關(guān)于變更研究和補(bǔ)充申請(qǐng)
開欄的話
藥品注冊(cè)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程。而藥品申報(bào)者必須參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)、規(guī)范、客觀地完成藥物研究。因此，藥品研發(fā)人員需要了解研發(fā)行為和申報(bào)行為是否符合相關(guān)的法規(guī)和原則。為此，我們特開設(shè)《注冊(cè)答疑》專欄，請(qǐng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的有關(guān)人員針對(duì)不同主題和內(nèi)容就注冊(cè)過程中的有關(guān)問題進(jìn)行解答，旨在共同交流和分享藥品研究與評(píng)價(jià)的信息，推動(dòng)我國(guó)藥品研發(fā)水平的逐步提高。同時(shí)，也歡迎藥品研發(fā)人員提出更多的在注冊(cè)申請(qǐng)中期待解決的問題，我們將請(qǐng)相關(guān)人員一一為您解答。
1.變更注射劑處方中的輔料，如何對(duì)非注射途徑的輔料進(jìn)行質(zhì)量控制？
答：首先，注射劑中輔料選用應(yīng)遵循如下原則：(1)符合注射用要求；(2)在滿足制劑質(zhì)量指標(biāo)的前提下，所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；(3)應(yīng)盡可能采用注射劑常用的輔料。
, 百拇醫(yī)藥
按照“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào))”，使用尚未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)：
(1)使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。
(2)對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。
以聚山梨酯80為例，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)聚山梨酯80的多為化工企業(yè)，在《中國(guó)藥典2005年版》(二部)收載的聚山梨酯80也不是注射用標(biāo)準(zhǔn)。需首先對(duì)聚山梨酯80進(jìn)行精制處理，結(jié)合《日本藥典》(JP)、《歐洲藥典》(EP)和《英國(guó)藥典》(BP)相關(guān)要求制訂(供注射用)內(nèi)控要求，同時(shí)注意以下問題：①對(duì)聚山梨酯80反應(yīng)物環(huán)氧乙烷及其含有的雜質(zhì)二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量應(yīng)進(jìn)行控制，殘留溶劑檢查增加環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，限度分別為1ppm、10ppm、10ppm、0.25%；含量測(cè)定油酸限度60.0%以上，其他脂肪酸限度和項(xiàng)目可參考BP。②由于聚山梨酯80的顏色和其質(zhì)量關(guān)系密切，顏色過深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等)，需注意對(duì)其顏色進(jìn)行控制(如可參考JP的顏色規(guī)定)。
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其他非注射途徑輔料的質(zhì)量控制可參考國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文的技術(shù)要求。需要說明的是，很多輔料組成復(fù)雜，制備工藝與輔料的質(zhì)量控制關(guān)系密切，一些輔料的取代度和/或取代位置還可能影響輔料的作用。此時(shí)，對(duì)輔料進(jìn)行精制處理尚不能保證其符合注射用要求，需根據(jù)輔料具體情況進(jìn)行必要的研究工作，包括安全性評(píng)價(jià)。
2.對(duì)于注射劑變更包材的同時(shí)變更滅菌工藝條件，但F0值相同，是否為滅菌工藝變更，即應(yīng)在包裝容器變更同時(shí)申請(qǐng)工藝變更？
答：滅菌工藝變更包括滅菌設(shè)備變更、滅菌工藝過程變更和增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度。其中，滅菌工藝過程變更包括變更滅菌條件、變更除菌工藝過程、變更滅菌柜中藥品的裝載量和裝載方式，且變更的裝載量和裝載方式超過原驗(yàn)證范疇。
滅菌工藝條件變更，雖然F0值未變，仍屬于滅菌工藝變更。因滅菌條件不同，可能對(duì)藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響不同，故應(yīng)進(jìn)行工藝條件變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對(duì)比研究，并進(jìn)行相應(yīng)的滅菌工藝驗(yàn)證。即應(yīng)在包裝容器變更同時(shí)申請(qǐng)工藝變更，并提供相應(yīng)的研究與驗(yàn)證資料。
另外，在歐盟滅菌方法選擇決策中明確要求：(1)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料；(2)使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無菌生產(chǎn)工藝的理由；(3)因其他因素選擇的包裝容器不能進(jìn)行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責(zé)任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時(shí)間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法；(4)任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由。歐盟滅菌方法選擇的原則，供申請(qǐng)人在變更包材時(shí)考慮。(一)
(本稿由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心提供), http://www.www.srpcoatings.com
藥品注冊(cè)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程。而藥品申報(bào)者必須參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)、規(guī)范、客觀地完成藥物研究。因此，藥品研發(fā)人員需要了解研發(fā)行為和申報(bào)行為是否符合相關(guān)的法規(guī)和原則。為此，我們特開設(shè)《注冊(cè)答疑》專欄，請(qǐng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的有關(guān)人員針對(duì)不同主題和內(nèi)容就注冊(cè)過程中的有關(guān)問題進(jìn)行解答，旨在共同交流和分享藥品研究與評(píng)價(jià)的信息，推動(dòng)我國(guó)藥品研發(fā)水平的逐步提高。同時(shí)，也歡迎藥品研發(fā)人員提出更多的在注冊(cè)申請(qǐng)中期待解決的問題，我們將請(qǐng)相關(guān)人員一一為您解答。
1.變更注射劑處方中的輔料，如何對(duì)非注射途徑的輔料進(jìn)行質(zhì)量控制？
答：首先，注射劑中輔料選用應(yīng)遵循如下原則：(1)符合注射用要求；(2)在滿足制劑質(zhì)量指標(biāo)的前提下，所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；(3)應(yīng)盡可能采用注射劑常用的輔料。
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按照“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào))”，使用尚未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)：
(1)使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。
(2)對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。
以聚山梨酯80為例，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)聚山梨酯80的多為化工企業(yè)，在《中國(guó)藥典2005年版》(二部)收載的聚山梨酯80也不是注射用標(biāo)準(zhǔn)。需首先對(duì)聚山梨酯80進(jìn)行精制處理，結(jié)合《日本藥典》(JP)、《歐洲藥典》(EP)和《英國(guó)藥典》(BP)相關(guān)要求制訂(供注射用)內(nèi)控要求，同時(shí)注意以下問題：①對(duì)聚山梨酯80反應(yīng)物環(huán)氧乙烷及其含有的雜質(zhì)二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量應(yīng)進(jìn)行控制，殘留溶劑檢查增加環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，限度分別為1ppm、10ppm、10ppm、0.25%；含量測(cè)定油酸限度60.0%以上，其他脂肪酸限度和項(xiàng)目可參考BP。②由于聚山梨酯80的顏色和其質(zhì)量關(guān)系密切，顏色過深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等)，需注意對(duì)其顏色進(jìn)行控制(如可參考JP的顏色規(guī)定)。
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其他非注射途徑輔料的質(zhì)量控制可參考國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文的技術(shù)要求。需要說明的是，很多輔料組成復(fù)雜，制備工藝與輔料的質(zhì)量控制關(guān)系密切，一些輔料的取代度和/或取代位置還可能影響輔料的作用。此時(shí)，對(duì)輔料進(jìn)行精制處理尚不能保證其符合注射用要求，需根據(jù)輔料具體情況進(jìn)行必要的研究工作，包括安全性評(píng)價(jià)。
2.對(duì)于注射劑變更包材的同時(shí)變更滅菌工藝條件，但F0值相同，是否為滅菌工藝變更，即應(yīng)在包裝容器變更同時(shí)申請(qǐng)工藝變更？
答：滅菌工藝變更包括滅菌設(shè)備變更、滅菌工藝過程變更和增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度。其中，滅菌工藝過程變更包括變更滅菌條件、變更除菌工藝過程、變更滅菌柜中藥品的裝載量和裝載方式，且變更的裝載量和裝載方式超過原驗(yàn)證范疇。
滅菌工藝條件變更，雖然F0值未變，仍屬于滅菌工藝變更。因滅菌條件不同，可能對(duì)藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響不同，故應(yīng)進(jìn)行工藝條件變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對(duì)比研究，并進(jìn)行相應(yīng)的滅菌工藝驗(yàn)證。即應(yīng)在包裝容器變更同時(shí)申請(qǐng)工藝變更，并提供相應(yīng)的研究與驗(yàn)證資料。
另外，在歐盟滅菌方法選擇決策中明確要求：(1)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料；(2)使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無菌生產(chǎn)工藝的理由；(3)因其他因素選擇的包裝容器不能進(jìn)行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責(zé)任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時(shí)間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法；(4)任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由。歐盟滅菌方法選擇的原則，供申請(qǐng)人在變更包材時(shí)考慮。(一)
(本稿由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心提供), http://www.www.srpcoatings.com
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