組蛋白去乙酰酶抑制劑：治療免疫和炎癥類疾病彰顯潛力
□董智
抗癌
抗風(fēng)濕其他
組蛋白和DNA共同構(gòu)成染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位——核小體。核小體對真核細(xì)胞DNA的組裝具有重要作用。組蛋白去乙酰酶(HDAC)能脫除組蛋白尾端賴氨酸的乙酰基。組蛋白去乙酰酶通過這一機制在調(diào)控染色質(zhì)的構(gòu)架，控制致癌基因、腫瘤抑制基因和炎癥基因的表達(dá)方面起著重要作用。目前，對組蛋白去乙酰酶抑制劑的研發(fā)動力主要是源于它們具有成為抗癌藥物的潛力。不過，已有證據(jù)顯示，組蛋白去乙酰酶抑制劑也可用于治療慢性免疫和炎癥類疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腸炎、多發(fā)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。
抗癌
現(xiàn)有的組蛋白去乙酰酶抑制劑按結(jié)構(gòu)可分為四類，羧酸酯類(如丁酸酯、丙戊酸酯、丁酸苯酯)、氧肟酸鹽類(如曲古抑菌素A、伏立諾他、Belinostat、帕比司他、JNJ-26481585、ITF-2357、SB-939)、苯甲酰胺類(如CRA-024781、Mocetinostat、恩替諾特、CS-055、CI-944)和環(huán)肽類(如Romidepsin)。所有這些組蛋白去乙酰酶抑制劑都有一些共同的結(jié)構(gòu)特征，即含有一個連接鋅的基團(tuán)、一個占據(jù)組蛋白去乙酰酶活性部位通道的連接部位以及一個表面識別部位。
, 百拇醫(yī)藥
過去十年中，組蛋白去乙酰酶抑制劑治療癌癥的效果已有了些研究，在治療惡性血液病如T細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域成果最大。2006年，伏立諾他(Vorinostat)成為第一個被批準(zhǔn)用于治療癌癥(皮膚T細(xì)胞淋巴瘤)的組蛋白去乙酰酶抑制劑類藥物。最近，對組蛋白去乙酰酶抑制劑治療實體瘤的研究勢頭強勁。雖然目前只有1個批準(zhǔn)上市的組蛋白去乙酰酶抑制劑類藥物，但已有9個此類藥物正在進(jìn)行臨床試驗。
抗風(fēng)濕
目前對組蛋白去乙酰酶抑制劑的絕大多數(shù)研究開發(fā)主要是針對癌癥治療，但許多亦有希望成為抗炎藥物。最近，有研究報道闡明了這些藥物分子的免疫病理學(xué)機制以及評估了它們對各種疾病動物模型的體內(nèi)效能。其中，對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活性研究報道最多。幾項重要的研究顯示，組蛋白去乙酰酶抑制劑通過抑制核酸因子kappa B的反轉(zhuǎn)錄活性，抑制多種前炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，而在廣義上具有抗風(fēng)濕作用。
研究顯示，曲古抑菌素A和丁酸酯類藥物可抑制人軟骨細(xì)胞中前炎癥細(xì)胞因子遞質(zhì)的表達(dá)。兩者都可降低軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，防止膠原的降解。在佐劑致關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，丁酸苯酯和曲古抑菌素A可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞中p16和p21的表達(dá)，抑制關(guān)節(jié)翳的形成，減少關(guān)節(jié)腫脹，防止軟骨和骨損傷。伏立諾他在體內(nèi)可降低前炎癥細(xì)胞因子，如TNFα、IL-1Β和IFN-γ的表達(dá)。在Ⅱ型膠原引起的嚙齒動物關(guān)節(jié)炎模型中，伏立諾他和恩替諾特(Entinostat)可減弱實驗動物爪的腫脹，減少骨溶蝕和再吸收。這些都是此類疾病的特點。在小鼠自抗體引起的關(guān)節(jié)炎模型中，Romidepsin可抑制關(guān)節(jié)腫脹、滑液炎癥與骨和軟骨的損傷。Romidepsin還可通過抑制p16和p21的表達(dá)，明顯降低滑液組織中TNFα和IL-1的水平。ITF-2357也有類似試驗結(jié)果。
, 百拇醫(yī)藥
其他
除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外，組蛋白去乙酰酶抑制劑還在治療其他幾種免疫和炎癥類疾病方面表現(xiàn)出很大希望。
丁酸酯局部給藥時通過抑制巨噬細(xì)胞中NF-kB的激活，對治療潰瘍性結(jié)腸炎有效。伏立諾他和丙戊酸酯顯著抑制小鼠疾病模型的結(jié)腸前炎癥細(xì)胞因子，改善大腸炎癥狀。組蛋白去乙酰酶抑制劑對自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡的動物模型有效。曲古抑菌素A和伏立諾他都可減少小鼠疾病模型的蛋白尿、血管球性腎炎和降低脾重量。另外還觀察到抑制前炎癥細(xì)胞因子和減少自身抗體的現(xiàn)象。這些都與抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)。在過敏性哮喘小鼠疾病模型中，觀察到曲古抑菌素A可減輕卵清蛋白誘導(dǎo)的炎癥。這表明組蛋白去乙酰酶抑制劑對治療呼吸道疾病的潛力。組蛋白去乙酰酶抑制劑也對多發(fā)性硬化癥動物模型表現(xiàn)出體內(nèi)活性的潛力，如曲古抑菌素A能減輕脊髓炎癥和神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善多發(fā)性硬化癥嚙齒動物模型的試驗性自身免疫腦脊髓炎的傷殘程度。此外，還有研究報道稱組蛋白去乙酰酶在銀屑癬皮膚內(nèi)過度表達(dá)，因此這是組蛋白去乙酰酶抑制劑具有治療銀屑病潛力的一個證據(jù)。, 百拇醫(yī)藥
抗癌
抗風(fēng)濕其他
組蛋白和DNA共同構(gòu)成染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位——核小體。核小體對真核細(xì)胞DNA的組裝具有重要作用。組蛋白去乙酰酶(HDAC)能脫除組蛋白尾端賴氨酸的乙酰基。組蛋白去乙酰酶通過這一機制在調(diào)控染色質(zhì)的構(gòu)架，控制致癌基因、腫瘤抑制基因和炎癥基因的表達(dá)方面起著重要作用。目前，對組蛋白去乙酰酶抑制劑的研發(fā)動力主要是源于它們具有成為抗癌藥物的潛力。不過，已有證據(jù)顯示，組蛋白去乙酰酶抑制劑也可用于治療慢性免疫和炎癥類疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腸炎、多發(fā)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。
抗癌
現(xiàn)有的組蛋白去乙酰酶抑制劑按結(jié)構(gòu)可分為四類，羧酸酯類(如丁酸酯、丙戊酸酯、丁酸苯酯)、氧肟酸鹽類(如曲古抑菌素A、伏立諾他、Belinostat、帕比司他、JNJ-26481585、ITF-2357、SB-939)、苯甲酰胺類(如CRA-024781、Mocetinostat、恩替諾特、CS-055、CI-944)和環(huán)肽類(如Romidepsin)。所有這些組蛋白去乙酰酶抑制劑都有一些共同的結(jié)構(gòu)特征，即含有一個連接鋅的基團(tuán)、一個占據(jù)組蛋白去乙酰酶活性部位通道的連接部位以及一個表面識別部位。
, 百拇醫(yī)藥
過去十年中，組蛋白去乙酰酶抑制劑治療癌癥的效果已有了些研究，在治療惡性血液病如T細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域成果最大。2006年，伏立諾他(Vorinostat)成為第一個被批準(zhǔn)用于治療癌癥(皮膚T細(xì)胞淋巴瘤)的組蛋白去乙酰酶抑制劑類藥物。最近，對組蛋白去乙酰酶抑制劑治療實體瘤的研究勢頭強勁。雖然目前只有1個批準(zhǔn)上市的組蛋白去乙酰酶抑制劑類藥物，但已有9個此類藥物正在進(jìn)行臨床試驗。
抗風(fēng)濕
目前對組蛋白去乙酰酶抑制劑的絕大多數(shù)研究開發(fā)主要是針對癌癥治療，但許多亦有希望成為抗炎藥物。最近，有研究報道闡明了這些藥物分子的免疫病理學(xué)機制以及評估了它們對各種疾病動物模型的體內(nèi)效能。其中，對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活性研究報道最多。幾項重要的研究顯示，組蛋白去乙酰酶抑制劑通過抑制核酸因子kappa B的反轉(zhuǎn)錄活性，抑制多種前炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，而在廣義上具有抗風(fēng)濕作用。
研究顯示，曲古抑菌素A和丁酸酯類藥物可抑制人軟骨細(xì)胞中前炎癥細(xì)胞因子遞質(zhì)的表達(dá)。兩者都可降低軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，防止膠原的降解。在佐劑致關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，丁酸苯酯和曲古抑菌素A可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞中p16和p21的表達(dá)，抑制關(guān)節(jié)翳的形成，減少關(guān)節(jié)腫脹，防止軟骨和骨損傷。伏立諾他在體內(nèi)可降低前炎癥細(xì)胞因子，如TNFα、IL-1Β和IFN-γ的表達(dá)。在Ⅱ型膠原引起的嚙齒動物關(guān)節(jié)炎模型中，伏立諾他和恩替諾特(Entinostat)可減弱實驗動物爪的腫脹，減少骨溶蝕和再吸收。這些都是此類疾病的特點。在小鼠自抗體引起的關(guān)節(jié)炎模型中，Romidepsin可抑制關(guān)節(jié)腫脹、滑液炎癥與骨和軟骨的損傷。Romidepsin還可通過抑制p16和p21的表達(dá)，明顯降低滑液組織中TNFα和IL-1的水平。ITF-2357也有類似試驗結(jié)果。
, 百拇醫(yī)藥
其他
除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外，組蛋白去乙酰酶抑制劑還在治療其他幾種免疫和炎癥類疾病方面表現(xiàn)出很大希望。
丁酸酯局部給藥時通過抑制巨噬細(xì)胞中NF-kB的激活，對治療潰瘍性結(jié)腸炎有效。伏立諾他和丙戊酸酯顯著抑制小鼠疾病模型的結(jié)腸前炎癥細(xì)胞因子，改善大腸炎癥狀。組蛋白去乙酰酶抑制劑對自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡的動物模型有效。曲古抑菌素A和伏立諾他都可減少小鼠疾病模型的蛋白尿、血管球性腎炎和降低脾重量。另外還觀察到抑制前炎癥細(xì)胞因子和減少自身抗體的現(xiàn)象。這些都與抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)。在過敏性哮喘小鼠疾病模型中，觀察到曲古抑菌素A可減輕卵清蛋白誘導(dǎo)的炎癥。這表明組蛋白去乙酰酶抑制劑對治療呼吸道疾病的潛力。組蛋白去乙酰酶抑制劑也對多發(fā)性硬化癥動物模型表現(xiàn)出體內(nèi)活性的潛力，如曲古抑菌素A能減輕脊髓炎癥和神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善多發(fā)性硬化癥嚙齒動物模型的試驗性自身免疫腦脊髓炎的傷殘程度。此外，還有研究報道稱組蛋白去乙酰酶在銀屑癬皮膚內(nèi)過度表達(dá)，因此這是組蛋白去乙酰酶抑制劑具有治療銀屑病潛力的一個證據(jù)。, 百拇醫(yī)藥
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/200909/2280/6316.htm