結(jié)直腸癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展.pdf
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·綜述·
基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué) 基 金 資 助 項(xiàng) 目 資 助 部 分 工 作
(!"##$%"#)
作者單位： !&$$$’ 杭州， 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室
結(jié)直腸癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展
來(lái)茂德
結(jié)直腸癌發(fā)病呈上升趨勢(shì)， 在西方發(fā)達(dá)國(guó)家結(jié)直腸癌僅
次于肺癌列惡性腫瘤的第%位。我國(guó)上海結(jié)直腸癌已是第!
位常見(jiàn)腫瘤。在發(fā)病率上升的同時(shí)， 其發(fā)病年齡趨向老齡
化， 發(fā)病部位趨向近側(cè)結(jié)腸。近 &$余年來(lái)， 結(jié)直腸癌發(fā)生分
子模型的提出、 遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 (()*++) 發(fā)病機(jī)
理的闡明和 ,*+-! -./01232-4.5通路改變?cè)诮Y(jié)直腸癌發(fā)生中的
作用的確定是結(jié)直腸癌研究具有影響的 ! 大進(jìn)展。盡管這
些分子機(jī)制的闡明， 并且在結(jié)直腸癌篩查、 診斷和治療方面
取得了顯著的成績(jī)， 但對(duì)結(jié)直腸癌的臨床處理和患者預(yù)后沒(méi)
有實(shí)質(zhì)性的影響。結(jié)直腸癌死亡率仍很高。迄今結(jié)直腸癌
的病理分期仍然是提示結(jié)直腸癌患者預(yù)后和決定治療的基
礎(chǔ)。
一、 結(jié)直腸癌發(fā)生的分子模型
自 61/782和 98:1;<0132 &""$年提出結(jié)直腸癌發(fā)生的分子
模型以來(lái)， 不同來(lái)源的結(jié)直腸癌的分子機(jī)制得到闡明， 目前
認(rèn)為結(jié)直腸癌的發(fā)生有多條途徑。
家族性腺瘤性息肉病 (6,*) 是一種常染色體顯性遺傳
病， 由 ,*+ 基因突變所引起。由于突變發(fā)生的位點(diǎn)不同，6,*可有多種變異型。如伴有皮膚表皮樣囊腫、 下頜骨骨
瘤、 先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大等表現(xiàn)的 =/7>217綜合征、 結(jié)
腸腺瘤性息肉明顯減少的輕型 6,* (/0012?/01> 6,*) 。腺瘤性
息肉很少， 但結(jié)直腸癌發(fā)生較早的 ,<@A12/B3 C1D3<@ E&!$#F。
()*++也是一種常染色體顯性遺傳病， 是遺傳性結(jié)直
腸癌中最常見(jiàn)的一種類型。()*++ 由錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷導(dǎo)
致基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定性而引起。()*++ 同時(shí)伴有皮膚腫
瘤性病變的稱 G?37-48771 綜合征。4?7.80 綜合征也是一種常
染色體顯性遺傳病， 除多發(fā)性結(jié)腸腺瘤性息肉外， 伴有中樞
神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。根據(jù)分子基礎(chǔ)的不同分兩種類型， ,*+基因
突變 (6,* 家族) 有小腦髓母細(xì)胞瘤， @GH(& 和 @*GI% 突變
(()*++家族) 則伴有多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
在一些遺傳性綜合征常伴有結(jié)直腸錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉， 如*C
綜合征 (*1?0B-C1:@1778L1) ， 幼年性息肉病綜合征和
+8D>12綜合征。以前一直認(rèn)為這種錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉與結(jié)直腸
癌沒(méi)有關(guān)系。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)這些錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉雖然其惡變率
要比 6,*和 ()*++腺瘤性息肉惡變率低得多， 但確有惡性
潛能且分子機(jī)制不同。目前已明確， *C 綜合征息肉惡變的
分子改變發(fā)生在上皮， 由 HFM& N I4F-&& 基因突變所引起。
HFM& N I4F-&&基因是一個(gè)絲氨酸蘇氨酸激酶， 其作用類似經(jīng)
典的抑癌基因。在多個(gè) *C綜合征家族證實(shí)有該基因的生殖
細(xì)胞突變， 但并非每個(gè)家族均有突變， 因此存在有遺傳的異
質(zhì)性。HFM& 基因突變或雜合性缺失存在于*C綜合征時(shí)的腺
瘤和腺癌， 也可見(jiàn)于乳腺癌和宮頸腺癌， 但不見(jiàn)于散發(fā)性的
結(jié)直腸腺瘤和腺癌， 因此可以認(rèn)為存在一條新的結(jié)直腸癌發(fā)
生通路， 即錯(cuò)構(gòu)瘤-腺瘤-腺癌通路。
幼年性息肉病綜合征有很大的異質(zhì)性， 部分由 *4O) 突
變所致， 部分由 IL/>P (Q*+P) 基因突變所觸發(fā) [&， %] 。*4O) 是
一個(gè)酪氨酸磷酸酶， 參與細(xì)胞周期調(diào)控。IL/>P 涉及 4=6 !信
號(hào)通路的調(diào)節(jié)。目前認(rèn)為幼年性息肉病時(shí)的結(jié)腸息肉早期
階段， 其間質(zhì)細(xì)胞是腫瘤性的。這種增生性的間質(zhì)細(xì)胞分泌
一些因子引起局部微環(huán)境的改變， 從而誘發(fā)上皮細(xì)胞的增生
繼而惡變。F32B;17等 [!] 將這種先有間質(zhì)改變繼而誘發(fā)上皮
惡變的現(xiàn)象稱為 “背景缺陷” 。這種癌發(fā)生的機(jī)制有別于經(jīng)
典的 “二次打擊” ， 本質(zhì)上是一種旁觀者效應(yīng)， 并認(rèn)為潰瘍性
結(jié)腸炎伴發(fā)的結(jié)直腸癌也屬于此類。在子宮內(nèi)膜息肉其分
子遺傳學(xué)改變也在間質(zhì)而非上皮。R/72170 等 [P] 也報(bào)道在結(jié)
直腸癌和乳腺癌中等位基因的丟失、 ST! 的突變和微衛(wèi)星不
穩(wěn)定性不僅見(jiàn)于癌細(xì)胞而且也存在于間質(zhì)細(xì)胞。間質(zhì)和上
皮的相互作用已為大家所公認(rèn)， 問(wèn)題是間質(zhì)如何影響上皮的
結(jié)構(gòu)， 分化和增殖。這些問(wèn)題的澄清， 不僅有助于闡明某些
癌的發(fā)生機(jī)制， 而且也將改變這些癌的預(yù)防和治療策略。
+8D>12綜合征主要改變是皮膚粘膜、 乳腺和甲狀腺多
發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤。在結(jié)腸常有幼年性息肉病， 息肉的惡變由
*4O)突變所致。
綜上所述， 大多與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)的遺傳綜合征的發(fā)
生機(jī)制已初步搞清， 但許多綜合征存在明顯的遺傳異質(zhì)性，因此進(jìn)一步深入研究不同家系發(fā)生結(jié)直腸癌的機(jī)制， 有助于
徹底闡明結(jié)直腸癌發(fā)生的不同途徑。
61/782-98:1;<0132的結(jié)直腸癌發(fā)生的分子模型自提出以
來(lái)被人們廣為引用， 可稱經(jīng)典之作。該模型提示結(jié)直腸癌的
發(fā)生是由正常粘膜形成早期腺瘤、 中期腺瘤和后期腺瘤， 然
后轉(zhuǎn)變?yōu)榻䴘?rùn)性癌， 再發(fā)生轉(zhuǎn)移的循序漸進(jìn)的過(guò)程， 但在解
釋基因改變的作用時(shí)， 強(qiáng)調(diào)的是基因改變的累積而不是基因
改變的順序。這一矛盾現(xiàn)象是由本身存在的設(shè)計(jì)缺陷造成
的 [T] 。該模型將有癌變的直徑大于 &.L的腺瘤定為后期腺
瘤不盡合理。從病理學(xué)角度， 腺瘤癌變應(yīng)該是腺瘤的一部
分， 且腺瘤和癌變組織的分子遺傳學(xué)和生物學(xué)行為不同。由
于取材來(lái)源的人為差異， 從組織提取 Q), 過(guò)程中有的樣本
有癌組織、 有的有腺瘤組織而另一些為腺瘤及腺癌的混合成
· $ T P · 中華病理學(xué)雜志%$$$年&%月第%"卷第’期 +@32 C */0@8;，Q1.1LU17 %$$$，98; %"，)8V’分， 因此分子遺傳學(xué)改變必然不恒定。微切割技術(shù) (!"#$%&"’(
’)#*"%+) 的應(yīng)用有助于闡明不同階段的遺傳學(xué)特征。盡管他
們于,--.年對(duì),--/年模型作了補(bǔ)充， 使單純用癌基因0抗癌
基因改變來(lái)解釋結(jié)直腸癌的發(fā)生擴(kuò)展到錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)異常
也參與結(jié)直腸癌的發(fā)生， 但沒(méi)有進(jìn)行本質(zhì)的修改。近年的研
究證明， 結(jié)直腸癌發(fā)生有多條通路， 除少數(shù)遺傳性腫瘤外， 絕
大多數(shù)腫瘤的發(fā)生需要多基因改變的相互作用。因此筆者
認(rèn)為由相互作用的基因產(chǎn)物之間所形成的 “局域網(wǎng)” (模塊!%&12) [.] ) ， 多個(gè)局域網(wǎng)構(gòu)成的 “互聯(lián)網(wǎng)” 既具有個(gè)體的特異
性， 又具有腫瘤的特異性�？梢灶A(yù)測(cè)模塊及其調(diào)控研究將成
為 3,世紀(jì)腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的主要內(nèi)容之一。
二、 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展
自,--4年 56"7%&)81 等在 9:;<< 中證實(shí)有微衛(wèi)星不穩(wěn)
定性 (=>?) 存在以來(lái)， 有關(guān) =>? 在結(jié)直腸癌和其他非腸腫瘤
中作用進(jìn)行了大量的研究。復(fù)制誤差陽(yáng)性 ($)@2"#8*"%+ )$$%$
@%’"*"A)，BCB D) 、 微衛(wèi)星突變體表型 (==;) 等也用來(lái)描述這
種腫瘤表型�；蚪M中的微衛(wèi)星序列究竟有什么功能目前
還不清楚。從基因結(jié)構(gòu)分析得知， 微衛(wèi)星序列定位于啟動(dòng)
子， 基因編碼區(qū)， 內(nèi)含子或內(nèi)含子與外顯子交界區(qū) ......
基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué) 基 金 資 助 項(xiàng) 目 資 助 部 分 工 作
(!"##$%"#)
作者單位： !&$$$’ 杭州， 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室
結(jié)直腸癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展
來(lái)茂德
結(jié)直腸癌發(fā)病呈上升趨勢(shì)， 在西方發(fā)達(dá)國(guó)家結(jié)直腸癌僅
次于肺癌列惡性腫瘤的第%位。我國(guó)上海結(jié)直腸癌已是第!
位常見(jiàn)腫瘤。在發(fā)病率上升的同時(shí)， 其發(fā)病年齡趨向老齡
化， 發(fā)病部位趨向近側(cè)結(jié)腸。近 &$余年來(lái)， 結(jié)直腸癌發(fā)生分
子模型的提出、 遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 (()*++) 發(fā)病機(jī)
理的闡明和 ,*+-! -./01232-4.5通路改變?cè)诮Y(jié)直腸癌發(fā)生中的
作用的確定是結(jié)直腸癌研究具有影響的 ! 大進(jìn)展。盡管這
些分子機(jī)制的闡明， 并且在結(jié)直腸癌篩查、 診斷和治療方面
取得了顯著的成績(jī)， 但對(duì)結(jié)直腸癌的臨床處理和患者預(yù)后沒(méi)
有實(shí)質(zhì)性的影響。結(jié)直腸癌死亡率仍很高。迄今結(jié)直腸癌
的病理分期仍然是提示結(jié)直腸癌患者預(yù)后和決定治療的基
礎(chǔ)。
一、 結(jié)直腸癌發(fā)生的分子模型
自 61/782和 98:1;<0132 &""$年提出結(jié)直腸癌發(fā)生的分子
模型以來(lái)， 不同來(lái)源的結(jié)直腸癌的分子機(jī)制得到闡明， 目前
認(rèn)為結(jié)直腸癌的發(fā)生有多條途徑。
家族性腺瘤性息肉病 (6,*) 是一種常染色體顯性遺傳
病， 由 ,*+ 基因突變所引起。由于突變發(fā)生的位點(diǎn)不同，6,*可有多種變異型。如伴有皮膚表皮樣囊腫、 下頜骨骨
瘤、 先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大等表現(xiàn)的 =/7>217綜合征、 結(jié)
腸腺瘤性息肉明顯減少的輕型 6,* (/0012?/01> 6,*) 。腺瘤性
息肉很少， 但結(jié)直腸癌發(fā)生較早的 ,<@A12/B3 C1D3<@ E&!$#F。
()*++也是一種常染色體顯性遺傳病， 是遺傳性結(jié)直
腸癌中最常見(jiàn)的一種類型。()*++ 由錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷導(dǎo)
致基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定性而引起。()*++ 同時(shí)伴有皮膚腫
瘤性病變的稱 G?37-48771 綜合征。4?7.80 綜合征也是一種常
染色體顯性遺傳病， 除多發(fā)性結(jié)腸腺瘤性息肉外， 伴有中樞
神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。根據(jù)分子基礎(chǔ)的不同分兩種類型， ,*+基因
突變 (6,* 家族) 有小腦髓母細(xì)胞瘤， @GH(& 和 @*GI% 突變
(()*++家族) 則伴有多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
在一些遺傳性綜合征常伴有結(jié)直腸錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉， 如*C
綜合征 (*1?0B-C1:@17
+8D>12綜合征。以前一直認(rèn)為這種錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉與結(jié)直腸
癌沒(méi)有關(guān)系。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)這些錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉雖然其惡變率
要比 6,*和 ()*++腺瘤性息肉惡變率低得多， 但確有惡性
潛能且分子機(jī)制不同。目前已明確， *C 綜合征息肉惡變的
分子改變發(fā)生在上皮， 由 HFM& N I4F-&& 基因突變所引起。
HFM& N I4F-&&基因是一個(gè)絲氨酸蘇氨酸激酶， 其作用類似經(jīng)
典的抑癌基因。在多個(gè) *C綜合征家族證實(shí)有該基因的生殖
細(xì)胞突變， 但并非每個(gè)家族均有突變， 因此存在有遺傳的異
質(zhì)性。HFM& 基因突變或雜合性缺失存在于*C綜合征時(shí)的腺
瘤和腺癌， 也可見(jiàn)于乳腺癌和宮頸腺癌， 但不見(jiàn)于散發(fā)性的
結(jié)直腸腺瘤和腺癌， 因此可以認(rèn)為存在一條新的結(jié)直腸癌發(fā)
生通路， 即錯(cuò)構(gòu)瘤-腺瘤-腺癌通路。
幼年性息肉病綜合征有很大的異質(zhì)性， 部分由 *4O) 突
變所致， 部分由 IL/>P (Q*+P) 基因突變所觸發(fā) [&， %] 。*4O) 是
一個(gè)酪氨酸磷酸酶， 參與細(xì)胞周期調(diào)控。IL/>P 涉及 4=6 !信
號(hào)通路的調(diào)節(jié)。目前認(rèn)為幼年性息肉病時(shí)的結(jié)腸息肉早期
階段， 其間質(zhì)細(xì)胞是腫瘤性的。這種增生性的間質(zhì)細(xì)胞分泌
一些因子引起局部微環(huán)境的改變， 從而誘發(fā)上皮細(xì)胞的增生
繼而惡變。F32B;17等 [!] 將這種先有間質(zhì)改變繼而誘發(fā)上皮
惡變的現(xiàn)象稱為 “背景缺陷” 。這種癌發(fā)生的機(jī)制有別于經(jīng)
典的 “二次打擊” ， 本質(zhì)上是一種旁觀者效應(yīng)， 并認(rèn)為潰瘍性
結(jié)腸炎伴發(fā)的結(jié)直腸癌也屬于此類。在子宮內(nèi)膜息肉其分
子遺傳學(xué)改變也在間質(zhì)而非上皮。R/72170 等 [P] 也報(bào)道在結(jié)
直腸癌和乳腺癌中等位基因的丟失、 ST! 的突變和微衛(wèi)星不
穩(wěn)定性不僅見(jiàn)于癌細(xì)胞而且也存在于間質(zhì)細(xì)胞。間質(zhì)和上
皮的相互作用已為大家所公認(rèn)， 問(wèn)題是間質(zhì)如何影響上皮的
結(jié)構(gòu)， 分化和增殖。這些問(wèn)題的澄清， 不僅有助于闡明某些
癌的發(fā)生機(jī)制， 而且也將改變這些癌的預(yù)防和治療策略。
+8D>12綜合征主要改變是皮膚粘膜、 乳腺和甲狀腺多
發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤。在結(jié)腸常有幼年性息肉病， 息肉的惡變由
*4O)突變所致。
綜上所述， 大多與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)的遺傳綜合征的發(fā)
生機(jī)制已初步搞清， 但許多綜合征存在明顯的遺傳異質(zhì)性，因此進(jìn)一步深入研究不同家系發(fā)生結(jié)直腸癌的機(jī)制， 有助于
徹底闡明結(jié)直腸癌發(fā)生的不同途徑。
61/782-98:1;<0132的結(jié)直腸癌發(fā)生的分子模型自提出以
來(lái)被人們廣為引用， 可稱經(jīng)典之作。該模型提示結(jié)直腸癌的
發(fā)生是由正常粘膜形成早期腺瘤、 中期腺瘤和后期腺瘤， 然
后轉(zhuǎn)變?yōu)榻䴘?rùn)性癌， 再發(fā)生轉(zhuǎn)移的循序漸進(jìn)的過(guò)程， 但在解
釋基因改變的作用時(shí)， 強(qiáng)調(diào)的是基因改變的累積而不是基因
改變的順序。這一矛盾現(xiàn)象是由本身存在的設(shè)計(jì)缺陷造成
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瘤不盡合理。從病理學(xué)角度， 腺瘤癌變應(yīng)該是腺瘤的一部
分， 且腺瘤和癌變組織的分子遺傳學(xué)和生物學(xué)行為不同。由
于取材來(lái)源的人為差異， 從組織提取 Q), 過(guò)程中有的樣本
有癌組織、 有的有腺瘤組織而另一些為腺瘤及腺癌的混合成
· $ T P · 中華病理學(xué)雜志%$$$年&%月第%"卷第’期 +@32 C */0@8;，Q1.1LU17 %$$$，98; %"，)8V’分， 因此分子遺傳學(xué)改變必然不恒定。微切割技術(shù) (!"#$%&"’(
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們于,--.年對(duì),--/年模型作了補(bǔ)充， 使單純用癌基因0抗癌
基因改變來(lái)解釋結(jié)直腸癌的發(fā)生擴(kuò)展到錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)異常
也參與結(jié)直腸癌的發(fā)生， 但沒(méi)有進(jìn)行本質(zhì)的修改。近年的研
究證明， 結(jié)直腸癌發(fā)生有多條通路， 除少數(shù)遺傳性腫瘤外， 絕
大多數(shù)腫瘤的發(fā)生需要多基因改變的相互作用。因此筆者
認(rèn)為由相互作用的基因產(chǎn)物之間所形成的 “局域網(wǎng)” (模塊!%&12) [.] ) ， 多個(gè)局域網(wǎng)構(gòu)成的 “互聯(lián)網(wǎng)” 既具有個(gè)體的特異
性， 又具有腫瘤的特異性�？梢灶A(yù)測(cè)模塊及其調(diào)控研究將成
為 3,世紀(jì)腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的主要內(nèi)容之一。
二、 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展
自,--4年 56"7%&)81 等在 9:;<< 中證實(shí)有微衛(wèi)星不穩(wěn)
定性 (=>?) 存在以來(lái)， 有關(guān) =>? 在結(jié)直腸癌和其他非腸腫瘤
中作用進(jìn)行了大量的研究。復(fù)制誤差陽(yáng)性 ($)@2"#8*"%+ )$$%$
@%’"*"A)，BCB D) 、 微衛(wèi)星突變體表型 (==;) 等也用來(lái)描述這
種腫瘤表型�；蚪M中的微衛(wèi)星序列究竟有什么功能目前
還不清楚。從基因結(jié)構(gòu)分析得知， 微衛(wèi)星序列定位于啟動(dòng)
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