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參見附件(297kb)。
抗癲癇藥物臨床治療的誤區(qū)
陳柳靜綜述 周玨倩審校
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東省廣州市5l∞80
摘要：抗癲癇藥物是目前治療癲癇的主流方法。然而，人們對(duì)抗癲癰藥物的認(rèn)識(shí)，如藥物劑量，藥理機(jī)制和血藥濃度監(jiān)
測(cè)，尚存在一定的誤區(qū)。本文將相關(guān)的文獻(xiàn)作了歸納和整理，以期為臨床正確、合理的使用抗癲癇藥物提供參考和指引。
關(guān)鍵詞：抗癲癇藥物；難治性癲癇；藥理機(jī)制；血藥濃度
癲癇是臨床常見病和多發(fā)病之一。在目前各
種癲癇的治療手段中，抗癲癇藥物是目前控制癲
癇最為有效的手段。近年來，新型抗癲癇藥物的
相繼問世為癲癇患者帶來了福音，也為解決耐藥
性等問題提供了更多的選擇。盡管如此，由于受
病理特性、抗癲癇藥物使用不當(dāng)?shù)纫蛩氐挠绊懀?br/>
前仍有20%～40%患者發(fā)展成為難治性癲癇¨1。
因此，在更為有效的抗癲癇藥物面市之前，如何正
確、合理地運(yùn)用現(xiàn)有藥物，從而盡量減少醫(yī)源性難
治性癲癇的發(fā)生，我們通過回顧近年來的相關(guān)文
獻(xiàn)，對(duì)目前臨床上存在的有關(guān)抗癲癇藥物劑量選
擇、作用機(jī)制及血藥濃度監(jiān)測(cè)的認(rèn)識(shí)誤區(qū)作一
綜述。
1 誤區(qū)1：大部分患者需予大劑量抗癲癇藥物才
能控制癲癇的發(fā)作
人們普遍認(rèn)為癲癇治療的失敗是由于用藥的
劑量不足，而癲癇患者持續(xù)性發(fā)作往往是抗癲癇藥
物未加至最大可耐受劑量所致。然而，從獲得各種
抗癲癇藥物“治療劑量范圍”的過程可以發(fā)現(xiàn)，藥
物臨床實(shí)驗(yàn)方案往往為獲取生產(chǎn)許可和上市批文
而設(shè)計(jì)，并非以探討藥物使用的最適劑量為初衷。
因而，為獲得較滿意的治療效果，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的
藥物劑量往往較大，并且實(shí)驗(yàn)對(duì)象往往是難治性癲
癇患者(此類患者用藥劑量原本就比一般患者
大)，由此獲得的藥物推薦劑量不可避免地比實(shí)際
的一般情況偏大。
上世紀(jì)70年代一項(xiàng)相當(dāng)有影響力的為期3年
的前瞻性研究，是研究苯妥英鈉的治療劑量口J。
在32位發(fā)作未能控制的原發(fā)性或繼發(fā)性全身強(qiáng)
直一陣攣性發(fā)作的患者中，16位接受多種藥物治
療。當(dāng)苯妥英鈉的劑量在“治療劑量”10—20 mg
范圍調(diào)整時(shí)，隨著劑量增加，發(fā)作明顯得到控制，其中14位無發(fā)作。這個(gè)結(jié)果似乎可以被理解為
較大劑量才有效，實(shí)際上研究對(duì)象中已排除了小
劑量就能控制的病例，從而造成大劑量才有效的
誤解。
至今，尚無確鑿證據(jù)表明大劑量藥物的使用即
能控制癲癇發(fā)作。2001年Kwan的研究表明，盡管
抗癲癇藥物已加至大劑量，患者仍然有癲癇發(fā)作。
在每日服用卡馬西平達(dá)800 mg的患者中，只有
7%的患者的癲癇發(fā)作得到控制；在每日服用丙戊
酸超過1500 mg的患者中，只有8.5%的患者的癲
癇發(fā)作得到控制；在每日服用拉莫三嗪超過200
mg的患者中，只有16.5%的患者的癲癇發(fā)作得到
控制∞o。并且初始劑量較大、過快加量等，會(huì)引起
較明顯的不良反應(yīng)，使患者不能耐受。例如服用卡
馬西平而致的皮膚過敏使得患者不宜再服用該藥
并被診為“不耐受”，而很有可能該患者原本對(duì)此
抗癲癇藥物反應(yīng)良好。
另一方面，“小劑量”抗癲癇藥物亦并非只對(duì)
少數(shù)患者有效。在上述Kw帥對(duì)470例初診癲癇患
者的研究中，84%患者使用600 mg卡馬西平甚至
更低劑量就能達(dá)到無發(fā)作，這一劑量顯然比難治性
癲癇患者所需的劑量要低"1。另外，Perucca的研
究也證實(shí)了22%一77%初診癲癇患者能在苯妥英
鈉血藥濃度低于10 mg/L時(shí)使癲癇發(fā)作得到
控制‘41。
因此，大部分起始使用單藥治療有效的患者使
用“小劑量”就能控制癲癇發(fā)作，盲目追求“最大可
耐受劑量”不僅收益甚微，而且很有可能因初始劑
收稿日期：2007一12一19；修回日期：2008一05一14
作者簡(jiǎn)介：陳柳靜(J983一)，女，在讀碩士生，主要從事癲癇病學(xué)的研究。
通訊作者：周玨倩(1962一)。女，碩士生導(dǎo)師，副教授，主要從事癲癇的遺傳學(xué)、診斷及認(rèn)知功能的研究。
·255·
萬方數(shù)據(jù)量過大、加量過快導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，從而
造成人為的“難治性癲癇””1。當(dāng)然，我們并不反
對(duì)在癲癇持續(xù)發(fā)作時(shí)適當(dāng)?shù)卦黾铀幬飫┝�。與此
同時(shí)，在決定抗癲癇藥物的用藥劑量時(shí)，還應(yīng)考慮
到患者年齡、體重、癲癇發(fā)作類型、伴隨疾病及用
藥情況等相關(guān)因素，制定個(gè)體化治療方案，以達(dá)到
控制發(fā)作的目標(biāo)，并盡量把耐藥性和不良反應(yīng)降至
最低。
2 誤區(qū)2：臨床選擇抗癲癇藥物時(shí)不必考慮其作
用機(jī)制。
不同于高血壓和支氣管哮喘等疾病，抗癲癇
藥物的傳統(tǒng)治療方案常常是經(jīng)驗(yàn)性的，因而其藥
理機(jī)制往往被忽視。同時(shí)，由于針對(duì)發(fā)病機(jī)制而
研發(fā)的抗癲癇藥物的臨床效果并不理想，學(xué)界不
免對(duì)了解抗癲癇藥物作用機(jī)制的必要性產(chǎn)生疑
慮。例如，拉莫三嗪是一種基于抗葉酸功能而開
發(fā)的抗癲癇藥物，然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪
的抗癲癇作用并非依賴該機(jī)制¨1；與此同時(shí)，作為
GABA激動(dòng)劑而設(shè)計(jì)的加巴噴丁，其抗癲癇作用
并未涉及GABA系統(tǒng)"1。而僅有的兩種針對(duì)發(fā)病
機(jī)制研發(fā)的抗癲癇藥物替加賓和氨己烯酸，由于
種種原因，目前已很少在臨床治療中使用。相比
而言，非針對(duì)發(fā)病機(jī)制研發(fā)的藥物則大行其道，如
托吡酯、左乙拉西坦、奧卡西平、唑尼沙胺和普瑞
巴林，均由隨機(jī)篩查或?qū)σ延锌拱d癇藥物的分子
結(jié)構(gòu)調(diào)整而得。
盡管如此，我們還是應(yīng)該了解抗癲癇藥物藥
理機(jī)制對(duì)合理用藥的必要性。首先，對(duì)于某些特
定的癲癇類型而言，對(duì)抗癲癇藥物藥理機(jī)制的掌
握有助于預(yù)知藥物的療效。例如具有阻斷電壓依
賴鈉通道和加強(qiáng)GABA能轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)作用的抗癲癇
藥物，已被證實(shí)能有效地控制部分性發(fā)作¨1；而T
型鈣通道阻滯劑則能控制失神發(fā)作和肌陣攣歸o。
其次，了解抗癲癇藥物的作用機(jī)制有助于預(yù)測(cè)其
可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)(盡管并不能根據(jù)抗癲癇藥
物不同的藥理機(jī)制去區(qū)分它們的不良反應(yīng))。例
如GABA能增強(qiáng)劑類抗癲癇藥物容易導(dǎo)致體重增
加、鎮(zhèn)靜和情緒低落等¨0J；選擇性GABA能增強(qiáng)劑
類抗癲癇藥物(氨己烯酸和替加賓)可加重失神發(fā)
作和肌陣攣性發(fā)作，同時(shí)也可誘發(fā)全面性癲癇患
者的非驚厥狀態(tài)¨11；而NMDA受體拮抗劑類藥物
則可引起比較明顯的行為異�！�2|。與此同時(shí)，對(duì)
藥物一般性藥理機(jī)制的認(rèn)識(shí)有助于對(duì)由非神經(jīng)精
神機(jī)制所致不良發(fā)應(yīng)作出及時(shí)處理。例如卡馬西
平和奧卡西平的抗利尿作用可引起低鈉血癥¨副；
具有抑制碳酸酐酶作用的托吡酯和唑尼沙胺，則
可導(dǎo)致諸如腎結(jié)石、感覺異常、代謝性酸中毒
等¨41。此外，藥理機(jī)制的了解有助于抗癲癇藥物
的選擇，尤其當(dāng)原抗癲癇藥物耐受或失效時(shí)，改用
另一不同機(jī)制的藥物不失為一合理的選擇。同
時(shí)，越來越多的臨床證據(jù)表明藥物的藥理機(jī)制的
確能影響藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果 ......
陳柳靜綜述 周玨倩審校
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東省廣州市5l∞80
摘要：抗癲癇藥物是目前治療癲癇的主流方法。然而，人們對(duì)抗癲癰藥物的認(rèn)識(shí)，如藥物劑量，藥理機(jī)制和血藥濃度監(jiān)
測(cè)，尚存在一定的誤區(qū)。本文將相關(guān)的文獻(xiàn)作了歸納和整理，以期為臨床正確、合理的使用抗癲癇藥物提供參考和指引。
關(guān)鍵詞：抗癲癇藥物；難治性癲癇；藥理機(jī)制；血藥濃度
癲癇是臨床常見病和多發(fā)病之一。在目前各
種癲癇的治療手段中，抗癲癇藥物是目前控制癲
癇最為有效的手段。近年來，新型抗癲癇藥物的
相繼問世為癲癇患者帶來了福音，也為解決耐藥
性等問題提供了更多的選擇。盡管如此，由于受
病理特性、抗癲癇藥物使用不當(dāng)?shù)纫蛩氐挠绊懀?br/>
前仍有20%～40%患者發(fā)展成為難治性癲癇¨1。
因此，在更為有效的抗癲癇藥物面市之前，如何正
確、合理地運(yùn)用現(xiàn)有藥物，從而盡量減少醫(yī)源性難
治性癲癇的發(fā)生，我們通過回顧近年來的相關(guān)文
獻(xiàn)，對(duì)目前臨床上存在的有關(guān)抗癲癇藥物劑量選
擇、作用機(jī)制及血藥濃度監(jiān)測(cè)的認(rèn)識(shí)誤區(qū)作一
綜述。
1 誤區(qū)1：大部分患者需予大劑量抗癲癇藥物才
能控制癲癇的發(fā)作
人們普遍認(rèn)為癲癇治療的失敗是由于用藥的
劑量不足，而癲癇患者持續(xù)性發(fā)作往往是抗癲癇藥
物未加至最大可耐受劑量所致。然而，從獲得各種
抗癲癇藥物“治療劑量范圍”的過程可以發(fā)現(xiàn)，藥
物臨床實(shí)驗(yàn)方案往往為獲取生產(chǎn)許可和上市批文
而設(shè)計(jì)，并非以探討藥物使用的最適劑量為初衷。
因而，為獲得較滿意的治療效果，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的
藥物劑量往往較大，并且實(shí)驗(yàn)對(duì)象往往是難治性癲
癇患者(此類患者用藥劑量原本就比一般患者
大)，由此獲得的藥物推薦劑量不可避免地比實(shí)際
的一般情況偏大。
上世紀(jì)70年代一項(xiàng)相當(dāng)有影響力的為期3年
的前瞻性研究，是研究苯妥英鈉的治療劑量口J。
在32位發(fā)作未能控制的原發(fā)性或繼發(fā)性全身強(qiáng)
直一陣攣性發(fā)作的患者中，16位接受多種藥物治
療。當(dāng)苯妥英鈉的劑量在“治療劑量”10—20 mg
范圍調(diào)整時(shí)，隨著劑量增加，發(fā)作明顯得到控制，其中14位無發(fā)作。這個(gè)結(jié)果似乎可以被理解為
較大劑量才有效，實(shí)際上研究對(duì)象中已排除了小
劑量就能控制的病例，從而造成大劑量才有效的
誤解。
至今，尚無確鑿證據(jù)表明大劑量藥物的使用即
能控制癲癇發(fā)作。2001年Kwan的研究表明，盡管
抗癲癇藥物已加至大劑量，患者仍然有癲癇發(fā)作。
在每日服用卡馬西平達(dá)800 mg的患者中，只有
7%的患者的癲癇發(fā)作得到控制；在每日服用丙戊
酸超過1500 mg的患者中，只有8.5%的患者的癲
癇發(fā)作得到控制；在每日服用拉莫三嗪超過200
mg的患者中，只有16.5%的患者的癲癇發(fā)作得到
控制∞o。并且初始劑量較大、過快加量等，會(huì)引起
較明顯的不良反應(yīng)，使患者不能耐受。例如服用卡
馬西平而致的皮膚過敏使得患者不宜再服用該藥
并被診為“不耐受”，而很有可能該患者原本對(duì)此
抗癲癇藥物反應(yīng)良好。
另一方面，“小劑量”抗癲癇藥物亦并非只對(duì)
少數(shù)患者有效。在上述Kw帥對(duì)470例初診癲癇患
者的研究中，84%患者使用600 mg卡馬西平甚至
更低劑量就能達(dá)到無發(fā)作，這一劑量顯然比難治性
癲癇患者所需的劑量要低"1。另外，Perucca的研
究也證實(shí)了22%一77%初診癲癇患者能在苯妥英
鈉血藥濃度低于10 mg/L時(shí)使癲癇發(fā)作得到
控制‘41。
因此，大部分起始使用單藥治療有效的患者使
用“小劑量”就能控制癲癇發(fā)作，盲目追求“最大可
耐受劑量”不僅收益甚微，而且很有可能因初始劑
收稿日期：2007一12一19；修回日期：2008一05一14
作者簡(jiǎn)介：陳柳靜(J983一)，女，在讀碩士生，主要從事癲癇病學(xué)的研究。
通訊作者：周玨倩(1962一)。女，碩士生導(dǎo)師，副教授，主要從事癲癇的遺傳學(xué)、診斷及認(rèn)知功能的研究。
·255·
萬方數(shù)據(jù)量過大、加量過快導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，從而
造成人為的“難治性癲癇””1。當(dāng)然，我們并不反
對(duì)在癲癇持續(xù)發(fā)作時(shí)適當(dāng)?shù)卦黾铀幬飫┝�。與此
同時(shí)，在決定抗癲癇藥物的用藥劑量時(shí)，還應(yīng)考慮
到患者年齡、體重、癲癇發(fā)作類型、伴隨疾病及用
藥情況等相關(guān)因素，制定個(gè)體化治療方案，以達(dá)到
控制發(fā)作的目標(biāo)，并盡量把耐藥性和不良反應(yīng)降至
最低。
2 誤區(qū)2：臨床選擇抗癲癇藥物時(shí)不必考慮其作
用機(jī)制。
不同于高血壓和支氣管哮喘等疾病，抗癲癇
藥物的傳統(tǒng)治療方案常常是經(jīng)驗(yàn)性的，因而其藥
理機(jī)制往往被忽視。同時(shí)，由于針對(duì)發(fā)病機(jī)制而
研發(fā)的抗癲癇藥物的臨床效果并不理想，學(xué)界不
免對(duì)了解抗癲癇藥物作用機(jī)制的必要性產(chǎn)生疑
慮。例如，拉莫三嗪是一種基于抗葉酸功能而開
發(fā)的抗癲癇藥物，然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪
的抗癲癇作用并非依賴該機(jī)制¨1；與此同時(shí)，作為
GABA激動(dòng)劑而設(shè)計(jì)的加巴噴丁，其抗癲癇作用
并未涉及GABA系統(tǒng)"1。而僅有的兩種針對(duì)發(fā)病
機(jī)制研發(fā)的抗癲癇藥物替加賓和氨己烯酸，由于
種種原因，目前已很少在臨床治療中使用。相比
而言，非針對(duì)發(fā)病機(jī)制研發(fā)的藥物則大行其道，如
托吡酯、左乙拉西坦、奧卡西平、唑尼沙胺和普瑞
巴林，均由隨機(jī)篩查或?qū)σ延锌拱d癇藥物的分子
結(jié)構(gòu)調(diào)整而得。
盡管如此，我們還是應(yīng)該了解抗癲癇藥物藥
理機(jī)制對(duì)合理用藥的必要性。首先，對(duì)于某些特
定的癲癇類型而言，對(duì)抗癲癇藥物藥理機(jī)制的掌
握有助于預(yù)知藥物的療效。例如具有阻斷電壓依
賴鈉通道和加強(qiáng)GABA能轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)作用的抗癲癇
藥物，已被證實(shí)能有效地控制部分性發(fā)作¨1；而T
型鈣通道阻滯劑則能控制失神發(fā)作和肌陣攣歸o。
其次，了解抗癲癇藥物的作用機(jī)制有助于預(yù)測(cè)其
可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)(盡管并不能根據(jù)抗癲癇藥
物不同的藥理機(jī)制去區(qū)分它們的不良反應(yīng))。例
如GABA能增強(qiáng)劑類抗癲癇藥物容易導(dǎo)致體重增
加、鎮(zhèn)靜和情緒低落等¨0J；選擇性GABA能增強(qiáng)劑
類抗癲癇藥物(氨己烯酸和替加賓)可加重失神發(fā)
作和肌陣攣性發(fā)作，同時(shí)也可誘發(fā)全面性癲癇患
者的非驚厥狀態(tài)¨11；而NMDA受體拮抗劑類藥物
則可引起比較明顯的行為異�！�2|。與此同時(shí)，對(duì)
藥物一般性藥理機(jī)制的認(rèn)識(shí)有助于對(duì)由非神經(jīng)精
神機(jī)制所致不良發(fā)應(yīng)作出及時(shí)處理。例如卡馬西
平和奧卡西平的抗利尿作用可引起低鈉血癥¨副；
具有抑制碳酸酐酶作用的托吡酯和唑尼沙胺，則
可導(dǎo)致諸如腎結(jié)石、感覺異常、代謝性酸中毒
等¨41。此外，藥理機(jī)制的了解有助于抗癲癇藥物
的選擇，尤其當(dāng)原抗癲癇藥物耐受或失效時(shí)，改用
另一不同機(jī)制的藥物不失為一合理的選擇。同
時(shí)，越來越多的臨床證據(jù)表明藥物的藥理機(jī)制的
確能影響藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果 ......
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