腎臟病常用免疫抑制治療方案(28頁(yè)).doc
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參見(jiàn)附件(165kb)。
常用免疫抑制治療方案
第一節(jié) 常用免疫抑制藥的臨床應(yīng)用
一 環(huán)孢素A(Cyclosporine A, CsA)
臨床用法
1口服用藥 臨床口服環(huán)孢素A一般分為膠囊和口服液兩種劑型，同等量服用后，兩者的生物效應(yīng)及藥代動(dòng)力學(xué)方面完全相同，兩者的臨床用量一樣，服用膠囊更為方便�？诜h(huán)孢素A口服液為50ml/瓶(100mg/ml)，常用牛奶、果汁等稀釋后或?qū)⑺幰旱卧诿姘鼉?nèi)服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀釋，不可用熱的或冰冷的流質(zhì)稀釋藥液。一般服藥的時(shí)間及方法要固定，以免影響藥物吸收的穩(wěn)定性。
過(guò)去用的環(huán)孢素A是常用型環(huán)孢素，服用后吸收的穩(wěn)定性較差，生物利用度相對(duì)較差，國(guó)內(nèi)常用的有山地明(Sandimmun,瑞士)、賽斯平(Cyspin,杭州華東制藥)，近年來(lái)，根據(jù)微乳劑能降低藥代動(dòng)力學(xué)變異性的原理而設(shè)計(jì)的微乳化環(huán)孢素A逐漸在臨床廣泛應(yīng)用，主要有新山地明(Sandimmun Neoral,德國(guó)諾華公司)、新賽斯平(Neocyspin,杭州華東制藥)，與常用型環(huán)孢素A相比，微乳化環(huán)孢素A的平均生物利用度提高20～30%，具有更好的環(huán)孢素藥物暴露(AUC0)和劑量的線性關(guān)系，吸收相對(duì)穩(wěn)定，受同時(shí)進(jìn)餐及晝夜節(jié)律的影響減小。兩種劑型的用法、用量是一致的，從常用型環(huán)孢素A轉(zhuǎn)換為微乳化環(huán)孢素A時(shí)，起始劑量不變，轉(zhuǎn)換后4~7天內(nèi)應(yīng)開(kāi)始監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的谷濃度，2個(gè)月內(nèi)還需對(duì)臨床安全性指標(biāo)如血清肌苷和血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)(每周一次)，如果環(huán)孢素的谷濃度超出安全濃度范圍之外，并且/或者臨床指標(biāo)發(fā)生變化如血清肌苷超過(guò)基礎(chǔ)值的20～30%，則必須及時(shí)調(diào)整劑量。同一廠家、同一劑型(如同為微乳化環(huán)孢素)的膠囊和口服液之間的轉(zhuǎn)換則不必增加監(jiān)測(cè)。
CsA的口服用量在各個(gè)腎移植中心有差別，國(guó)外用量較大，開(kāi)始劑量多為10～12mg/kg/d，1個(gè)月后為8～10 mg/kg/d，1年后5～6 mg/kg/d，3年后維持劑量為3～5 mg/kg/d；國(guó)內(nèi)用量較小，開(kāi)始劑量多為8～10 mg/kg/d，1個(gè)月后6～8 mg/kg/d，1年后3～4 mg/kg/d，3年后維持劑量為2～3 mg/kg/d。首次給藥一般在術(shù)前1天(免疫高危者)或當(dāng)日內(nèi)服用，術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)后，繼續(xù)開(kāi)始劑量服用1～2周，以后根據(jù)血藥濃度的檢測(cè)結(jié)果，每2周遞減0.5~1.0mg/kg/d。
2靜脈給藥 對(duì)于口服吸收極差或不能口服者，可采用靜脈給藥，靜脈用藥劑量一般為口服劑量的1/3~1/2，首次給藥開(kāi)始于術(shù)前1天或當(dāng)天，4～5mg/kg/d一次給藥，術(shù)后繼續(xù)給藥至能口服用藥為止，靜脈用CsA5ml/瓶(50mg/ml)，按1:20~1:100的比例溶于生理鹽水或5%葡萄糖水中，靜脈緩慢滴注，2～6小時(shí)內(nèi)滴完。偶有靜脈用藥者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，用藥期間應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng)，如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，立即停用，視病情給予吸氧、腎上腺素等急救。長(zhǎng)期靜脈給藥，與口服給藥一樣，需監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。
3血藥濃度的監(jiān)測(cè) 環(huán)孢素治療的安全血藥濃度(治療窗)范圍較窄，患者個(gè)體間、同一患者不同給藥時(shí)間對(duì)環(huán)孢素的吸收差別較大，一天內(nèi)血藥濃度的峰值變異也很大。故為了安全、有效地應(yīng)用環(huán)孢素，用藥者應(yīng)常規(guī)定時(shí)進(jìn)行環(huán)孢素A血藥濃度的測(cè)定，及時(shí)調(diào)整劑量。過(guò)去常采用測(cè)定全血環(huán)孢素的谷濃度(trough level, C0)來(lái)指導(dǎo)臨床用藥，在患者服藥前抽血測(cè)定，采用全血標(biāo)本測(cè)定的結(jié)果比血漿或血清測(cè)定的值更為可靠。測(cè)定的實(shí)驗(yàn)室方法有多種，這些方法各有利弊，測(cè)定的有效谷值范圍也有差異。高壓液相色譜法(HPLC)結(jié)果最為可靠，但操作復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，臨床一般不用，全血標(biāo)本安全谷值(C0)范圍一般為100～300ng/ml，平均為200ng/ml；特異性單克隆抗體放射免疫法(RIA/MAB-s)的檢測(cè)結(jié)果與HPLC結(jié)果最接近，技術(shù)簡(jiǎn)單，操作方便，臨床應(yīng)用較為廣泛，但單克隆抗體可與CsA的代謝產(chǎn)物發(fā)生交叉反應(yīng)從而影響檢測(cè)的精確度，全血標(biāo)本安全的C0范圍一般為150～400 ng/ml，血清/血漿標(biāo)本則為50~125 ng/m，不同時(shí)期全血C0的目標(biāo)水平分別為：術(shù)后1個(gè)月350～400 ng/ml，術(shù)后第2-3月為250～350 ng/ml，術(shù)后第3月為200～300 ng/ml，第三個(gè)月以后為150～250 ng/ml；熒光偏振放射免疫法(FPIA)特異性地測(cè)定CsA及其代謝產(chǎn)物，結(jié)果重復(fù)性好，方法簡(jiǎn)單易行，臨床也較為常用，全血C0的理想水平分別為：術(shù)后1個(gè)月350～450 ng/ml，術(shù)后第2-3月為250～350 ng/ml，術(shù)后第3月為250～300 ng/ml，4個(gè)以后為150～250 ng/ml；；多克隆抗體放射免疫法(RIA-PAb)現(xiàn)在已經(jīng)被非特異性單克隆抗體放射免疫法(RIA/MAb-N)所取代，兩者均未顯示優(yōu)于RIA/MAB-s。
近年來(lái)，臨床上已開(kāi)始用C2(給藥后2小時(shí)的環(huán)孢素濃度)監(jiān)測(cè)來(lái)指導(dǎo)環(huán)孢素A的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)和臨床研究都已證實(shí)，C2是一個(gè)反映環(huán)孢素吸收及其免疫抑制效果的敏感指標(biāo)，也是預(yù)防急性排斥和慢性排斥的敏感指標(biāo)。與C0相比，臨床上C2的應(yīng)用在保證安全的前提下，更好地提高了環(huán)孢素的療效，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)移植腎急性排斥、亞臨床排斥的發(fā)生，減少了重度急性排斥的發(fā)生。與C0為環(huán)孢素谷濃度不同的是，C2是環(huán)孢素的峰值濃度，C2的濃度值要高于C0的5～10倍。目前國(guó)外新山地明C2的目標(biāo)水平的推薦值如下表：
腎移植后時(shí)間目標(biāo)水平 1月1.7μg/ml2月1.5μg/ml3月1.3μg/ml4～6月1.1μg/ml7～12月0.9μg/ml>12月0.8μg/ml 推薦C2的濃度范圍為上述表格中的數(shù)值±20%，上述推薦值是用單克隆放射免疫分析法(mRIA)測(cè)定的，酶放大免疫分析法(EMIT)測(cè)定的濃度值與mRIA測(cè)定的結(jié)果是可比的，但如果要轉(zhuǎn)為單克隆熒光偏振放射免疫分析(mFPIA)的結(jié)果，則需除以0.8。由于常用環(huán)孢素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與新山地明完全不同，故上述的C2監(jiān)測(cè)只能在使用新山地明的患者中應(yīng)用。為了達(dá)到最大的免疫抑制效果，宜在手術(shù)后3～5天達(dá)到Neoral的目標(biāo)水平，表中推薦值是國(guó)外文獻(xiàn)的結(jié)果，使用在國(guó)內(nèi)時(shí)僅作為參考。臨床可根據(jù)C2指標(biāo)調(diào)整新山地明的劑量：如果患者的C2指標(biāo)需要提高20%，則增加20%的新山地明劑量，如果患者C2指標(biāo)需要降低40%，則降低40%的新山地明劑量。調(diào)整新山地明的公式：
新的Neoral劑量＝舊的Neoral劑量×(C2的目標(biāo)水平/現(xiàn)在的C2水平)
4影響環(huán)孢素A血濃度的藥物 腎移植術(shù)后常需要同時(shí)應(yīng)用多種藥物，如抗生素、降壓藥等，這些藥物中某些會(huì)影響環(huán)孢素的血藥濃度，升高環(huán)孢素A血濃度的藥物有：紅霉素、甲基強(qiáng)的松龍、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、地爾硫卓、尼卡地平、硝苯地平、妥布霉素、萬(wàn)古霉素、諾氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睪酮、乙炔睪酮、亞安培南、達(dá)那唑、乙酰唑胺、雌二醇、新霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低環(huán)孢素A血濃度的藥物有：卡馬西平、苯巴比妥類、苯妥英鈉、利福平、肝素、美托洛爾、奧曲肽、撲癲酮、丙戊酸鈉、普羅布考、復(fù)方新諾明、亞磺比拉宗、華法令等 ......
常用免疫抑制治療方案
第一節(jié) 常用免疫抑制藥的臨床應(yīng)用
一 環(huán)孢素A(Cyclosporine A, CsA)
臨床用法
1口服用藥 臨床口服環(huán)孢素A一般分為膠囊和口服液兩種劑型，同等量服用后，兩者的生物效應(yīng)及藥代動(dòng)力學(xué)方面完全相同，兩者的臨床用量一樣，服用膠囊更為方便�？诜h(huán)孢素A口服液為50ml/瓶(100mg/ml)，常用牛奶、果汁等稀釋后或?qū)⑺幰旱卧诿姘鼉?nèi)服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀釋，不可用熱的或冰冷的流質(zhì)稀釋藥液。一般服藥的時(shí)間及方法要固定，以免影響藥物吸收的穩(wěn)定性。
過(guò)去用的環(huán)孢素A是常用型環(huán)孢素，服用后吸收的穩(wěn)定性較差，生物利用度相對(duì)較差，國(guó)內(nèi)常用的有山地明(Sandimmun,瑞士)、賽斯平(Cyspin,杭州華東制藥)，近年來(lái)，根據(jù)微乳劑能降低藥代動(dòng)力學(xué)變異性的原理而設(shè)計(jì)的微乳化環(huán)孢素A逐漸在臨床廣泛應(yīng)用，主要有新山地明(Sandimmun Neoral,德國(guó)諾華公司)、新賽斯平(Neocyspin,杭州華東制藥)，與常用型環(huán)孢素A相比，微乳化環(huán)孢素A的平均生物利用度提高20～30%，具有更好的環(huán)孢素藥物暴露(AUC0)和劑量的線性關(guān)系，吸收相對(duì)穩(wěn)定，受同時(shí)進(jìn)餐及晝夜節(jié)律的影響減小。兩種劑型的用法、用量是一致的，從常用型環(huán)孢素A轉(zhuǎn)換為微乳化環(huán)孢素A時(shí)，起始劑量不變，轉(zhuǎn)換后4~7天內(nèi)應(yīng)開(kāi)始監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的谷濃度，2個(gè)月內(nèi)還需對(duì)臨床安全性指標(biāo)如血清肌苷和血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)(每周一次)，如果環(huán)孢素的谷濃度超出安全濃度范圍之外，并且/或者臨床指標(biāo)發(fā)生變化如血清肌苷超過(guò)基礎(chǔ)值的20～30%，則必須及時(shí)調(diào)整劑量。同一廠家、同一劑型(如同為微乳化環(huán)孢素)的膠囊和口服液之間的轉(zhuǎn)換則不必增加監(jiān)測(cè)。
CsA的口服用量在各個(gè)腎移植中心有差別，國(guó)外用量較大，開(kāi)始劑量多為10～12mg/kg/d，1個(gè)月后為8～10 mg/kg/d，1年后5～6 mg/kg/d，3年后維持劑量為3～5 mg/kg/d；國(guó)內(nèi)用量較小，開(kāi)始劑量多為8～10 mg/kg/d，1個(gè)月后6～8 mg/kg/d，1年后3～4 mg/kg/d，3年后維持劑量為2～3 mg/kg/d。首次給藥一般在術(shù)前1天(免疫高危者)或當(dāng)日內(nèi)服用，術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)后，繼續(xù)開(kāi)始劑量服用1～2周，以后根據(jù)血藥濃度的檢測(cè)結(jié)果，每2周遞減0.5~1.0mg/kg/d。
2靜脈給藥 對(duì)于口服吸收極差或不能口服者，可采用靜脈給藥，靜脈用藥劑量一般為口服劑量的1/3~1/2，首次給藥開(kāi)始于術(shù)前1天或當(dāng)天，4～5mg/kg/d一次給藥，術(shù)后繼續(xù)給藥至能口服用藥為止，靜脈用CsA5ml/瓶(50mg/ml)，按1:20~1:100的比例溶于生理鹽水或5%葡萄糖水中，靜脈緩慢滴注，2～6小時(shí)內(nèi)滴完。偶有靜脈用藥者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，用藥期間應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng)，如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，立即停用，視病情給予吸氧、腎上腺素等急救。長(zhǎng)期靜脈給藥，與口服給藥一樣，需監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。
3血藥濃度的監(jiān)測(cè) 環(huán)孢素治療的安全血藥濃度(治療窗)范圍較窄，患者個(gè)體間、同一患者不同給藥時(shí)間對(duì)環(huán)孢素的吸收差別較大，一天內(nèi)血藥濃度的峰值變異也很大。故為了安全、有效地應(yīng)用環(huán)孢素，用藥者應(yīng)常規(guī)定時(shí)進(jìn)行環(huán)孢素A血藥濃度的測(cè)定，及時(shí)調(diào)整劑量。過(guò)去常采用測(cè)定全血環(huán)孢素的谷濃度(trough level, C0)來(lái)指導(dǎo)臨床用藥，在患者服藥前抽血測(cè)定，采用全血標(biāo)本測(cè)定的結(jié)果比血漿或血清測(cè)定的值更為可靠。測(cè)定的實(shí)驗(yàn)室方法有多種，這些方法各有利弊，測(cè)定的有效谷值范圍也有差異。高壓液相色譜法(HPLC)結(jié)果最為可靠，但操作復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，臨床一般不用，全血標(biāo)本安全谷值(C0)范圍一般為100～300ng/ml，平均為200ng/ml；特異性單克隆抗體放射免疫法(RIA/MAB-s)的檢測(cè)結(jié)果與HPLC結(jié)果最接近，技術(shù)簡(jiǎn)單，操作方便，臨床應(yīng)用較為廣泛，但單克隆抗體可與CsA的代謝產(chǎn)物發(fā)生交叉反應(yīng)從而影響檢測(cè)的精確度，全血標(biāo)本安全的C0范圍一般為150～400 ng/ml，血清/血漿標(biāo)本則為50~125 ng/m，不同時(shí)期全血C0的目標(biāo)水平分別為：術(shù)后1個(gè)月350～400 ng/ml，術(shù)后第2-3月為250～350 ng/ml，術(shù)后第3月為200～300 ng/ml，第三個(gè)月以后為150～250 ng/ml；熒光偏振放射免疫法(FPIA)特異性地測(cè)定CsA及其代謝產(chǎn)物，結(jié)果重復(fù)性好，方法簡(jiǎn)單易行，臨床也較為常用，全血C0的理想水平分別為：術(shù)后1個(gè)月350～450 ng/ml，術(shù)后第2-3月為250～350 ng/ml，術(shù)后第3月為250～300 ng/ml，4個(gè)以后為150～250 ng/ml；；多克隆抗體放射免疫法(RIA-PAb)現(xiàn)在已經(jīng)被非特異性單克隆抗體放射免疫法(RIA/MAb-N)所取代，兩者均未顯示優(yōu)于RIA/MAB-s。
近年來(lái)，臨床上已開(kāi)始用C2(給藥后2小時(shí)的環(huán)孢素濃度)監(jiān)測(cè)來(lái)指導(dǎo)環(huán)孢素A的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)和臨床研究都已證實(shí)，C2是一個(gè)反映環(huán)孢素吸收及其免疫抑制效果的敏感指標(biāo)，也是預(yù)防急性排斥和慢性排斥的敏感指標(biāo)。與C0相比，臨床上C2的應(yīng)用在保證安全的前提下，更好地提高了環(huán)孢素的療效，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)移植腎急性排斥、亞臨床排斥的發(fā)生，減少了重度急性排斥的發(fā)生。與C0為環(huán)孢素谷濃度不同的是，C2是環(huán)孢素的峰值濃度，C2的濃度值要高于C0的5～10倍。目前國(guó)外新山地明C2的目標(biāo)水平的推薦值如下表：
腎移植后時(shí)間目標(biāo)水平 1月1.7μg/ml2月1.5μg/ml3月1.3μg/ml4～6月1.1μg/ml7～12月0.9μg/ml>12月0.8μg/ml 推薦C2的濃度范圍為上述表格中的數(shù)值±20%，上述推薦值是用單克隆放射免疫分析法(mRIA)測(cè)定的，酶放大免疫分析法(EMIT)測(cè)定的濃度值與mRIA測(cè)定的結(jié)果是可比的，但如果要轉(zhuǎn)為單克隆熒光偏振放射免疫分析(mFPIA)的結(jié)果，則需除以0.8。由于常用環(huán)孢素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與新山地明完全不同，故上述的C2監(jiān)測(cè)只能在使用新山地明的患者中應(yīng)用。為了達(dá)到最大的免疫抑制效果，宜在手術(shù)后3～5天達(dá)到Neoral的目標(biāo)水平，表中推薦值是國(guó)外文獻(xiàn)的結(jié)果，使用在國(guó)內(nèi)時(shí)僅作為參考。臨床可根據(jù)C2指標(biāo)調(diào)整新山地明的劑量：如果患者的C2指標(biāo)需要提高20%，則增加20%的新山地明劑量，如果患者C2指標(biāo)需要降低40%，則降低40%的新山地明劑量。調(diào)整新山地明的公式：
新的Neoral劑量＝舊的Neoral劑量×(C2的目標(biāo)水平/現(xiàn)在的C2水平)
4影響環(huán)孢素A血濃度的藥物 腎移植術(shù)后常需要同時(shí)應(yīng)用多種藥物，如抗生素、降壓藥等，這些藥物中某些會(huì)影響環(huán)孢素的血藥濃度，升高環(huán)孢素A血濃度的藥物有：紅霉素、甲基強(qiáng)的松龍、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、地爾硫卓、尼卡地平、硝苯地平、妥布霉素、萬(wàn)古霉素、諾氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睪酮、乙炔睪酮、亞安培南、達(dá)那唑、乙酰唑胺、雌二醇、新霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低環(huán)孢素A血濃度的藥物有：卡馬西平、苯巴比妥類、苯妥英鈉、利福平、肝素、美托洛爾、奧曲肽、撲癲酮、丙戊酸鈉、普羅布考、復(fù)方新諾明、亞磺比拉宗、華法令等 ......
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