胰島素類似物諾和銳，攻克糖尿病的有力武器.doc
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參見(jiàn)附件(35kb)。
胰島素類似物(諾和銳)，攻克糖尿病的有力武器
早期胰島素強(qiáng)化治療
李光偉教授 北京中日友好醫(yī)院
DCCT/EDIC研究表明，強(qiáng)化降糖治療的"代謝記憶效應(yīng)"使1型糖尿病患者遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生和死亡率下降57%。Steno-2研究也表明2型糖尿病患者在強(qiáng)化干預(yù)治療4年后、8年后，微血管病變和心血管病變的相對(duì)危險(xiǎn)均下降50%。預(yù)測(cè)模型也展示了早期血糖控制達(dá)標(biāo)帶來(lái)的遠(yuǎn)期效益，與2年達(dá)標(biāo)相比，半年內(nèi)達(dá)標(biāo)能顯著降低蛋白尿、終末期腎病及失明的發(fā)生率，也同時(shí)降低了糖尿病患者因眼部并發(fā)癥行眼科手術(shù)的幾率(圖1)。由此可見(jiàn)早期血糖達(dá)標(biāo)的必要性和重要性。
李光偉教授進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，予2型糖尿病患者(n=10)胰島素泵強(qiáng)化治療2周后，IVGTT試驗(yàn)結(jié)果顯示患者血糖下降、胰島素分泌增加，高胰島素-正糖鉗夾試驗(yàn)也顯示，強(qiáng)化治療使患者AIR平均升高9 倍，GIR升高2~5倍，個(gè)別病例達(dá)正常水平。這表明2型糖尿病人群的胰島素抵抗在很大程度上由高糖毒性所致，在血糖下降后，胰島素敏感性顯著恢復(fù)(圖2)。另外，血糖較高的非肥胖2型糖尿病患者也存在嚴(yán)重的胰島素抵抗，而且高血糖對(duì)胰島素抵抗的貢獻(xiàn)較肥胖者更大。因此，對(duì)于初診的血糖較高的2型糖尿病患者，短期胰島素強(qiáng)化治療能優(yōu)化血糖，減輕高糖毒性，有利于恢復(fù)患者的胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素敏感性。
經(jīng)典的強(qiáng)化治療方案
李焱教授 中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院
針對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行的DCCT/EDIC研究顯示，與常規(guī)治療組相比，強(qiáng)化治療組的患者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變、蛋白尿、神經(jīng)病變及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別下降76%、54%、60%和42%，并能延緩β細(xì)胞功能衰竭；針對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行的UKPDS研究同樣顯示，強(qiáng)化治療使微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生率下降。
然而，ACCORD研究卻因強(qiáng)化降糖治療使死亡率增加而被提前終止。李教授認(rèn)為這一結(jié)果并不能完全否定強(qiáng)化降糖治療的益處，而是警示我們，對(duì)于特定的患者(如2型糖尿病心血管事件高危人群)，應(yīng)更加重視低血糖，尤其是無(wú)感知性低血糖的發(fā)生。在嚴(yán)格控制血糖的同時(shí)，強(qiáng)化降糖治療會(huì)不可避免地帶來(lái)低血糖。而且患者可感知的低血糖事件僅占25%，50%的低血糖事件均發(fā)生于睡眠中而未被察覺(jué)。
胰島素強(qiáng)化治療旨在模擬或重建正常胰島素分泌模式以達(dá)到整體血糖控制。它適合于哪些人群呢？對(duì)于基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳的患者、需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者、預(yù)混胰島素治療血糖未能達(dá)標(biāo)的患者、預(yù)混胰島素治療反復(fù)出現(xiàn)低血糖的患者，均可采用胰島素強(qiáng)化治療。此外，對(duì)于血糖較高的初診2型糖尿病患者、圍手術(shù)期、妊娠及伴有感染的患者，也應(yīng)采用胰島素短期強(qiáng)化治療。
胰島素類似物能更好地模擬生理性胰島素分泌模式。研究顯示，與人胰島素相比，門冬胰島素(諾和銳)不僅能更顯著地降低餐后血糖增幅，同時(shí)所有低血糖事件(P=0.034)及夜間低血糖事件(P=0.004)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯降低。因此，胰島素類似物在迅速、有效、全面控制血糖的同時(shí)，具有良好的安全性。
胰島素泵強(qiáng)化治療的臨床應(yīng)用
姬秋和 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院
胰島素泵治療是模擬生理性胰島素分泌模式的最佳治療方案：不僅能提供穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素，還能隨時(shí)追加劑量，注射部位的固定避免了胰島素吸收的差異性，較少的皮下胰島素堆積減少了運(yùn)動(dòng)后低血糖風(fēng)險(xiǎn)，患者進(jìn)餐、加餐和鍛煉的時(shí)間自主性更強(qiáng)。近期一項(xiàng)研究顯示，胰島素泵不僅能改善糖尿病患者的血糖控制，而且嚴(yán)重低血糖發(fā)生率、酮癥酸中毒發(fā)生率較低，患者滿意度高。另有研究表明，對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，短期胰島素強(qiáng)化治療能迅速、持久地全面改善血糖控制(圖3)，并有效重塑I相胰島素分泌。姬秋和教授等進(jìn)行的研究也證明，同多次胰島素皮下注射治療比較，在圍手術(shù)期應(yīng)用胰島素泵治療不僅使術(shù)前血糖達(dá)標(biāo)率更高，而且通過(guò)減少術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間、住院時(shí)間等途徑使直接醫(yī)療總費(fèi)用呈下降趨勢(shì)。
門冬胰島素是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于胰島素泵的胰島素類似物，符合理想的泵用胰島素需起效迅速的特點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，與人胰島素比較，胰島素泵中應(yīng)用門冬胰島素使血糖達(dá)標(biāo)更快，胰島素需要量更少，低血糖事件發(fā)生更少，而且能改善Ⅰ相胰島素分泌。近期發(fā)表于《Diabetes Care》的一項(xiàng)研究在兒童及青少年1型糖尿病患者中比較了門冬胰島素及賴脯胰島素用于胰島素泵的有效性及安全性。結(jié)果證實(shí)，與賴脯胰島素相比，門冬胰島素能更好的控制HbA1c水平，且泵池及導(dǎo)管中結(jié)晶更少，注射部位疼痛和皮膚發(fā)紅等導(dǎo)管相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此，門冬胰島素可有效、安全地用于胰島素泵強(qiáng)化治療方案。
門冬胰島素30一天三次注射在強(qiáng)化降糖治療中的應(yīng)用
馮憑 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院
與人胰島素30R相比，門冬胰島素30(諾和銳30)的血糖濃度達(dá)峰更快、峰值更高、回落更迅速，用藥8小時(shí)后，其血藥濃度即恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)。一天三次注射中效部分疊加少，且由于平均了全天的注射劑量，基礎(chǔ)部分也分三次給藥，因此基礎(chǔ)胰島素的鋪墊可能也更加平坦。其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)使門冬胰島素30一天三次注射具備了可行性。
1-2-3研究結(jié)果顯示，一天一次、二次或三次門冬胰島素30注射分別使41%、70%、77%的患者HbA1c控制在7.0%以下，而且隨注射次數(shù)增加，低血糖發(fā)生率并未增加。楊文英教授等在2型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性、平行研究以考察一天二次或三次門冬胰島素30的有效性及安全性，研究證實(shí)對(duì)于口服藥控制欠佳的2型糖尿病患者，門冬胰島素30一天二次方案是胰島素起始治療有效、安全的選擇；而每日三次注射HbA1c達(dá)標(biāo)率更高(圖4)，且低血糖發(fā)生率、胰島素劑量和體重并無(wú)顯著增加。天津地區(qū)協(xié)作組對(duì)2型糖尿病住院患者(n=254)進(jìn)行一天三次門冬胰島素30注射的血糖控制研究，也證實(shí)對(duì)于胰島β細(xì)胞功能較差而需要強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者，這一方案是理想的選擇。
最后，馮憑教授指出，門冬胰島素30一天三次注射強(qiáng)化治療的療效和安全性已經(jīng)得到證實(shí)，較傳統(tǒng)的強(qiáng)化治療注射次數(shù)更少，是一種簡(jiǎn)單的胰島素強(qiáng)化治療方案的選擇。同時(shí)，門冬胰島素30可以根據(jù)臨床需要給予一天二次(有效的起始治療)或一天三次(簡(jiǎn)單強(qiáng)化治療)注射治療，隨病情變化在2-3次給藥之間靈活增減、進(jìn)退自如，這種長(zhǎng)期應(yīng)用的方便更有利于血糖的長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)。
胰島素類似物的過(guò)去、現(xiàn)在與未來(lái)
劉超教授 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
從胰島素的發(fā)現(xiàn)，到人胰島素的合成，再到胰島素類似物的出現(xiàn)，胰島素的發(fā)生、發(fā)展伴隨著糖尿病研究之路，歷經(jīng)了痛苦、快樂(lè)、漫長(zhǎng)的過(guò)程。
最初的動(dòng)物胰島素存在與人胰島素不同的氨基酸，因此具有抗原性。人胰島素盡管解決了抗原性的問(wèn)題，但起效緩慢、作用時(shí)間長(zhǎng)，因此仍不理想。另外，傳統(tǒng)的中長(zhǎng)效胰島素不僅容易結(jié)霜而失效，而且吸收不穩(wěn)定，存在明顯峰效應(yīng)，不利于血糖的平穩(wěn)控制。之后的胰島素類似物更好地模擬了生理狀態(tài)，能較好地實(shí)現(xiàn)降糖療效與良好安全性之間的平衡，為糖尿病患者帶來(lái)了新的希望。
速效胰島素類似物 分子結(jié)構(gòu)的變化使速效胰島素類似物結(jié)合比較疏松 ......
胰島素類似物(諾和銳)，攻克糖尿病的有力武器
早期胰島素強(qiáng)化治療
李光偉教授 北京中日友好醫(yī)院
DCCT/EDIC研究表明，強(qiáng)化降糖治療的"代謝記憶效應(yīng)"使1型糖尿病患者遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生和死亡率下降57%。Steno-2研究也表明2型糖尿病患者在強(qiáng)化干預(yù)治療4年后、8年后，微血管病變和心血管病變的相對(duì)危險(xiǎn)均下降50%。預(yù)測(cè)模型也展示了早期血糖控制達(dá)標(biāo)帶來(lái)的遠(yuǎn)期效益，與2年達(dá)標(biāo)相比，半年內(nèi)達(dá)標(biāo)能顯著降低蛋白尿、終末期腎病及失明的發(fā)生率，也同時(shí)降低了糖尿病患者因眼部并發(fā)癥行眼科手術(shù)的幾率(圖1)。由此可見(jiàn)早期血糖達(dá)標(biāo)的必要性和重要性。
李光偉教授進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，予2型糖尿病患者(n=10)胰島素泵強(qiáng)化治療2周后，IVGTT試驗(yàn)結(jié)果顯示患者血糖下降、胰島素分泌增加，高胰島素-正糖鉗夾試驗(yàn)也顯示，強(qiáng)化治療使患者AIR平均升高9 倍，GIR升高2~5倍，個(gè)別病例達(dá)正常水平。這表明2型糖尿病人群的胰島素抵抗在很大程度上由高糖毒性所致，在血糖下降后，胰島素敏感性顯著恢復(fù)(圖2)。另外，血糖較高的非肥胖2型糖尿病患者也存在嚴(yán)重的胰島素抵抗，而且高血糖對(duì)胰島素抵抗的貢獻(xiàn)較肥胖者更大。因此，對(duì)于初診的血糖較高的2型糖尿病患者，短期胰島素強(qiáng)化治療能優(yōu)化血糖，減輕高糖毒性，有利于恢復(fù)患者的胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素敏感性。
經(jīng)典的強(qiáng)化治療方案
李焱教授 中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院
針對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行的DCCT/EDIC研究顯示，與常規(guī)治療組相比，強(qiáng)化治療組的患者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變、蛋白尿、神經(jīng)病變及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別下降76%、54%、60%和42%，并能延緩β細(xì)胞功能衰竭；針對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行的UKPDS研究同樣顯示，強(qiáng)化治療使微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生率下降。
然而，ACCORD研究卻因強(qiáng)化降糖治療使死亡率增加而被提前終止。李教授認(rèn)為這一結(jié)果并不能完全否定強(qiáng)化降糖治療的益處，而是警示我們，對(duì)于特定的患者(如2型糖尿病心血管事件高危人群)，應(yīng)更加重視低血糖，尤其是無(wú)感知性低血糖的發(fā)生。在嚴(yán)格控制血糖的同時(shí)，強(qiáng)化降糖治療會(huì)不可避免地帶來(lái)低血糖。而且患者可感知的低血糖事件僅占25%，50%的低血糖事件均發(fā)生于睡眠中而未被察覺(jué)。
胰島素強(qiáng)化治療旨在模擬或重建正常胰島素分泌模式以達(dá)到整體血糖控制。它適合于哪些人群呢？對(duì)于基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳的患者、需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者、預(yù)混胰島素治療血糖未能達(dá)標(biāo)的患者、預(yù)混胰島素治療反復(fù)出現(xiàn)低血糖的患者，均可采用胰島素強(qiáng)化治療。此外，對(duì)于血糖較高的初診2型糖尿病患者、圍手術(shù)期、妊娠及伴有感染的患者，也應(yīng)采用胰島素短期強(qiáng)化治療。
胰島素類似物能更好地模擬生理性胰島素分泌模式。研究顯示，與人胰島素相比，門冬胰島素(諾和銳)不僅能更顯著地降低餐后血糖增幅，同時(shí)所有低血糖事件(P=0.034)及夜間低血糖事件(P=0.004)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯降低。因此，胰島素類似物在迅速、有效、全面控制血糖的同時(shí)，具有良好的安全性。
胰島素泵強(qiáng)化治療的臨床應(yīng)用
姬秋和 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院
胰島素泵治療是模擬生理性胰島素分泌模式的最佳治療方案：不僅能提供穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素，還能隨時(shí)追加劑量，注射部位的固定避免了胰島素吸收的差異性，較少的皮下胰島素堆積減少了運(yùn)動(dòng)后低血糖風(fēng)險(xiǎn)，患者進(jìn)餐、加餐和鍛煉的時(shí)間自主性更強(qiáng)。近期一項(xiàng)研究顯示，胰島素泵不僅能改善糖尿病患者的血糖控制，而且嚴(yán)重低血糖發(fā)生率、酮癥酸中毒發(fā)生率較低，患者滿意度高。另有研究表明，對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，短期胰島素強(qiáng)化治療能迅速、持久地全面改善血糖控制(圖3)，并有效重塑I相胰島素分泌。姬秋和教授等進(jìn)行的研究也證明，同多次胰島素皮下注射治療比較，在圍手術(shù)期應(yīng)用胰島素泵治療不僅使術(shù)前血糖達(dá)標(biāo)率更高，而且通過(guò)減少術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間、住院時(shí)間等途徑使直接醫(yī)療總費(fèi)用呈下降趨勢(shì)。
門冬胰島素是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于胰島素泵的胰島素類似物，符合理想的泵用胰島素需起效迅速的特點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，與人胰島素比較，胰島素泵中應(yīng)用門冬胰島素使血糖達(dá)標(biāo)更快，胰島素需要量更少，低血糖事件發(fā)生更少，而且能改善Ⅰ相胰島素分泌。近期發(fā)表于《Diabetes Care》的一項(xiàng)研究在兒童及青少年1型糖尿病患者中比較了門冬胰島素及賴脯胰島素用于胰島素泵的有效性及安全性。結(jié)果證實(shí)，與賴脯胰島素相比，門冬胰島素能更好的控制HbA1c水平，且泵池及導(dǎo)管中結(jié)晶更少，注射部位疼痛和皮膚發(fā)紅等導(dǎo)管相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此，門冬胰島素可有效、安全地用于胰島素泵強(qiáng)化治療方案。
門冬胰島素30一天三次注射在強(qiáng)化降糖治療中的應(yīng)用
馮憑 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院
與人胰島素30R相比，門冬胰島素30(諾和銳30)的血糖濃度達(dá)峰更快、峰值更高、回落更迅速，用藥8小時(shí)后，其血藥濃度即恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)。一天三次注射中效部分疊加少，且由于平均了全天的注射劑量，基礎(chǔ)部分也分三次給藥，因此基礎(chǔ)胰島素的鋪墊可能也更加平坦。其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)使門冬胰島素30一天三次注射具備了可行性。
1-2-3研究結(jié)果顯示，一天一次、二次或三次門冬胰島素30注射分別使41%、70%、77%的患者HbA1c控制在7.0%以下，而且隨注射次數(shù)增加，低血糖發(fā)生率并未增加。楊文英教授等在2型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性、平行研究以考察一天二次或三次門冬胰島素30的有效性及安全性，研究證實(shí)對(duì)于口服藥控制欠佳的2型糖尿病患者，門冬胰島素30一天二次方案是胰島素起始治療有效、安全的選擇；而每日三次注射HbA1c達(dá)標(biāo)率更高(圖4)，且低血糖發(fā)生率、胰島素劑量和體重并無(wú)顯著增加。天津地區(qū)協(xié)作組對(duì)2型糖尿病住院患者(n=254)進(jìn)行一天三次門冬胰島素30注射的血糖控制研究，也證實(shí)對(duì)于胰島β細(xì)胞功能較差而需要強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者，這一方案是理想的選擇。
最后，馮憑教授指出，門冬胰島素30一天三次注射強(qiáng)化治療的療效和安全性已經(jīng)得到證實(shí)，較傳統(tǒng)的強(qiáng)化治療注射次數(shù)更少，是一種簡(jiǎn)單的胰島素強(qiáng)化治療方案的選擇。同時(shí)，門冬胰島素30可以根據(jù)臨床需要給予一天二次(有效的起始治療)或一天三次(簡(jiǎn)單強(qiáng)化治療)注射治療，隨病情變化在2-3次給藥之間靈活增減、進(jìn)退自如，這種長(zhǎng)期應(yīng)用的方便更有利于血糖的長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)。
胰島素類似物的過(guò)去、現(xiàn)在與未來(lái)
劉超教授 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
從胰島素的發(fā)現(xiàn)，到人胰島素的合成，再到胰島素類似物的出現(xiàn)，胰島素的發(fā)生、發(fā)展伴隨著糖尿病研究之路，歷經(jīng)了痛苦、快樂(lè)、漫長(zhǎng)的過(guò)程。
最初的動(dòng)物胰島素存在與人胰島素不同的氨基酸，因此具有抗原性。人胰島素盡管解決了抗原性的問(wèn)題，但起效緩慢、作用時(shí)間長(zhǎng)，因此仍不理想。另外，傳統(tǒng)的中長(zhǎng)效胰島素不僅容易結(jié)霜而失效，而且吸收不穩(wěn)定，存在明顯峰效應(yīng)，不利于血糖的平穩(wěn)控制。之后的胰島素類似物更好地模擬了生理狀態(tài)，能較好地實(shí)現(xiàn)降糖療效與良好安全性之間的平衡，為糖尿病患者帶來(lái)了新的希望。
速效胰島素類似物 分子結(jié)構(gòu)的變化使速效胰島素類似物結(jié)合比較疏松 ......
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