聚焦國際感染性疾病疫苗研究新進(jìn)展
當(dāng)今，世界各國政府和醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)所面臨的嚴(yán)重挑戰(zhàn)主要包括：醫(yī)療費(fèi)急劇上升、人口老化、疾病快速全球化和無藥可用的新疾病出現(xiàn)等。在還沒有找到解決所有這些問題的“靈丹妙藥”之前，采用針對某類疾病的疫苗進(jìn)行預(yù)防或治療，不失為有效的解決辦法。
在20世紀(jì)，疫苗主要成功用于兒童免疫。而現(xiàn)在，有越來越多的疫苗也被用于成年人和老年人，例如疫苗可預(yù)防50%的成年人死于肺炎球菌感染和預(yù)防80%的老年人死于流感相關(guān)的并發(fā)癥。直接或間接證據(jù)表明，正在開發(fā)的大量疫苗在未來幾年間將為疫苗市場帶來全新動力�，F(xiàn)筆者僅對國際上近幾年開發(fā)的有望進(jìn)入市場的預(yù)防和治療性疫苗進(jìn)行一些介紹。
丙型肝炎和戊型肝炎
1.丙型肝炎疫苗
美國一家生物制劑公司開發(fā)出治療性疫苗——靶向分子免疫原(GI-5005)，在一項為期12周的Ⅱ期臨床試驗中，其早期病毒學(xué)反應(yīng)(EVR)率達(dá)94%；在一項對140例慢性基因1型丙型肝炎病毒感染者進(jìn)行的Ⅱb期臨床試驗中，將GI-5005與聚乙二醇化a2a-干擾素加利巴韋林合用與單用聚乙二醇化a2a-干擾素加利巴韋林進(jìn)行的對比試驗表明，合用組的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)率達(dá)到58%，而單用組僅為48%，并且合用組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平正常率達(dá)67%。
, 百拇醫(yī)藥
瑞士一家國際制藥公司在美國的子公司開發(fā)出預(yù)防丙型肝炎的E1/E2/MF59疫苗，目前已完成Ⅰ期臨床試驗。
奧地利一家制藥公司開發(fā)出基于含有與丙型肝炎病毒CD4+和CD8+T細(xì)胞表位相關(guān)和Ⅰ型T輔助細(xì)胞/Ⅰ型T細(xì)胞毒性輔助聚-L-精氨酸等5種合成肽的治療性肽疫苗IC41，已完成Ⅱ期臨床試驗。
2.戊型肝炎疫苗
我國一家感染性疾病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心自主完成了世界首個防治戊型肝炎的疫苗，目前已完成Ⅲ期臨床試驗。該項目申請了4項國外和國內(nèi)發(fā)明專利，并先后獲得國家“863”計劃重大項目和省市級重大科技產(chǎn)業(yè)項目資助。
美國某陸軍研究所與英國一家制藥公司合作開發(fā)的重組戊型肝炎56 kDa疫苗(rHEV 56 kDa vaccine)已完成Ⅱ期臨床試驗。在對2000名抗戊肝病毒抗體陰性的尼泊爾男性軍人志愿者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，該疫苗安全，能夠很好地預(yù)防HEV，控制戊肝發(fā)病的有效率為95.5%。
, http://www.www.srpcoatings.com
瘧疾
在目前開發(fā)的抗瘧疾疫苗中，設(shè)在比利時的一家生物制劑公司與國際非贏利組織合作開發(fā)的瘧疾疫苗RTS，S/AS02正在非洲7個國家11家醫(yī)院和醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。用該疫苗對莫桑比克的214名兒童進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，在3個月的隨訪期間，RTS，S/AS02抗瘧疾感染率為65%。該項Ⅱ期試驗還達(dá)到了主要安全目標(biāo)，疫苗對10周~18周的幼兒有較高的安全性和耐受性。根據(jù)歐洲藥品管理局(EMEA)關(guān)于用于發(fā)展中國家產(chǎn)品的專門評審程序，該疫苗有望于2011年向EMEA遞交新藥申請。
丹麥一家研究所開發(fā)的重組復(fù)合GMZ2是一種由裂殖子表面蛋白(MSP3)和谷氨酸富含蛋白質(zhì)(GLURP)組成的復(fù)合瘧疾疫苗，佐劑為氫氧化鋁。在一項由德國某熱帶醫(yī)學(xué)研究所用該疫苗對30名德國健康非孕婦、無瘧疾感染的志愿者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗中，受試者分別接種10微克、30微克和100微克的GMZ2，每月3次。在1年的隨訪期間，該疫苗能夠誘導(dǎo)受試者的抗原特異性抗體和記憶B細(xì)胞。試驗結(jié)論認(rèn)為，GMZ2是一種值得進(jìn)一步臨床開發(fā)的免疫原性抗瘧疾疫苗。目前，非洲瘧疾網(wǎng)絡(luò)信托組織(AMANET)在加蓬用GMZ2分別對40名18~45歲的健康成人志愿者和30名1~5歲的兒童進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗，以評價該疫苗的安全性和免疫力。
, http://www.www.srpcoatings.com
英國一家臨床疫苗學(xué)和熱帶醫(yī)學(xué)中心已開發(fā)多種瘧疾疫苗，主要有AdCh63-MSP1、MVA-MSP1；AdCh63 AMA1、MVA AMA1；AdCh63 ME-TRAP、MVA ME-TRAP等。目前，該中心單用AdCh63-MSP1和與MVA-MSP1合用正在對40名18~50歲的健康志愿者進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗；單用AdCh63 AMA1和與MVA AMA1合用對16名志愿者進(jìn)行臨床Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗；單用AdCh63 ME-TRAP和與MVA ME-TRAP合用對55名志愿者進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
登革熱
美國某陸軍研究所開發(fā)的四價活減毒登革熱疫苗(Tetravalent Live Attenuated Dengue Vaccine)已完成Ⅱ期臨床試驗。同時，美國國防部陸軍軍醫(yī)局與一家制藥公司合作開發(fā)的四價活減毒登革疫苗正在對黃病毒抗體進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
, 百拇醫(yī)藥
法國一家疫苗公司開發(fā)的四價登革熱疫苗(Tetravalent Dengue Vaccine，ChimeriVax?)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，該疫苗預(yù)計在2012年獲得批準(zhǔn)。
法國一家疫苗公司開發(fā)的嵌合黃熱登革熱疫苗(CYD Dengue Vaccine)在拉丁美洲有600名9歲~16歲的健康少年兒童正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗；在新加坡有1200名2歲~45歲的健康受試者進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗；在澳大利亞有4批次的疫苗對715名18歲~60歲的健康受試者進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。
西尼羅熱
法國一家制藥公司開發(fā)的ChimeriVax-WN02疫苗是一種以黃熱病毒減毒株YF17D為載體來表達(dá)WNV prM-E蛋白的重組嵌合疫苗，該疫苗于2006年已獲得美國農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)用于動物。目前用該疫苗對208名18歲以上健康成年人的Ⅱ期臨床試驗已完成，其目的是測定皮下注射ChimeriVax-WN02疫苗的耐受性、安全性和能否誘導(dǎo)產(chǎn)生抗西尼羅河病毒的保護(hù)性抗體。另外，該公司對480名50歲以上健康成年人進(jìn)行的有關(guān)評價該疫苗的安全性和免疫源性的Ⅱ期臨床試驗也正在進(jìn)行之中。
, 百拇醫(yī)藥
美國一家生物技術(shù)公司開發(fā)的重組西尼羅熱病毒亞單位疫苗——HBV-002目前已完成對25名18~45歲健康志愿者進(jìn)行安全性評價的Ⅰ期臨床試驗。
美國國立過敏與感染性疾病研究所(NIAID)開發(fā)的西尼羅河病毒疫苗WN/DEN4-3'delta 30是一種基于活減毒疫苗開發(fā)的抗登革熱疫苗，目前已完成對56名18~50歲健康志愿者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗。NIAID與一家公共衛(wèi)生學(xué)院合作開發(fā)的另一種西尼羅河病毒疫苗WN/DEN4 delta 30目前已完成對50名18~50歲健康志愿者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗。
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染
目前，比利時一家生物制劑公司正用從美國某生物制藥公司購買的金黃色葡萄球菌和多糖結(jié)合類毒素疫苗進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。該疫苗是由美國一家生物制藥公司的多糖共軛疫苗(StaphVAX)改進(jìn)而成的。StaphVAX包含有見于80%以上金黃色葡萄球菌外膜中的5和8兩個主要莢膜類型。莢膜多糖分子與綠膿桿菌(假單胞菌外蛋白A)衍生的一種無毒性載體蛋白有關(guān)或共軛。為了提高該疫苗的效果，該公司將一種獲得專利的新型多糖成分——金黃色葡萄球菌336加入到多糖共軛疫苗中，金黃色葡萄球菌336約占人血液非多糖莢膜的金黃色葡萄球菌感染的20%。目前該公司正在對該疫苗進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，以證明該疫苗的安全性，以及對金黃色葡萄球菌336株具有特異性的人產(chǎn)生抗體并介導(dǎo)保護(hù)作用。
(作者為解放軍醫(yī)學(xué)圖書館醫(yī)藥信息副編審), 百拇醫(yī)藥(杜海洲)
在20世紀(jì)，疫苗主要成功用于兒童免疫。而現(xiàn)在，有越來越多的疫苗也被用于成年人和老年人，例如疫苗可預(yù)防50%的成年人死于肺炎球菌感染和預(yù)防80%的老年人死于流感相關(guān)的并發(fā)癥。直接或間接證據(jù)表明，正在開發(fā)的大量疫苗在未來幾年間將為疫苗市場帶來全新動力�，F(xiàn)筆者僅對國際上近幾年開發(fā)的有望進(jìn)入市場的預(yù)防和治療性疫苗進(jìn)行一些介紹。
丙型肝炎和戊型肝炎
1.丙型肝炎疫苗
美國一家生物制劑公司開發(fā)出治療性疫苗——靶向分子免疫原(GI-5005)，在一項為期12周的Ⅱ期臨床試驗中，其早期病毒學(xué)反應(yīng)(EVR)率達(dá)94%；在一項對140例慢性基因1型丙型肝炎病毒感染者進(jìn)行的Ⅱb期臨床試驗中，將GI-5005與聚乙二醇化a2a-干擾素加利巴韋林合用與單用聚乙二醇化a2a-干擾素加利巴韋林進(jìn)行的對比試驗表明，合用組的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)率達(dá)到58%，而單用組僅為48%，并且合用組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平正常率達(dá)67%。
, 百拇醫(yī)藥
瑞士一家國際制藥公司在美國的子公司開發(fā)出預(yù)防丙型肝炎的E1/E2/MF59疫苗，目前已完成Ⅰ期臨床試驗。
奧地利一家制藥公司開發(fā)出基于含有與丙型肝炎病毒CD4+和CD8+T細(xì)胞表位相關(guān)和Ⅰ型T輔助細(xì)胞/Ⅰ型T細(xì)胞毒性輔助聚-L-精氨酸等5種合成肽的治療性肽疫苗IC41，已完成Ⅱ期臨床試驗。
2.戊型肝炎疫苗
我國一家感染性疾病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心自主完成了世界首個防治戊型肝炎的疫苗，目前已完成Ⅲ期臨床試驗。該項目申請了4項國外和國內(nèi)發(fā)明專利，并先后獲得國家“863”計劃重大項目和省市級重大科技產(chǎn)業(yè)項目資助。
美國某陸軍研究所與英國一家制藥公司合作開發(fā)的重組戊型肝炎56 kDa疫苗(rHEV 56 kDa vaccine)已完成Ⅱ期臨床試驗。在對2000名抗戊肝病毒抗體陰性的尼泊爾男性軍人志愿者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，該疫苗安全，能夠很好地預(yù)防HEV，控制戊肝發(fā)病的有效率為95.5%。
, http://www.www.srpcoatings.com
瘧疾
在目前開發(fā)的抗瘧疾疫苗中，設(shè)在比利時的一家生物制劑公司與國際非贏利組織合作開發(fā)的瘧疾疫苗RTS，S/AS02正在非洲7個國家11家醫(yī)院和醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。用該疫苗對莫桑比克的214名兒童進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，在3個月的隨訪期間，RTS，S/AS02抗瘧疾感染率為65%。該項Ⅱ期試驗還達(dá)到了主要安全目標(biāo)，疫苗對10周~18周的幼兒有較高的安全性和耐受性。根據(jù)歐洲藥品管理局(EMEA)關(guān)于用于發(fā)展中國家產(chǎn)品的專門評審程序，該疫苗有望于2011年向EMEA遞交新藥申請。
丹麥一家研究所開發(fā)的重組復(fù)合GMZ2是一種由裂殖子表面蛋白(MSP3)和谷氨酸富含蛋白質(zhì)(GLURP)組成的復(fù)合瘧疾疫苗，佐劑為氫氧化鋁。在一項由德國某熱帶醫(yī)學(xué)研究所用該疫苗對30名德國健康非孕婦、無瘧疾感染的志愿者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗中，受試者分別接種10微克、30微克和100微克的GMZ2，每月3次。在1年的隨訪期間，該疫苗能夠誘導(dǎo)受試者的抗原特異性抗體和記憶B細(xì)胞。試驗結(jié)論認(rèn)為，GMZ2是一種值得進(jìn)一步臨床開發(fā)的免疫原性抗瘧疾疫苗。目前，非洲瘧疾網(wǎng)絡(luò)信托組織(AMANET)在加蓬用GMZ2分別對40名18~45歲的健康成人志愿者和30名1~5歲的兒童進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗，以評價該疫苗的安全性和免疫力。
, http://www.www.srpcoatings.com
英國一家臨床疫苗學(xué)和熱帶醫(yī)學(xué)中心已開發(fā)多種瘧疾疫苗，主要有AdCh63-MSP1、MVA-MSP1；AdCh63 AMA1、MVA AMA1；AdCh63 ME-TRAP、MVA ME-TRAP等。目前，該中心單用AdCh63-MSP1和與MVA-MSP1合用正在對40名18~50歲的健康志愿者進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗；單用AdCh63 AMA1和與MVA AMA1合用對16名志愿者進(jìn)行臨床Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗；單用AdCh63 ME-TRAP和與MVA ME-TRAP合用對55名志愿者進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
登革熱
美國某陸軍研究所開發(fā)的四價活減毒登革熱疫苗(Tetravalent Live Attenuated Dengue Vaccine)已完成Ⅱ期臨床試驗。同時，美國國防部陸軍軍醫(yī)局與一家制藥公司合作開發(fā)的四價活減毒登革疫苗正在對黃病毒抗體進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
, 百拇醫(yī)藥
法國一家疫苗公司開發(fā)的四價登革熱疫苗(Tetravalent Dengue Vaccine，ChimeriVax?)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，該疫苗預(yù)計在2012年獲得批準(zhǔn)。
法國一家疫苗公司開發(fā)的嵌合黃熱登革熱疫苗(CYD Dengue Vaccine)在拉丁美洲有600名9歲~16歲的健康少年兒童正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗；在新加坡有1200名2歲~45歲的健康受試者進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗；在澳大利亞有4批次的疫苗對715名18歲~60歲的健康受試者進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。
西尼羅熱
法國一家制藥公司開發(fā)的ChimeriVax-WN02疫苗是一種以黃熱病毒減毒株YF17D為載體來表達(dá)WNV prM-E蛋白的重組嵌合疫苗，該疫苗于2006年已獲得美國農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)用于動物。目前用該疫苗對208名18歲以上健康成年人的Ⅱ期臨床試驗已完成，其目的是測定皮下注射ChimeriVax-WN02疫苗的耐受性、安全性和能否誘導(dǎo)產(chǎn)生抗西尼羅河病毒的保護(hù)性抗體。另外，該公司對480名50歲以上健康成年人進(jìn)行的有關(guān)評價該疫苗的安全性和免疫源性的Ⅱ期臨床試驗也正在進(jìn)行之中。
, 百拇醫(yī)藥
美國一家生物技術(shù)公司開發(fā)的重組西尼羅熱病毒亞單位疫苗——HBV-002目前已完成對25名18~45歲健康志愿者進(jìn)行安全性評價的Ⅰ期臨床試驗。
美國國立過敏與感染性疾病研究所(NIAID)開發(fā)的西尼羅河病毒疫苗WN/DEN4-3'delta 30是一種基于活減毒疫苗開發(fā)的抗登革熱疫苗，目前已完成對56名18~50歲健康志愿者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗。NIAID與一家公共衛(wèi)生學(xué)院合作開發(fā)的另一種西尼羅河病毒疫苗WN/DEN4 delta 30目前已完成對50名18~50歲健康志愿者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗。
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染
目前，比利時一家生物制劑公司正用從美國某生物制藥公司購買的金黃色葡萄球菌和多糖結(jié)合類毒素疫苗進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。該疫苗是由美國一家生物制藥公司的多糖共軛疫苗(StaphVAX)改進(jìn)而成的。StaphVAX包含有見于80%以上金黃色葡萄球菌外膜中的5和8兩個主要莢膜類型。莢膜多糖分子與綠膿桿菌(假單胞菌外蛋白A)衍生的一種無毒性載體蛋白有關(guān)或共軛。為了提高該疫苗的效果，該公司將一種獲得專利的新型多糖成分——金黃色葡萄球菌336加入到多糖共軛疫苗中，金黃色葡萄球菌336約占人血液非多糖莢膜的金黃色葡萄球菌感染的20%。目前該公司正在對該疫苗進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，以證明該疫苗的安全性，以及對金黃色葡萄球菌336株具有特異性的人產(chǎn)生抗體并介導(dǎo)保護(hù)作用。
(作者為解放軍醫(yī)學(xué)圖書館醫(yī)藥信息副編審), 百拇醫(yī)藥(杜海洲)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/201012/2197/1168.htm