血栓性疾病藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)
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□ 張石革
血栓的概述
血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血塊，在血液流動中發(fā)生凝聚所成，類似栓子阻塞血管，包括心、腦、肺、外周和深靜脈栓塞等。
組成血栓的主要成分有：血小板、纖維蛋白、紅細(xì)胞等。通過血小板的黏附作用把大量的纖維蛋白、紅細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在一起而形成聚合體，其中血小板起關(guān)鍵凝集作用，而起填充物支撐骨架作用的則是紅細(xì)胞和纖維蛋白。與普通血塊相比，血栓在排列和密集程度上有著不同：血小板、紅細(xì)胞、纖維蛋白體呈非均勻分布；網(wǎng)狀體十分密集；由血栓密集的非同一結(jié)構(gòu)組成；在體內(nèi)形成。血栓形成是一個復(fù)雜、多因素的由量變到質(zhì)變循序漸進(jìn)的過程，并非“一日之功”，整個形成過程可分為四個階段：
血栓形成前期 表現(xiàn)在血管粥樣硬化出現(xiàn)前，動脈血管壁上開始有脂質(zhì)斑塊沉積,高脂肪膽固醇沉積、變性，高血壓所致的動脈血管損傷等，使內(nèi)膜下肢原暴露，好比播種前休整的土地一樣，為以后的血栓形成準(zhǔn)備適宜的“溫床”。
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血栓形成初期 大量被激活的血小板聚集和黏附在已受損的血管壁上，且數(shù)量不斷聚集，形成血小板聚集體，稱之為血小板血栓(白血栓)。其體積雖小，但一旦在血管壁上黏附聚集，血小板會同時釋放大量的聚集因子，一方面加劇血小板聚集；另一方面則激發(fā)周圍原來溶解于血漿中的纖維蛋白原，形成不可溶解的纖維蛋白絲狀體，并聚合部分紅、白細(xì)胞纏繞在血小板聚合體的周圍。
血栓形成期 主要表現(xiàn)為纖維蛋白通過血小板不斷聚集釋放而大量凝集，并摻入大量的紅、白細(xì)胞，形成纖維蛋白血栓(灰血栓)，其體積較大，可致血管腔隙狹窄，阻礙血液流動，甚至造成小血管栓塞。
血栓形成后期 因血流受阻，流動緩慢，或血液產(chǎn)生渦流，可致大量的紅細(xì)胞聚集在纖維蛋白之上，由大量紅細(xì)胞聚集而形成血塊(紅血栓)。血栓形成6小時后，開始有纖維蛋白細(xì)胞附著于血栓的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)上，且逐漸增殖，并分泌膠原蛋白以加固血栓，血栓形成后3周即成為“陳舊性血栓”，與新鮮血栓比較，其外殼被膠原蛋白所包裹，質(zhì)地更加堅硬。膠原蛋白富含羥脯氨酸、羥賴氨酸、甘氨酸，由三條肽鏈形成二三螺旋的纖維蛋白狀蛋白，不被纖溶酶所溶解。
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血栓性疾病的特點(diǎn)
嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其中由腦卒中所造成傷殘調(diào)整生命年(DALY)高于心肌梗死(10.2:5.8年)。
復(fù)發(fā)率高(中國城市急診卒中登記,n=1091)，統(tǒng)計學(xué)顯示：心房纖顫復(fù)發(fā)率為8.8%、高血壓為58.5%、心肌梗死為13.9%、糖尿病為16.3%、血脂異常為17.9%、吸煙為16.9%、腦卒中為41.5%，而再次梗死的發(fā)作率極高。
醫(yī)療費(fèi)用增長迅猛(1993～2003年增長總值),國內(nèi)生產(chǎn)總值為8.95%,衛(wèi)生費(fèi)用增幅為11.82%，醫(yī)療費(fèi)用增加12.88%，而心腦血管疾病防治費(fèi)用合計增加17.33%。
血栓性疾病的高危因素
高血壓和血脂異常均促進(jìn)動脈血管壁發(fā)生粥樣硬化(尤其是不穩(wěn)定型斑塊)。
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紅、白細(xì)胞數(shù)量增加，變性能力降低。
血小板異常聚集,起到關(guān)鍵凝集作用，而起填充物支撐骨架作用的則是紅細(xì)胞和纖維蛋白。
吸煙、飲食不平衡、缺乏運(yùn)動、焦慮、精神緊張等易引發(fā)血栓。其中,在動脈粥樣硬化不穩(wěn)定型斑塊破裂基礎(chǔ)上血小板黏附、聚集，是動脈粥樣硬化血栓形成而致心肌梗死、腦卒中等缺血事件的始動因素。缺血性腦卒中(腦梗死)的發(fā)生與脂質(zhì)代謝障礙、血管內(nèi)膜損傷、血管腔狹窄、閉塞、痙攣、腦血流減少有關(guān)。
血栓的類型與形成途徑見表1。
誘發(fā)因素 形成途徑 所致血栓性疾病類型
不穩(wěn)定型斑塊的栓冒破裂 血小板聚集和血栓形成 不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、腦栓塞
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穩(wěn)定型斑塊的斑塊體積增加 管腔狹窄而阻塞管腔導(dǎo)致缺血、缺氧 穩(wěn)定型心絞痛
栓子脫落 風(fēng)濕性心臟病和感染性心內(nèi)膜炎贅生 腦栓塞、肺栓塞
物脫落、二尖瓣狹窄伴心房纖維性顫
動時附壁血栓脫落、頸動脈血栓脫落
手術(shù)、心房纖顫 血栓脫落 靜脈栓塞
刺激(寒冷、激動) 冠狀動脈痙攣、血管收縮而致缺血 心肌梗死、心絞痛
表1. 血栓的類型與形成途徑
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血栓性疾病的防治原則
非藥物治療 包括生活方式干預(yù)(戒煙、限制酒精攝入、減重、運(yùn)動)、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、定期彩色超聲測定頸動脈血管斑塊厚度，嚴(yán)重者介入(支架)或手術(shù)(搭橋)。
藥物治療原則 對抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂(尤其降低低密度脂蛋白水平)、控制血壓,保持動脈的平滑性，減少心血管事件和血栓形成的溫床；抗血小板凝集，降低血栓形成骨架；降低血纖維蛋白原濃度，控制血栓形成基質(zhì)；降低紅、白細(xì)胞數(shù)量及血液黏度，減少填充物；抗凝血，抑制血栓形成，對有溶栓適應(yīng)證的患者溶栓(發(fā)病在0～4.5小時)，經(jīng)過CT確認(rèn)是否腦栓塞，確認(rèn)是否適合溶栓治療后，靜脈滴注阿普替酶，對發(fā)病在4.5～9小時,多模式影像確認(rèn)腦栓塞，確認(rèn)有無可挽救組織者，可靜脈滴注尿激酶，使已形成血栓溶解；調(diào)脂治療(他汀類)，對不溶栓者應(yīng)在腦栓塞后盡早(48小時內(nèi))服用阿司機(jī)匹林，溶栓患者應(yīng)在溶栓24小時后使用阿司匹林(以避免出血)；對血栓發(fā)病在9小時以上者，應(yīng)全面評價腦栓塞康復(fù)/再梗死的二級預(yù)防，進(jìn)行抗凝血、抗血小板藥治療；降低顱內(nèi)壓等，借以保護(hù)腦組織，減少組織損傷。
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溶栓治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)
監(jiān)護(hù)溶栓藥治療的時間窗 目前，推薦基因重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶，其栓塞開通率提高，但血漿半衰期短，須連續(xù)靜脈給藥；第三代溶栓藥瑞替普酶，與二代溶栓酶相比血漿半衰期長，栓塞開通率高，給藥方便。但用藥時間窗應(yīng)控制為發(fā)病后3小時內(nèi)，一般劑量為0.9毫克/公斤(最大劑量90毫克)靜脈滴注，其中10%劑量在1分鐘內(nèi)靜注，其余1小時靜滴，動脈溶栓劑量小于靜脈溶栓，時間窗及適應(yīng)證要求嚴(yán)格，否則易引起顱內(nèi)出血。
盡量挽救缺血半暗帶 急性腦梗死發(fā)作后，閉塞動脈供血區(qū)中心部分缺血嚴(yán)重，梗死將在1小時內(nèi)形成。梗死周邊部分缺血組織可通過側(cè)支循環(huán)得到部分血流，使之維持在泵衰竭水平之上、電活動需要量以下，即缺血半暗帶。缺血半暗帶是電衰竭(血流量為20毫升/100克·分鐘)和膜衰竭(血流量為8～10毫升/100克·分鐘)之間的腦組織，位于最嚴(yán)重的缺血區(qū)和血正常灌注區(qū)之間的中間區(qū)。實(shí)驗(yàn)表明，如這種不穩(wěn)定的血流3～4小時后仍不改善，則可能出現(xiàn)代謝衰竭。超早期治療的關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶(早期恢復(fù)供血、縮小梗死面積)，采取腦保護(hù)措施減輕再灌注損傷。超過6小時的缺血性腦卒中者，可給予尿激酶100～150萬IU，靜脈滴注30分鐘。
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抗凝血藥的治療監(jiān)護(hù)
監(jiān)護(hù)華法林起效滯后的時間段須聯(lián)合應(yīng)用肝素 華法林起效緩慢，服后抗凝作用出現(xiàn)較慢的原因主要是：華法林作用為抑制羧基化酶，但對已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無影響，必須等上述因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)；華法林在體內(nèi)開始起效須依賴于體內(nèi)已合成的凝血酶原因子Ⅱ明顯下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期為72小時，所以口服華法林真正起到抗凝作用至少需要3天，抗凝的最大效應(yīng)時間為3～4天，抗血栓形成的最大效應(yīng)時間為6天。因此，對急需抗凝者，應(yīng)優(yōu)先聯(lián)合選用肝素或低分子肝素(慢效+速效)，一般在全量肝素(依諾肝素、那屈肝素)已出現(xiàn)抗凝作用后，再以華法林進(jìn)行長期抗凝治療，同時其療效于給藥5～7天后才可穩(wěn)定。華法林和肝素同時延續(xù)肝素最少5～7天直至國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)控制在目標(biāo)范圍內(nèi)2天以上，才可停用肝素，繼續(xù)以華法林維持治療。
監(jiān)護(hù)華法林所致的出血和INR 應(yīng)用華法林過量易致出血，應(yīng)監(jiān)測INR，INR>4時出血危險性增加，INR>5時危險性急劇增加。如出現(xiàn)抗凝過度、INR超范圍和高危出血傾向，則應(yīng)將華法林減量或停服，監(jiān)測INR降至目標(biāo)范圍再從小劑量開始應(yīng)用。如患者有高危出血傾向，需將INR在24小時內(nèi)降至正常，可口服維生素K11～2.5毫克。緊急糾正應(yīng)緩慢靜注維生素K15～10毫克(>30分鐘，靜注后恢復(fù)凝血功能需4小時)。當(dāng)有嚴(yán)重出血或INR>20時，可應(yīng)用維生素K110毫克、新鮮血漿和凝血酶原復(fù)合物緩
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慢靜注。當(dāng)重新使用華法林時，應(yīng)同時給予肝素，直至患者恢復(fù)對華法林敏感性。華法林在治療初期應(yīng)每日監(jiān)測INR，穩(wěn)定至少2天后可每周服用2～3次至第4周。研究表明，華法林在治療開始的6～12周內(nèi)，出血的發(fā)生率最高，最好每周檢查1次。
規(guī)避可縮短華法林作用時間的聯(lián)合用藥 許多藥可與華法林發(fā)生相互作用，產(chǎn)生拮抗而影響華法林的療效和縮短作用時間，在治療期間應(yīng)予規(guī)避，酌增劑量。包括:抗菌藥物(雙氯西林、萘夫西林、灰黃霉素、利福平、甲硝唑、磺胺)；抗癲癇藥(撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、異戊巴比妥)；抗腫瘤藥(環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、安魯米特、巰嘌呤)；催眠藥(水合氯醛、氯氮卓、地西泮)；糖皮質(zhì)激素；利尿劑(氯噻酮、螺內(nèi)酯)；非甾體抗炎藥(阿司匹林、吲哚美辛、保泰松)；抗甲狀腺藥(丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑)；抑酸藥(西咪替丁、雷尼替丁、硫糖鋁)；其他(別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素K、雌激素、避孕藥、氟哌利多、維生素C、曲唑酮等)。
穩(wěn)定攝食富含維生素K的果蔬 華法林作為維生素K拮抗劑，在治療期間進(jìn)食富含維K的果蔬應(yīng)盡量穩(wěn)定，主要源泉為綠色菜葉，如葡萄柚、芒果、鱷梨、大蒜、生姜、洋蔥、海藻、海帶、豆奶、豆腐、壽司、菠菜、芹菜、花菜、甘藍(lán)、卷心菜、菜花、蘆筍、萵苣、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、芫荽籽、黃瓜皮、苣荬菜、芥藍(lán)葉、奇異果、萵苣葉、薄荷葉、橄欖油、荷蘭芹、黃豆、開心果、紫熏衣草、黃豆等，長期服用可引發(fā)華法林的并發(fā)癥。另外，應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉也應(yīng)規(guī)避部分蔬菜和中藥飲片，不宜服用益母草、月見草、甘草、鉤果草、貓爪草、葫蘆巴、大蒜、生姜、茴香、丹參、甘菊、蒲公英、銀杏葉、當(dāng)歸、阿魏、黃芩、芹菜、紫云英、丁香油、山金車、小白菊、辣椒素、番木瓜、繡線菊、睡菜、金雞納等。
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基因檢測利于選擇適宜的華法林起始劑量 近年的許多研究顯示，某些基因的遺傳變異可能是造成個體間華法林維持劑量差異的主要原因。如CYP2C9、CYP2C19和VKORC1基因變異導(dǎo)致35%～50%的患者對華法林反應(yīng)存在個體差異，他們需要更低的起始劑量。如服用過量，則可出現(xiàn)致命性出血，但劑量過低則有血栓風(fēng)險，因此選擇適宜的起始劑量十分重要。2007年8月，美國FDA批準(zhǔn)更新華法林說明書，要求在警示信息中標(biāo)明人的遺傳差異可能影響其對藥物的反應(yīng)。
警惕肝素所致的血小板減少癥 血小板減少癥(Haparin induction thrombocytopennia，HIT)表現(xiàn)為血小板計數(shù)降至150×109/升以下或用藥前最高值下降50%以上者，20%～50%患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥。發(fā)生率未分組肝素>低分子肝素>戊糖酸鈉。典型的HIT約在應(yīng)用肝素后5～10天內(nèi)產(chǎn)生抗體，7～14天達(dá)到血小板減少癥的閾值。HIT通過肝素-血小板-抗體復(fù)合物以損傷內(nèi)皮細(xì)胞，肝素與血小板結(jié)合，使血小板α顆粒釋放具有高正電荷的四聚體蛋白PF4，其通過葡萄糖胺聚糖與血小板結(jié)合，同時與肝素結(jié)合，當(dāng)與PF4與肝素結(jié)合后，使其分子結(jié)構(gòu)象改變，產(chǎn)生抗原性。同時產(chǎn)生相關(guān)抗體IgA、IgM和IgG，其中發(fā)揮病理作用的為IgA。HIT可形成大量的動、靜脈血栓，應(yīng)對措施有：當(dāng)懷疑肝素誘發(fā)血小板減少癥、血小板計數(shù)中度減少時，立即停用肝素，包括用于沖洗靜脈通路的肝素；替代治療可應(yīng)用直接凝血酶抑制劑阿加曲班(諾保思泰)。
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規(guī)避華法林的禁忌證 嚴(yán)重肝腎功能不全、未控制的高血壓、凝血功能障礙、最近顱內(nèi)出血、活動性潰瘍、感染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液、過敏和外傷者禁用；于近日擇期手術(shù)和術(shù)后3天及行腦、脊柱和眼科手術(shù)者禁用；對維生素K嚴(yán)重缺乏者，應(yīng)及時停藥；華法林易通過胎盤屏障，可致畸胎，導(dǎo)致流產(chǎn)和死胎率高達(dá)16%，妊娠早期服用可致“胎兒華法林綜合征”；妊娠晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎；對先兆流產(chǎn)、妊娠期婦女禁用。
繼續(xù)教育測試題
答題須知：
請務(wù)必將填有回郵地址和貼好郵票的信封連同答題完畢的試題原件(復(fù)印件無效)一并寄回，以便回寄繼續(xù)教育學(xué)分證明。
郵寄地址：北京市海淀區(qū)文慧園南路甲二號中國醫(yī)藥報社醫(yī)藥科技部支衛(wèi)東收。郵編：100082。
截止日期：2011年11月30日(以郵戳為準(zhǔn))。
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《血栓性疾病藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》測試題(單項(xiàng)選擇題)
1.血栓性疾病的高危因素是
A動脈血管粥樣硬化
B血小板計數(shù)減少
C體內(nèi)嘌呤代謝障礙
D血纖維蛋白原減少
2.血栓一旦形成后，對適宜溶栓者應(yīng)用阿替普酶的治療時間窗盡早為
A 發(fā)病后3小時內(nèi)
B發(fā)病后6小時內(nèi)
C發(fā)病后12小時內(nèi)
D發(fā)病后24小時內(nèi)
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3.盡早應(yīng)用溶栓藥的主要目的為
A 改善腦組織供血
B搶救缺血半暗帶
C阻止血液凝固
D減輕腦組織水腫
4.口服華法林后所出現(xiàn)的抗凝最大效應(yīng)時間為
A服后6～12小時
B服后12～24小時
C服后24～48小時內(nèi)
D服后72～96小時
5.華法林在治療初期應(yīng)每日監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，穩(wěn)定目標(biāo)數(shù)值在
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A 2.0～2.5
B 3.0～3.5
C 4.0～4.5
D 5.0～5.5
6.在華法林起效滯后的時間段須聯(lián)合應(yīng)用的藥品是
A阿司匹林
B雷尼替丁
C依諾肝素
D雙嘧達(dá)莫
7.在服用華法林治療期間，應(yīng)避免服用的藥品是
A維生素A
, http://www.www.srpcoatings.com B維生素B
C維生素K
D維生素E
8.進(jìn)行溶栓患者應(yīng)及時使用阿司匹林，但為避免大出血，時間應(yīng)控制在溶栓后
A24小時
B48小時
C72小時
D96小時
9.阿替普酶最大靜脈滴注量是
A 30毫克
B 60毫克
C 90毫克
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D 120毫克
10.在應(yīng)用抗凝血藥華法林治療期間，應(yīng)注意穩(wěn)定攝食果蔬中所含的維生素是
A維生素A
B維生素K
C維生素B
D維生素C
11.應(yīng)規(guī)避華法林禁忌證的人群是
A 12歲以下兒童
B 60歲以上老人
C 腎功能不全者
D 妊娠早期婦女
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姓 名：
居民身份證號碼：
執(zhí)業(yè)藥師資格證書編號：
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執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育自修學(xué)分證明
姓 名
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課程名稱：《血栓性疾病藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》
本人已完成該課程的學(xué)習(xí)，答題由本人獨(dú)立完成。
本人簽名：
本課程由《中國醫(yī)藥報》根據(jù)SFDA《執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育管理暫行辦法》的相應(yīng)規(guī)定設(shè)置。您已完成本課程學(xué)習(xí)并通過測試，成績合格，根據(jù)SFDA執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育自修內(nèi)容學(xué)分授予規(guī)定，您獲得繼續(xù)教育自修學(xué)分3學(xué)分。請您持本證明到所在地執(zhí)業(yè)藥師管理機(jī)構(gòu)確認(rèn)、登記。
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