治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化
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治療藥物監(jiān)測(TDM，Therapeutic Drug Monitoring)是臨床藥學(xué)服務(wù)的重要內(nèi)容之一。它的任務(wù)是采用現(xiàn)代的分析測定手段，定量測定血液或其他體液中藥物及其代謝物的濃度，并將所測得的數(shù)據(jù)運用藥物動力學(xué)原理擬合成各種數(shù)學(xué)模型，再根據(jù)求得的各種動力學(xué)參數(shù)制定最佳給藥方案，從而提高藥物療效，降低藥物毒副作用，實現(xiàn)給藥方案個體化。做好TDM與給藥個體化需要涉及多學(xué)科的綜合知識，包括藥動學(xué)、藥效學(xué)、藥物分析化學(xué)、臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)等。
血藥濃度
血藥濃度與藥物療效
相同藥物給予常用劑量范圍內(nèi)的相同劑量，多數(shù)人可產(chǎn)生預(yù)期的療效，有些人不產(chǎn)生療效，而有些人甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)，這種用藥后療效因人而異的反應(yīng)就是用藥個體差異。臨床上，針對不同患者，需要調(diào)整適當?shù)慕o藥劑量。如臨床常用的抗高血壓藥物每日所需劑量相差懸殊(見表1)，這樣給醫(yī)師確定投藥劑量造成困惑，他們希望能有一個指標，通過這一指標的變化來指導(dǎo)用藥，而不是盲目地增減劑量。
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表1 抗高血壓藥的劑量范圍
藥物治療作用的強弱與維持時間的長短，理論上取決于受體部位活性藥物的濃度。一般說來，藥物的體內(nèi)作用過程是從用藥部位進入血液循環(huán)，隨血液循環(huán)分布至病變部位，與受體作用而發(fā)揮藥理效應(yīng)。因此，一般血漿中活性藥物濃度可間接地作為受體部位活性藥物的指標。
早在上世紀40年代末，Brodie等就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物的藥理作用與血藥濃度密切相關(guān)。藥物對不同種屬的動物雖然有效劑量差異很大，但產(chǎn)生相同藥理作用時的血藥濃度卻極為相似。例如保泰松對兔和人的抗炎作用劑量相差達幾十倍，分別為300毫克/千克和5毫克/千克~10毫克/千克，但有效血藥濃度范圍很窄，都在100微克/毫升~150微克/毫升之間。以后的研究還發(fā)現(xiàn)，隨著血藥濃度的變化，藥物的藥理作用及中毒癥狀也隨之發(fā)生相應(yīng)的變化。例如水楊酸的血藥濃度為50微克/毫升~100微克/毫升時具有鎮(zhèn)痛作用，>250微克/毫升時具有抗風(fēng)濕作用，350微克/毫升~400微克/毫升時具有抗炎作用，550微克/毫升~850微克/毫升時可產(chǎn)生輕度中毒，1250~1400微克/毫升時即產(chǎn)生中毒，1600微克/毫升~1800微克/毫升時為致死量。又如苯妥英鈉的血藥濃度為10微克/毫升~20微克/毫升時為有效血藥濃度，具有抗驚厥和抗心律失常作用，當血藥濃度為20微克/毫升~30微克/毫升時可出現(xiàn)眼球震顫，30微克/毫升~40微克/毫升時出現(xiàn)運動失調(diào)，超過40微克/毫升可出現(xiàn)精神異常。
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從上述的這幾個例子可以看出，盡管在用藥劑量上相同，但不同的個體間存在很大的差異，而產(chǎn)生相同藥理作用時的血藥濃度卻極為相近。因此將血藥濃度作為一個指標來指導(dǎo)臨床用藥具有重要的意義。
藥物動力學(xué)的幾個重要參數(shù)
藥物進入機體后在作用部位和體液中的濃度是隨時間不斷變化的。藥物動力學(xué)就是用動力學(xué)的基本原理，通過數(shù)學(xué)的方法推導(dǎo)出體內(nèi)藥量與時間的關(guān)系式，求出相應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)來描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過程。常用的藥物動力學(xué)參數(shù)為：
吸收速率常數(shù)(Ka)：是藥物從吸收部位進入體循環(huán)的速度，即吸收速度與體內(nèi)藥量之間的比例常數(shù)。Ka值的大小可用來衡量藥物吸收速度的快慢。
消除速率常數(shù)(K)：是藥物在體內(nèi)代謝、排泄的速度與體內(nèi)藥量之間的比例常數(shù)。K值的大小可用來衡量藥物從體內(nèi)消除速度的快慢。
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吸收分數(shù)(F)：是藥物進入體循環(huán)的量與所給劑量的比值。血管內(nèi)給藥時F=1，表示藥物全部進入體循環(huán)；其他給藥途徑F<1，用來衡量血管外給藥時進人體循環(huán)藥物的相對數(shù)量，此時又稱生物利用度。
表觀分布容積(V)：是體內(nèi)藥量按血漿中同樣濃度分布時所需體液的總體積。表觀分布容積是假定藥物在體內(nèi)均勻分布情況下求得的藥物分布容積，由于實際上是不存在的，故加‘表觀’二字，可用其來表示藥物在體內(nèi)分布的廣泛性。表觀分布容積小，表明藥物主要分布于血漿中，而在組織和器官中的分布有限；表觀分布容積大，則表明藥物分布廣泛，血藥濃度很低，藥物大多與某些組織和器官有特異性結(jié)合或發(fā)生了蓄積。
生物半衰期(t1/2)：是藥物在體內(nèi)消除一半所需要的時間。其與消除速率常數(shù)(K)之間的關(guān)系為：t1/2 =0.693/K。也可用來衡量藥物消除速度的快慢。
影響血藥濃度的因素
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生理因素
年齡。不同年齡的人群在藥物的吸收、分布、代謝和排泄上存在明顯的差異(見表2)，這是由于各年齡段的生理特點所決定的。
新生兒胃腸道處于發(fā)育階段，口服藥物吸收就會較成人慢；皮膚黏膜較薄，且體表面積與體重之比值較成人為大，局部外用藥物的吸收就會較成人快；血腦屏障尚未完全形成，藥物在腦脊液中分布較多；代謝、排泄機能也不健全，使半衰期延長。
老年人隨著年齡的增長，心、肝、腎及胃腸道等主要器官的功能都在不斷下降，可引起藥物動力學(xué)參數(shù)的改變。通�？墒鼓承┧幬锏拇x、排泄減慢，半衰期延長，常規(guī)劑量連續(xù)給藥就有可能引起蓄積中毒；與血漿蛋白結(jié)合率降低，使游離型藥物濃度增高；即使常規(guī)劑量也可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。
表2 不同年齡時磺胺甲口惡唑(SMZ)的t1/2和V
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性別。通常女性較男性對藥物敏感。動物實驗表明，雄鼠對藥物的代謝較雌鼠要快。再如利眠寧在男性體內(nèi)的清除也較女性為快，如果女性同時口服固醇類避孕藥，對利眠寧的清除會更慢。
肥胖。正常人體中約20%為脂肪組織，而肥胖者脂肪組織在人體的比例會更多，藥物在脂肪組織的分布勢必影響其他組織的分布，尤其脂溶性藥物在脂肪內(nèi)溶解較多，而脂肪組織中血管分布較少，且血流較慢，因此使藥物的分布、代謝、排泄均減慢。肥胖人群與正常人群相比，藥物動力學(xué)參數(shù)表現(xiàn)為V增大，t1/2延長。肥胖者長期使用脂溶性藥物，可在脂肪組織中產(chǎn)生蓄積引起中毒反應(yīng)，應(yīng)注意調(diào)整劑量。
遺傳。有研究者對7對單卵性孿生人和7對雙卵性孿生人分別給予安替比林、保泰松、雙香豆素后，測定藥物的半衰期。結(jié)果表明，在單卵性孿生人組每對人之間的t1/2十分相似，而雙卵性孿生人組每對人之間的t1/2有明顯的差異。不同人種、不同民族，甚至不同家族對于藥物吸收、分布、代謝、排泄的整個過程均可存在一定的差異。遺傳因素對藥物體內(nèi)過程的影響越來越為人們所關(guān)注。
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其他。多種生活和環(huán)境因素均可改變藥物的體內(nèi)過程。生活因素包括飲食習(xí)慣、食物組成、吸煙、嗜酒、飲茶和咖啡等；環(huán)境因素包括經(jīng)常接觸有機溶劑、殺蟲劑等。
病理因素
肝功能損害。肝臟是藥物代謝的主要器官，肝功能受損，藥物的代謝功能則會受到影響，K值、t1/2會發(fā)生改變。
腎功能損害。腎臟是藥物排泄的主要器官，腎功能受損，藥物從體內(nèi)排出受阻，K值降低，t1/2延長。
心臟疾患。心臟疾患可引起血液分布、流速等血液動力學(xué)的改變。如心肌梗死及充血性心衰患者，某些部位或臟器的血流減少，影響藥物的消除。
胃腸疾患。胃腸功能的變化可直接改變Ka值和F值。如胃腸道pH、胃排空速率、胃吸收面積、胃壁通透性、胃腸道內(nèi)的酶等諸多因素的改變，均可引起藥物吸收的改變。
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其他。有些疾病可改變藥物與血漿蛋白的結(jié)合，這些疾病包括腎病、高膽紅素血癥、高脂血癥等。
藥物因素
制劑因素。同一藥物的不同劑型，甚至不同廠家、不同批號的相同劑型，雖然測得的藥物含量相同，但所產(chǎn)生的臨床療效卻不一定相同。這主要是制劑方面的因素，如藥物的理化性質(zhì)、劑型、處方中輔料、制劑的工藝過程等影響了F和時間，使血藥濃度發(fā)生變化，影響臨床療效。
藥物的相互作用。藥物相互作用的發(fā)生機理十分復(fù)雜，通�？捎盟巹訉W(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用來解釋。藥動學(xué)相互作用是指一個藥物的吸收、分布、代謝及排泄為其他藥物所改變；藥效學(xué)相互作用是指一個藥物直接改變另一個藥物分子的、細胞的或生理的作用。
影響血藥濃度的因素很多也很復(fù)雜，需要根據(jù)具體患者及使用的具體藥物進行具體分析。由此可見，開展治療藥物監(jiān)測工作很有必要，尤其對于一些治療中個體差異較大的藥物和一些具有特殊情況的患者，在治療過程中隨時監(jiān)測血藥濃度，可有效提高治療效果，減少毒副作用。
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治療藥物監(jiān)測的意義
治療藥物監(jiān)測的主要工作就是應(yīng)用化學(xué)分析的方法，測定血液(或其他體液，如尿液、唾液、組織液等)中的藥物濃度，再根據(jù)藥物動力學(xué)的理論擬合成各種數(shù)學(xué)模型，從而掌握藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律。
控制藥品質(zhì)量
隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高和人們對于用藥安全的重視，藥品的質(zhì)量控制已經(jīng)不局限于體外監(jiān)測，《藥典》和一些廠家已經(jīng)對很多藥物做了生物利用度方面的要求，以提高藥品的有效性、安全性和市場競爭力。
新藥研制及老藥改進
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在新藥研制過程中和批準上市前，以及老藥改進的研究過程中，均需做藥物動力學(xué)參數(shù)、生物利用度和生物等效性的試驗研究。
臨床合理用藥
在治療過程當中監(jiān)測血藥濃度，可及時了解藥物在體內(nèi)的變化情況，從而可根據(jù)患者的藥動學(xué)參數(shù)，制定針對具體患者的給藥方案，減少不良反應(yīng)及毒副作用的發(fā)生，提高療效，實現(xiàn)“給藥方案個體化”，使臨床用藥更趨于合理。
藥物監(jiān)測的條件
治療藥物監(jiān)測是一項有意義的工作，要開展這項工作，首先需要建立一個TDM實驗室，實驗室中需具備滿足測定和數(shù)據(jù)處理所需的各種儀器設(shè)備，能保證測定結(jié)果及時、準確。另外，關(guān)鍵還需要有一批能建立血藥濃度測定方法并能對處理后的結(jié)果進行解釋的專門人才。最后，領(lǐng)導(dǎo)對開展這項工作的重視和支持也是必不可少的。
需要監(jiān)測的藥物和情況
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需要監(jiān)測的藥物
治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強的藥物 如地高辛，有效血藥濃度范圍為0.9~2微克/升，而 > 2.4微克/升即為潛在中毒濃度。再如茶堿，有效血藥濃度范圍為成人及兒童10~20微克/毫升，新生兒5~10微克/毫升；潛在中毒濃度為成人及兒童> 20微克/毫升，新生兒> 15微克/毫升。有效濃度與中毒濃度十分接近。
具有非線性藥物動力學(xué)特征的藥物 如乙酰水楊酸、苯妥英鈉、保泰松等的半衰期均隨劑量的增加而延長，當劑量增加到一定程度時，再稍有增加即可引起血藥濃度的很大變化(見表1)。
表1 臨床常需TDM的藥物
注：*表示微克/升，**表示毫摩爾/升
需要監(jiān)測的情況
, 百拇醫(yī)藥 長期用藥 藥物長期使用過程中，血藥濃度可受各種因素的影響而發(fā)生變化，有的可在體內(nèi)逐漸蓄積而發(fā)生毒性反應(yīng)；也有的血藥濃度反而降低，導(dǎo)致無效。另外，環(huán)境因素、生活因素的改變均可影響血藥濃度，具體問題需具體分析。
合并用藥 某些藥物合并使用時，藥物動力學(xué)參數(shù)會發(fā)生改變，需引起注意。如地高辛與維拉帕米(異搏定)合用時，后者可使地高辛的t1/2顯著延長，血藥濃度明顯升高。
特殊人群用藥 患有心、肝、腎、胃腸道疾病者，嬰幼兒及老年人的動力學(xué)參數(shù)與正常人會有較大的差別，用藥時需格外注意。
常用藥物監(jiān)測的分析方法
血漿或血清中藥物的濃度低，取樣量又要盡可能少，且有時患者體內(nèi)會含有不止一種藥物，因此用于血藥濃度測定的方法較體外藥物測定的方法需要考慮的問題要更復(fù)雜，要求也更高。下面將常用的幾種方法分類，進行簡單介紹并將各種方法的優(yōu)缺點做比較(見表2)，同一種藥物可以用多種方法測定，選用時需權(quán)衡各方面因素考慮。
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分光光度法(SP) 包括紫外分光光度法(UV)、熒光分光光度法(Fluor)和原子吸收分光光度法(AA)等，是常用的儀器分析方法。由于其專屬性差，容易受血液中其他成分的干擾，在測定前必須進行分離，單獨用于血藥濃度測定時常常受到限制，在靈敏度、精密度和準確度方面遜于色譜法。但這種方法具有操作簡單、價格低廉、速度快等優(yōu)點，如與層析法結(jié)合使用，可提高其專屬性。當各單位條件有限時，仍是一個值得推廣采用的方法。
氣相色譜法(GC) 是將被測樣品在一定溫度下瞬間氣化，由移動相帶入固定相，具有速度快、分離效率高等優(yōu)點�？捎糜诘头悬c、易汽化、熱穩(wěn)定性好的化合物。
選擇不同的檢測器可改善專屬性、提高靈敏度。用于治療藥物監(jiān)測時通常選用以下三種檢測器，即氫火焰檢測器(FID)、氮磷檢測器(NPD)和電子捕獲檢測器(ECD)。FID靈敏度在10-10克/毫升，且有很寬的線性，適用于治療濃度范圍較寬，靈敏度要求又不很寬的藥物的測定；NPD和ECD靈敏度為10-12克/毫升，且有很高的選擇性，主要適用于鹵素、氮、磷類藥物的測定。質(zhì)譜(MS)作為氣相色譜的檢測器(即氣—質(zhì)聯(lián)用)和液相色譜的檢測器(即液—質(zhì)聯(lián)用)，是目前專屬性、靈敏度、分離度都較高的方法，特別適用于代謝物的研究，但儀器需要增加許多附加設(shè)備，操作條件要求也高，且價格昂貴，普及有困難。
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高效液相色譜法(HPLC) 是目前使用較普遍的方法，其彌補了氣象色譜不能分離不揮發(fā)且具有一定溶解性物質(zhì)的不足。常用的檢測器有紫外檢測器、熒光檢測器和電化學(xué)檢測器等。紫外檢測器最小檢出量為5×10-10克/毫升，適用于檢測能吸收該波長紫外光的物質(zhì)；熒光檢測器最小檢出量10-9克/毫升，適用于某些生物物質(zhì)及藥物代謝物等；電化學(xué)檢測器最小檢出量為20皮摩爾/毫升，適用于檢測一些可電離的物質(zhì)。
免疫學(xué)方法(IA) 包括放射免疫法(RIA)、酶免疫法(EIA)和熒光免疫法(FIA)等，本法不需要事先分離，且靈敏度高、取樣量少。放射免疫法是應(yīng)用液體閃爍儀或γ譜儀來測量放射性強度，適用于批量測定，但需要有同位素的防護設(shè)備；酶免疫法可以不用放射性同位素，成本低，測定速度快，測定一個樣品僅需幾分鐘，儀器設(shè)備也很簡單，缺點是必須有大量的樣品源，否則會造成試劑盒的浪費，反而使成本提高；熒光免疫法是一種新發(fā)展起來的方法，其靈敏度高，穩(wěn)定性好，具有發(fā)展前途。
近年來，藥物分析技術(shù)發(fā)展很快，如用于生物樣品分析的簡便快捷又靈敏度高的柱切換技術(shù)、用于蛋白質(zhì)組學(xué)研究的二維凝膠電泳和質(zhì)譜結(jié)合的分析技術(shù)(2D-PAGEMS)，以及TIRNA聚合酶增強免疫檢測技術(shù)(IDTA)等。
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給藥方案個體化
給藥個體化
藥物劑量和所產(chǎn)生的藥理強度受很多因素影響，存在很大的個體差異，理想的給藥方案應(yīng)當是根據(jù)每個患者的具體情況量身定制，這就是給藥個體化。
在臨床工作當中，給藥個體化主要通過以下兩種手段實現(xiàn)：一是憑借臨床醫(yī)生多年的工作經(jīng)驗，根據(jù)臨床癥狀，盡可能使用藥適合每一個患者的需要。如應(yīng)用華法林時可根據(jù)凝血酶原時間的延長為指標；應(yīng)用胍乙啶時可根據(jù)血壓為指標。這就不僅要求藥物要有明確的藥理反應(yīng)作為指標，而且要求醫(yī)生要有豐富的臨床經(jīng)驗。當一些藥物很難說清療效、不好由劑量的大小所定時，單憑經(jīng)驗就不具有科學(xué)性而具有冒險性。如苯妥英鈉常用劑量為每日300毫克，對一部分患者尚不能預(yù)防癲癇發(fā)作，但對另一部分患者卻已引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。最科學(xué)的手段應(yīng)當是以測定的血藥濃度作為指標，計算出具體患者體內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)，然后再根據(jù)這些參數(shù)計算出給藥方案。
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給藥個體化的步驟
首先，醫(yī)生對患者要有一個明確的判斷，根據(jù)診斷結(jié)果及患者的身體狀況等具體因素，選擇認為適合的藥物及給藥途徑，再由臨床醫(yī)師和臨床藥師一起擬定初始給藥方案(包括給藥劑量和間隔等)，患者按初始方案用藥后，隨時觀察臨床效果的同時，按一定時間采取血樣標本，測定血藥濃度，根據(jù)血藥濃度—時間的數(shù)據(jù)，求出患者的藥物動力學(xué)參數(shù)。再一次由臨床醫(yī)師和臨床藥師共同根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和動力學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗和文獻資料對初始給藥方案做必要的修改，制訂出調(diào)整后給藥方案，用于患者疾病的治療。根據(jù)具體情況，可重復(fù)上述過程，反復(fù)調(diào)整給藥方案(見圖1)。
給藥個體化方法
比例法 比例法所依據(jù)的公式為：D1/D2=Ct1/Ct2=Cmax1/Cmax2=Cmin1/Cmin2。
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首先需要按具體情況設(shè)計一個表格，表中包括某一個需監(jiān)測的藥物針對不同半衰期的人群，在某常規(guī)給藥間隔，給藥劑量達到穩(wěn)態(tài)時，各時間的血藥濃度。按常規(guī)的給藥方案(給藥間隔、給藥劑量)給藥，到達穩(wěn)態(tài)后，在某一個給藥間隔的某一時間，采集一個血樣，測定其藥物濃度，通常測定Cmin，即在下一次給藥前取血，將測定的結(jié)果與表格對比，可初步確定患者的藥物動力學(xué)參數(shù)，并可按比例調(diào)整，得到一個較為合理的給藥方案。
一點法 只需在給一次初劑量后的某一時間取血，根據(jù)測定的結(jié)果及規(guī)定的穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度，推算出維持劑量。此法無需求算動力學(xué)參數(shù)，允許患者間的半衰期有一定范圍的波動。適用于血管外給藥時，藥物在體內(nèi)的吸收與分布很快，藥物的吸收速率常數(shù)與表觀分布容積不隨濃度的改變而改變，誤差的大小由K值或t1/2的波動程度而定，波動范圍越大，誤差也越大。
重復(fù)一點法 是對一點法的改進，需要給兩個相同的試驗劑量，在每一個試驗劑量后同一時間，分別取兩次血樣，同時求出兩個參數(shù)K和Vd。此法需要注意的是兩次取血的時間間隔應(yīng)等于兩次給藥的時間間隔，且兩次給藥必須是初次給藥和第二次給藥，不是指在給藥過程中的任一連續(xù)的兩次給藥。
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血清肌酐法 肌酐清除率是評價腎功能的常用指標，通常由血清肌酐計算肌酐清除率，公式為： 。
Clcr為肌酐清除率(毫升/分鐘)，A為年齡，BW為體重(公斤)，Scr為血清肌酐(毫克/100毫升)。
肌酐清除率的正常值：男性為120，女性為108。肌酐清除率如低于正常值，表明患者的腎功能有損害，因此會影響對藥物的清除功能，此時藥物的清除速率常數(shù)需要進行相應(yīng)的校正，公式為：K患者=K正常 。
Fu為腎排分數(shù)，可從常用藥物動力學(xué)參數(shù)表中查到。此公式適用于所有藥物，如果能參考各種藥物在腎衰時K值變化的資料，經(jīng)數(shù)學(xué)處理，找出關(guān)系式，結(jié)果會更準確。由于本法是通過血清肌酐計算得出K值，因而此法對于主要由腎小球濾過排泄的藥物結(jié)果較可靠，否則會有較大的誤差，不適用本法。
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