兒童使用喹諾酮類抗菌藥安全性受關(guān)注
□ 本報記者 陳 錚
近日，某網(wǎng)站上一位母親的求助帖引起了人們的廣泛關(guān)注。這位母親說，給孩子服用了諾氟沙星之后，孩子個頭比同齡人明顯長得慢。她向廣大網(wǎng)友求助，詢問孩子長不高是否與使用諾氟沙星有關(guān)？一石激起千層浪，“兒童服用諾氟沙星長不高？”成為最近網(wǎng)絡(luò)上熱門話題之一。
帶著諾氟沙星對兒童骨關(guān)節(jié)發(fā)育究竟會不會造成影響的問題，記者采訪了相關(guān)專家。專家們表示，鑒于以諾氟沙星為代表的喹諾酮類抗菌藥在兒童人群中使用的安全性沒有得到證實，對兒童存在安全風(fēng)險，因此18歲以下兒童不宜使用；同時，由于喹諾酮類藥物對兒童骨關(guān)節(jié)的危害并未得到證實，因此服用過此類藥物的兒童及家長也無需過分擔(dān)心。
對兒童安全性不同文獻中存爭議
記者在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，對因腹瀉來該院急診就診的患兒家長進行了隨機采訪。在20位患兒中，有5位曾經(jīng)因腹瀉而使用過諾氟沙星。一位使用過諾氟沙星的患兒的家長表示，是聽家里老人的建議使用過，效果確實挺好，使用后并沒有發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)異常情況。另一位沒有使用過的患兒的家長則表示，聽說過氟哌酸管用，但是到醫(yī)院后醫(yī)生說該藥不適合給孩子使用。
, 百拇醫(yī)藥
隨后，記者采訪了北京兒童醫(yī)院藥劑科劉瑩藥師。她曾對該藥物在兒童中應(yīng)用的安全性進行過系統(tǒng)的研究。劉瑩介紹說，諾氟沙星是喹諾酮類抗菌藥，具有廣譜抗菌作用，對腸桿菌科的大部分細菌，具有良好抗菌作用，對腹瀉有良好治療效果。但長期以來，喹諾酮類藥物對兒童骨關(guān)節(jié)的安全性一直存在爭議，部分學(xué)者認為該類藥物對兒童關(guān)節(jié)軟骨存在危害，主張18歲以下兒童禁用該類藥物；也有部分學(xué)者認為沒有證據(jù)能夠證實這種危害，主張該類藥物可以用于兒童。
劉瑩介紹說，兒科應(yīng)用喹諾酮類藥物方面的爭議在教科書及一些國內(nèi)外官方文獻中存在已久。如《新編藥物學(xué)》認為，本類藥物可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年兒童應(yīng)慎用；《實用兒科學(xué)》則認為，對兒童不應(yīng)禁用喹諾酮類藥物，但要嚴格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10~15毫克/公斤體重·日，療程不超過7天；而世界衛(wèi)生組織2007年第1版的《兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》中認為，喹諾酮類藥物氧氟沙星(或左氧氟沙星)可用于治療兒童多重耐藥結(jié)核病，而且環(huán)丙沙星也可以用于兒童志賀氏菌感染；《中國國家處方集》中指出，18歲以下兒童應(yīng)禁用喹諾酮類藥物；2010年版《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知(化學(xué)藥和生物制品卷)》中指出，18歲以下兒童禁用喹諾酮類藥物。
, 百拇醫(yī)藥
實驗顯示可致幼年動物骨損害
劉瑩介紹說，自1977年起，許多學(xué)者均發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對關(guān)節(jié)軟骨有影響。最早的報道發(fā)現(xiàn)某些幼年動物服用喹諾酮類藥物后，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、積液及跛行，其關(guān)節(jié)軟骨在光鏡下可呈現(xiàn)水泡、裂隙、侵蝕、軟骨細胞聚集或關(guān)節(jié)腔非炎癥性滲出等病變；電鏡檢查可見軟骨細胞壞死、線粒體腫脹、細胞外基質(zhì)破壞、膠原纖維裸露及空腔形成等改變，故主張兒童應(yīng)慎用喹諾酮類藥。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)給出生約3個月的幼年比格犬口服吡哌酸100毫克/公斤體重·日，可以導(dǎo)致其關(guān)節(jié)發(fā)育異常，但在年齡小于2周或大于1歲的實驗犬中卻未發(fā)現(xiàn)這種異常，同時在幼年大鼠、兔子和猴子的實驗中幾乎觀察不到或很少發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)發(fā)育的異常。
喹諾酮類藥物的體外細胞實驗表現(xiàn)出對關(guān)節(jié)軟骨的損害。如在一項實驗中，10~200毫克/毫升的恩氟沙星與軟骨和肌腱細胞共同孵育2~6天，可抑制犬類軟骨和肌腱細胞增殖，導(dǎo)致細胞凋亡和DNA斷裂，由此推測恩氟沙星可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)病變和軟骨損傷。
, 百拇醫(yī)藥
但是，劉瑩表示，雖然細胞和動物實驗顯示一定濃度的喹諾酮類藥物會對軟骨細胞造成損傷，但是簡單地將幼年動物實驗結(jié)果用于人類是不妥當(dāng)?shù)摹Ｎ锓N的差別，藥物劑量的不同及新型喹諾酮類藥物毒性明顯降低等因素，使得部分學(xué)者認為可以在兒童感染中有選擇地使用喹諾酮類藥物。而一些回顧性研究也表明，出于治療需要應(yīng)用的喹諾酮類藥物并未引起兒童骨關(guān)節(jié)損傷。
在從事喹諾酮類藥物在兒科中應(yīng)用的安全性研究過程中，劉瑩曾檢索了1960年~2009年的相關(guān)文獻，以氟喹諾酮、關(guān)節(jié)病、肌腱病變和兒童為關(guān)鍵詞，搜索出的文獻包括4個回顧性研究，其中3個沒有發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用與骨骼肌肉損傷有意義的聯(lián)系；1項研究報告關(guān)節(jié)病與培氟沙星的應(yīng)用有相關(guān)性，但作者依然支持在特定的兒童疾病中使用喹諾酮類藥物。
在較長時間預(yù)后方面，國外有學(xué)者曾對9例使用環(huán)丙沙星的新生兒進行了為期42個月的監(jiān)測，用藥劑量為20毫克/公斤體重·日的環(huán)丙沙星是作為防止耐藥菌感染導(dǎo)致敗血癥的搶救措施而使用的，以同樣體重和相同孕齡的兩組新生兒作為對照組，在治療之后為期42個月的追蹤中各組生長發(fā)育沒有統(tǒng)計學(xué)差異，在環(huán)丙沙星治療組也沒有發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病變。
, http://www.www.srpcoatings.com
解放軍302醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心主任醫(yī)師虞愛華介紹說，針對這一課題，302醫(yī)院曾做過專門研究。對因各種疾病接受關(guān)節(jié)手術(shù)的兒童，對其手術(shù)部位的關(guān)節(jié)軟骨進行光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡觀察，將術(shù)前曾服用喹諾酮類藥物者稱觀察組，未服藥者為對照組，各7例。結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、積液、關(guān)節(jié)軟骨呈現(xiàn)水泡等病變；電鏡檢查也未見軟骨細胞壞死、線粒體腫脹、細胞外基質(zhì)破壞、膠原纖維裸露及空腔形成等改變。觀察組和對照組均有部分病例見有軟骨細胞核固縮及胞漿空泡形成現(xiàn)象，但兩組發(fā)生率比較，并沒有明顯差異。在另一項該院涉及554例病例的回顧性研究中，也沒有發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對兒童骨關(guān)節(jié)造成損害。
對兒童缺乏安全性和有效性證據(jù)
劉瑩表示，由于喹諾酮類藥物對關(guān)節(jié)損傷的風(fēng)險與劑量相關(guān)，學(xué)者們還需要進行更多更細致的研究。
虞愛華表示，喹諾酮類藥是否有促進細胞凋亡的作用，尚需擴大觀察數(shù)進一步研究；目前涉及兒童的研究中，所選研究部位多為非承重關(guān)節(jié)，而動物研究中出現(xiàn)損害的多為承重關(guān)節(jié)，這一差異的影響還有待進一步研究。
虞愛華和劉瑩兩位專家均表示，總的來看，目前國內(nèi)外對喹諾酮類藥物在兒科中應(yīng)用的安全性研究不充分，由于倫理等原因，今后也很難開展這方面的大型臨床研究。因此，在缺乏證據(jù)的前提下，臨床用藥應(yīng)本著安全至上的原則，在18歲以下兒童中避免用喹諾酮類藥物。
相關(guān)鏈接
喹諾酮類抗菌藥屬化學(xué)合成抗菌藥，在我國臨床上使用的有吡哌酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、依諾沙星、鹽酸洛美沙星、甲磺酸培氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。, 百拇醫(yī)藥
近日，某網(wǎng)站上一位母親的求助帖引起了人們的廣泛關(guān)注。這位母親說，給孩子服用了諾氟沙星之后，孩子個頭比同齡人明顯長得慢。她向廣大網(wǎng)友求助，詢問孩子長不高是否與使用諾氟沙星有關(guān)？一石激起千層浪，“兒童服用諾氟沙星長不高？”成為最近網(wǎng)絡(luò)上熱門話題之一。
帶著諾氟沙星對兒童骨關(guān)節(jié)發(fā)育究竟會不會造成影響的問題，記者采訪了相關(guān)專家。專家們表示，鑒于以諾氟沙星為代表的喹諾酮類抗菌藥在兒童人群中使用的安全性沒有得到證實，對兒童存在安全風(fēng)險，因此18歲以下兒童不宜使用；同時，由于喹諾酮類藥物對兒童骨關(guān)節(jié)的危害并未得到證實，因此服用過此類藥物的兒童及家長也無需過分擔(dān)心。
對兒童安全性不同文獻中存爭議
記者在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，對因腹瀉來該院急診就診的患兒家長進行了隨機采訪。在20位患兒中，有5位曾經(jīng)因腹瀉而使用過諾氟沙星。一位使用過諾氟沙星的患兒的家長表示，是聽家里老人的建議使用過，效果確實挺好，使用后并沒有發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)異常情況。另一位沒有使用過的患兒的家長則表示，聽說過氟哌酸管用，但是到醫(yī)院后醫(yī)生說該藥不適合給孩子使用。
, 百拇醫(yī)藥
隨后，記者采訪了北京兒童醫(yī)院藥劑科劉瑩藥師。她曾對該藥物在兒童中應(yīng)用的安全性進行過系統(tǒng)的研究。劉瑩介紹說，諾氟沙星是喹諾酮類抗菌藥，具有廣譜抗菌作用，對腸桿菌科的大部分細菌，具有良好抗菌作用，對腹瀉有良好治療效果。但長期以來，喹諾酮類藥物對兒童骨關(guān)節(jié)的安全性一直存在爭議，部分學(xué)者認為該類藥物對兒童關(guān)節(jié)軟骨存在危害，主張18歲以下兒童禁用該類藥物；也有部分學(xué)者認為沒有證據(jù)能夠證實這種危害，主張該類藥物可以用于兒童。
劉瑩介紹說，兒科應(yīng)用喹諾酮類藥物方面的爭議在教科書及一些國內(nèi)外官方文獻中存在已久。如《新編藥物學(xué)》認為，本類藥物可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年兒童應(yīng)慎用；《實用兒科學(xué)》則認為，對兒童不應(yīng)禁用喹諾酮類藥物，但要嚴格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10~15毫克/公斤體重·日，療程不超過7天；而世界衛(wèi)生組織2007年第1版的《兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》中認為，喹諾酮類藥物氧氟沙星(或左氧氟沙星)可用于治療兒童多重耐藥結(jié)核病，而且環(huán)丙沙星也可以用于兒童志賀氏菌感染；《中國國家處方集》中指出，18歲以下兒童應(yīng)禁用喹諾酮類藥物；2010年版《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知(化學(xué)藥和生物制品卷)》中指出，18歲以下兒童禁用喹諾酮類藥物。
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實驗顯示可致幼年動物骨損害
劉瑩介紹說，自1977年起，許多學(xué)者均發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對關(guān)節(jié)軟骨有影響。最早的報道發(fā)現(xiàn)某些幼年動物服用喹諾酮類藥物后，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、積液及跛行，其關(guān)節(jié)軟骨在光鏡下可呈現(xiàn)水泡、裂隙、侵蝕、軟骨細胞聚集或關(guān)節(jié)腔非炎癥性滲出等病變；電鏡檢查可見軟骨細胞壞死、線粒體腫脹、細胞外基質(zhì)破壞、膠原纖維裸露及空腔形成等改變，故主張兒童應(yīng)慎用喹諾酮類藥。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)給出生約3個月的幼年比格犬口服吡哌酸100毫克/公斤體重·日，可以導(dǎo)致其關(guān)節(jié)發(fā)育異常，但在年齡小于2周或大于1歲的實驗犬中卻未發(fā)現(xiàn)這種異常，同時在幼年大鼠、兔子和猴子的實驗中幾乎觀察不到或很少發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)發(fā)育的異常。
喹諾酮類藥物的體外細胞實驗表現(xiàn)出對關(guān)節(jié)軟骨的損害。如在一項實驗中，10~200毫克/毫升的恩氟沙星與軟骨和肌腱細胞共同孵育2~6天，可抑制犬類軟骨和肌腱細胞增殖，導(dǎo)致細胞凋亡和DNA斷裂，由此推測恩氟沙星可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)病變和軟骨損傷。
, 百拇醫(yī)藥
但是，劉瑩表示，雖然細胞和動物實驗顯示一定濃度的喹諾酮類藥物會對軟骨細胞造成損傷，但是簡單地將幼年動物實驗結(jié)果用于人類是不妥當(dāng)?shù)摹Ｎ锓N的差別，藥物劑量的不同及新型喹諾酮類藥物毒性明顯降低等因素，使得部分學(xué)者認為可以在兒童感染中有選擇地使用喹諾酮類藥物。而一些回顧性研究也表明，出于治療需要應(yīng)用的喹諾酮類藥物并未引起兒童骨關(guān)節(jié)損傷。
在從事喹諾酮類藥物在兒科中應(yīng)用的安全性研究過程中，劉瑩曾檢索了1960年~2009年的相關(guān)文獻，以氟喹諾酮、關(guān)節(jié)病、肌腱病變和兒童為關(guān)鍵詞，搜索出的文獻包括4個回顧性研究，其中3個沒有發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用與骨骼肌肉損傷有意義的聯(lián)系；1項研究報告關(guān)節(jié)病與培氟沙星的應(yīng)用有相關(guān)性，但作者依然支持在特定的兒童疾病中使用喹諾酮類藥物。
在較長時間預(yù)后方面，國外有學(xué)者曾對9例使用環(huán)丙沙星的新生兒進行了為期42個月的監(jiān)測，用藥劑量為20毫克/公斤體重·日的環(huán)丙沙星是作為防止耐藥菌感染導(dǎo)致敗血癥的搶救措施而使用的，以同樣體重和相同孕齡的兩組新生兒作為對照組，在治療之后為期42個月的追蹤中各組生長發(fā)育沒有統(tǒng)計學(xué)差異，在環(huán)丙沙星治療組也沒有發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病變。
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解放軍302醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心主任醫(yī)師虞愛華介紹說，針對這一課題，302醫(yī)院曾做過專門研究。對因各種疾病接受關(guān)節(jié)手術(shù)的兒童，對其手術(shù)部位的關(guān)節(jié)軟骨進行光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡觀察，將術(shù)前曾服用喹諾酮類藥物者稱觀察組，未服藥者為對照組，各7例。結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、積液、關(guān)節(jié)軟骨呈現(xiàn)水泡等病變；電鏡檢查也未見軟骨細胞壞死、線粒體腫脹、細胞外基質(zhì)破壞、膠原纖維裸露及空腔形成等改變。觀察組和對照組均有部分病例見有軟骨細胞核固縮及胞漿空泡形成現(xiàn)象，但兩組發(fā)生率比較，并沒有明顯差異。在另一項該院涉及554例病例的回顧性研究中，也沒有發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對兒童骨關(guān)節(jié)造成損害。
對兒童缺乏安全性和有效性證據(jù)
劉瑩表示，由于喹諾酮類藥物對關(guān)節(jié)損傷的風(fēng)險與劑量相關(guān)，學(xué)者們還需要進行更多更細致的研究。
虞愛華表示，喹諾酮類藥是否有促進細胞凋亡的作用，尚需擴大觀察數(shù)進一步研究；目前涉及兒童的研究中，所選研究部位多為非承重關(guān)節(jié)，而動物研究中出現(xiàn)損害的多為承重關(guān)節(jié)，這一差異的影響還有待進一步研究。
虞愛華和劉瑩兩位專家均表示，總的來看，目前國內(nèi)外對喹諾酮類藥物在兒科中應(yīng)用的安全性研究不充分，由于倫理等原因，今后也很難開展這方面的大型臨床研究。因此，在缺乏證據(jù)的前提下，臨床用藥應(yīng)本著安全至上的原則，在18歲以下兒童中避免用喹諾酮類藥物。
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喹諾酮類抗菌藥屬化學(xué)合成抗菌藥，在我國臨床上使用的有吡哌酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、依諾沙星、鹽酸洛美沙星、甲磺酸培氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。, 百拇醫(yī)藥
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