微生物藥物學(xué)ppt課件:第二十三章－生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)藥中的應(yīng)用.ppt
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第二十三章
生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用
第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成
第二節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性中間體的制備
第三節(jié) 生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用
第四節(jié) 生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在其他相關(guān)產(chǎn)品中的應(yīng)用
第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成
* 生物催化劑為高度手性催化劑，催化反應(yīng)效率高、立體選擇性好，反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)映體過量率(e.e)有時(shí)可達(dá)100%，生物催化法是實(shí)現(xiàn)手性合成的有效途徑，而很多藥物的藥理活性與毒性與藥物手征性結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。
一、有關(guān)手性合成的幾個(gè)基本概念
* 1、手性或手征性(chiral或chirality)
* 所謂手征性是指實(shí)物與其鏡像不能相互重合的性質(zhì)，如同人的左手和右手的關(guān)系，互為鏡像，但不能重合。判斷分子是否具有手征性，必須考慮它缺少哪些對(duì)稱因素。通常只要一個(gè)分子既沒有對(duì)稱面又沒有對(duì)稱中心時(shí)，就可以斷定它是手征性分子。造成分子有手征性的一個(gè)最通常的因素是含有手性碳原子(常用*C表示)，即和四個(gè)不同原子或基團(tuán)相連的碳原子。
2、手性藥物(chiral drug)
* 所謂手性藥物是指單一異構(gòu)體藥物。
* 近年來人們對(duì)手性藥物愈來愈關(guān)注的重要原因是它們的治療活性主要存在于一種異構(gòu)體，而另一(些)異構(gòu)體或是無活性的、或是具有不同的藥理活性，甚至有嚴(yán)重的毒副作用。
3、對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)體(enantiomer)
* 具有一定構(gòu)造的分子，其原子在空間的排列方式可能不止一種，即可能存在不止一種構(gòu)型。凡是手性分子，必有互為鏡像的構(gòu)型。這種互為鏡像的兩種構(gòu)型叫做對(duì)映體。分子的手性是對(duì)映體存在的必要和充分的條件。一對(duì)對(duì)映體的構(gòu)造相同，只是立體結(jié)構(gòu)不同，因此它們是立體異構(gòu)體。這種立體異構(gòu)體就叫做對(duì)映異構(gòu)體。
3、對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)體(enantiomer)
* 對(duì)映異構(gòu)和順反異構(gòu)一樣都是構(gòu)型異構(gòu)。要把一種異構(gòu)體變成構(gòu)型異構(gòu)體，必須斷裂分子中的兩個(gè)鍵，然后對(duì)換兩個(gè)基團(tuán)的空間位置。
* 而構(gòu)象異構(gòu)則不同，只要通過鍵的扭轉(zhuǎn)，一種構(gòu)象異構(gòu)體就可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N構(gòu)象異構(gòu)體。
4、立體異構(gòu)體(stereoisomer)
* 其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子組成，是具有相同的連接方式但原子的空間排列方式不同，即構(gòu)型不同的化合物。
5、非對(duì)映異構(gòu)體(diastereoisomer)
* 具有二個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心，且其分子相互不為鏡像的立體異構(gòu)體。如D-赤鮮糖和D-蘇糖常簡(jiǎn)稱為"非對(duì)映體"。
6、不對(duì)稱合成、手性合成(asymmetric synthesis, chiral synthesis)
* 不對(duì)稱合成常常也被稱之為手性合成。最初的定義為，不對(duì)稱合成是一個(gè)用純手性試劑通過非手性底物的反應(yīng)形成光學(xué)活性化合物(optically active compound)的過程，即從一個(gè)具有對(duì)稱構(gòu)造的化合物產(chǎn)生光學(xué)活性物質(zhì)的反應(yīng)過程。
6、不對(duì)稱合成、手性合成(asymmetric synthesis, chiral synthesis)
* 更為廣義的不對(duì)稱合成的定義為，一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對(duì)稱合成是一個(gè)過程，它將潛手性(prochiral)單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。
一個(gè)成功的不對(duì)稱反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)
* 1)高的對(duì)映體過量(e.e)；
* 2)用于不對(duì)稱反應(yīng)的反應(yīng)劑應(yīng)易于制備并能循環(huán)使用；
* 3)可以制備得到R和S兩種構(gòu)型；
* 4)最好是催化性的合成。
* 迄今，能完成最好的不對(duì)稱合成的反應(yīng)劑可以認(rèn)為是生物催化劑，即自然界中的微生物和酶。
7、不對(duì)稱放大、手性合成子和手性助劑(asymmetric amplification, chiral synthon, chiral auxiliary)
* 不對(duì)稱放大是指應(yīng)用一種具較低對(duì)映體純度的催化劑或試劑制備具較高對(duì)映體純度的產(chǎn)物的過程。
* 手性合成子為一單對(duì)映體化合物，以其作為起始原料在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生所需的手性化合物。
* 手性助劑為一單對(duì)映體化合物，其通過共價(jià)鍵與底物暫時(shí)結(jié)合，在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)出手性，最后再使共價(jià)鍵斷開得到單對(duì)映體產(chǎn)物，并回收助劑。
8、外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化
(racemic, meso, racemization)
* 外消旋是指一種物質(zhì)以兩種互為對(duì)映體的手性分子的等量混合物形式存在的現(xiàn)象 ......
第二十三章
生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用
第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成
第二節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性中間體的制備
第三節(jié) 生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用
第四節(jié) 生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在其他相關(guān)產(chǎn)品中的應(yīng)用
第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成
* 生物催化劑為高度手性催化劑，催化反應(yīng)效率高、立體選擇性好，反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)映體過量率(e.e)有時(shí)可達(dá)100%，生物催化法是實(shí)現(xiàn)手性合成的有效途徑，而很多藥物的藥理活性與毒性與藥物手征性結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。
一、有關(guān)手性合成的幾個(gè)基本概念
* 1、手性或手征性(chiral或chirality)
* 所謂手征性是指實(shí)物與其鏡像不能相互重合的性質(zhì)，如同人的左手和右手的關(guān)系，互為鏡像，但不能重合。判斷分子是否具有手征性，必須考慮它缺少哪些對(duì)稱因素。通常只要一個(gè)分子既沒有對(duì)稱面又沒有對(duì)稱中心時(shí)，就可以斷定它是手征性分子。造成分子有手征性的一個(gè)最通常的因素是含有手性碳原子(常用*C表示)，即和四個(gè)不同原子或基團(tuán)相連的碳原子。
2、手性藥物(chiral drug)
* 所謂手性藥物是指單一異構(gòu)體藥物。
* 近年來人們對(duì)手性藥物愈來愈關(guān)注的重要原因是它們的治療活性主要存在于一種異構(gòu)體，而另一(些)異構(gòu)體或是無活性的、或是具有不同的藥理活性，甚至有嚴(yán)重的毒副作用。
3、對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)體(enantiomer)
* 具有一定構(gòu)造的分子，其原子在空間的排列方式可能不止一種，即可能存在不止一種構(gòu)型。凡是手性分子，必有互為鏡像的構(gòu)型。這種互為鏡像的兩種構(gòu)型叫做對(duì)映體。分子的手性是對(duì)映體存在的必要和充分的條件。一對(duì)對(duì)映體的構(gòu)造相同，只是立體結(jié)構(gòu)不同，因此它們是立體異構(gòu)體。這種立體異構(gòu)體就叫做對(duì)映異構(gòu)體。
3、對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)體(enantiomer)
* 對(duì)映異構(gòu)和順反異構(gòu)一樣都是構(gòu)型異構(gòu)。要把一種異構(gòu)體變成構(gòu)型異構(gòu)體，必須斷裂分子中的兩個(gè)鍵，然后對(duì)換兩個(gè)基團(tuán)的空間位置。
* 而構(gòu)象異構(gòu)則不同，只要通過鍵的扭轉(zhuǎn)，一種構(gòu)象異構(gòu)體就可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N構(gòu)象異構(gòu)體。
4、立體異構(gòu)體(stereoisomer)
* 其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子組成，是具有相同的連接方式但原子的空間排列方式不同，即構(gòu)型不同的化合物。
5、非對(duì)映異構(gòu)體(diastereoisomer)
* 具有二個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心，且其分子相互不為鏡像的立體異構(gòu)體。如D-赤鮮糖和D-蘇糖常簡(jiǎn)稱為"非對(duì)映體"。
6、不對(duì)稱合成、手性合成(asymmetric synthesis, chiral synthesis)
* 不對(duì)稱合成常常也被稱之為手性合成。最初的定義為，不對(duì)稱合成是一個(gè)用純手性試劑通過非手性底物的反應(yīng)形成光學(xué)活性化合物(optically active compound)的過程，即從一個(gè)具有對(duì)稱構(gòu)造的化合物產(chǎn)生光學(xué)活性物質(zhì)的反應(yīng)過程。
6、不對(duì)稱合成、手性合成(asymmetric synthesis, chiral synthesis)
* 更為廣義的不對(duì)稱合成的定義為，一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對(duì)稱合成是一個(gè)過程，它將潛手性(prochiral)單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。
一個(gè)成功的不對(duì)稱反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)
* 1)高的對(duì)映體過量(e.e)；
* 2)用于不對(duì)稱反應(yīng)的反應(yīng)劑應(yīng)易于制備并能循環(huán)使用；
* 3)可以制備得到R和S兩種構(gòu)型；
* 4)最好是催化性的合成。
* 迄今，能完成最好的不對(duì)稱合成的反應(yīng)劑可以認(rèn)為是生物催化劑，即自然界中的微生物和酶。
7、不對(duì)稱放大、手性合成子和手性助劑(asymmetric amplification, chiral synthon, chiral auxiliary)
* 不對(duì)稱放大是指應(yīng)用一種具較低對(duì)映體純度的催化劑或試劑制備具較高對(duì)映體純度的產(chǎn)物的過程。
* 手性合成子為一單對(duì)映體化合物，以其作為起始原料在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生所需的手性化合物。
* 手性助劑為一單對(duì)映體化合物，其通過共價(jià)鍵與底物暫時(shí)結(jié)合，在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)出手性，最后再使共價(jià)鍵斷開得到單對(duì)映體產(chǎn)物，并回收助劑。
8、外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化
(racemic, meso, racemization)
* 外消旋是指一種物質(zhì)以兩種互為對(duì)映體的手性分子的等量混合物形式存在的現(xiàn)象 ......
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