你所不知道的溶出要義與奧妙
我國仿制藥一致性評(píng)價(jià)全面開啟之際，雖有美國FDA的ANDA審批模式，以及《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》的成功經(jīng)驗(yàn)供借鑒與參考，但兩者既有沖突也有融合。為此，筆者針對(duì)體外溶出、生物等效性及臨床療效一致性三者關(guān)系中、業(yè)界討論的焦點(diǎn)問題進(jìn)行了解讀與點(diǎn)評(píng)。
【觀點(diǎn)回應(yīng)】
【觀點(diǎn)1】 單純4條溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效性，多個(gè)溶出條件都匹配或許能提高BE通過率。
解讀：很多同仁片面理解筆者提倡的“4條溶出曲線”理論，以為是固定的、泛泛的4條，其實(shí)不然。
這些溶出曲線：(1)可遵循日本厚生省起草的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中“如何測得原研制劑多條特征溶出曲線”內(nèi)容；(2)可借鑒日本藥審中心(PMDA)網(wǎng)站任何1個(gè)仿制藥品種申報(bào)材料(即日本IF文件)中多條溶出曲線比較法測得(而非以《日本橙皮書》為準(zhǔn))。如此便能找到最能代表原研制劑內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的那幾條關(guān)鍵性溶出曲線。
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實(shí)際研發(fā)中，只要把握住這幾條曲線足矣，反之、再多也無濟(jì)于事。
【觀點(diǎn)2】 通過現(xiàn)行BE方案不能完全保證療效穩(wěn)定一致，因?yàn)樵囼?yàn)只涵蓋部分人群、且不要求體外溶出行為一致。
解讀：是的，當(dāng)BE試驗(yàn)受試者較為單一時(shí)(如以健康成年男性為主)，其結(jié)論就會(huì)有局限性。
正是為了彌補(bǔ)該局限與不足，日本藥監(jiān)局才在約1994年，要求企業(yè)在研發(fā)時(shí)，必須進(jìn)行與原研藥多條溶出曲線比對(duì)工作，并應(yīng)盡可能一致。倘若不一致(只要有1條曲線)，BE試驗(yàn)受試者就必須采用“胃酸缺乏人群”或“該藥適應(yīng)癥人群”，以保證任何患者服用該仿制藥后生物利用度均能與原研藥一致。
同時(shí)，日本藥品審評(píng)中心(PMDA)針對(duì)BE試驗(yàn)的評(píng)估，在Cmax和AUC基礎(chǔ)上，還增加了Tmax和T1/2兩個(gè)參數(shù)，以使仿制藥質(zhì)量進(jìn)一步提升；而我國目前僅要求前2個(gè)指標(biāo)，要求依然較低，導(dǎo)致仿制制劑的研發(fā)未能透徹，質(zhì)量依然與原研藥有差距。
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【觀點(diǎn)3】 多條件體外溶出匹配同時(shí)也生物等效，可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風(fēng)險(xiǎn)，也是質(zhì)量和療效一致性的要義。
解讀： 是的，1(溶出)+ 2(體內(nèi)生物利用度)=3(仿制藥品質(zhì)的最高境界：對(duì)于任何患者、臨床療效均與原研藥一致，獲得醫(yī)生和患者的廣泛認(rèn)可與信賴)。
【觀點(diǎn)4】 溶出不一致，BE不一致，也有可能療效一致。
解讀：這是小概率事件。筆者建議，不要花費(fèi)時(shí)間和精力去討論。
【觀點(diǎn)5】 對(duì)于體內(nèi)不等效產(chǎn)品，一定可以從體外找出差異。
解讀：是的，這一點(diǎn)極為重要!所以，“早知今日、何必當(dāng)初”，做好體外溶出才是前提與根本。
【觀點(diǎn)6】 對(duì)于高度重復(fù)的產(chǎn)品，要求體外溶出一致且BE通過，或許有利于提高門檻、減少重復(fù)，篩選與原研差異小的優(yōu)質(zhì)仿制藥產(chǎn)品。
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解讀：此種做法頗有“蠻不講理提高門檻”之嫌疑。當(dāng)原研制劑自身沒有含金量時(shí)(如高溶解-高滲透的口服固體制劑)，藥審中心(CDE)批準(zhǔn)幾百家仿制藥也是正常合理的。比如日本藥監(jiān)局就批準(zhǔn)了近200家苯磺酸氨氯地平片仿制藥。
因此，政府不應(yīng)為了控制仿制藥家數(shù)，故意設(shè)置不必要的技術(shù)障礙。比如：完全可豁免BE試驗(yàn)的品種，不必強(qiáng)求企業(yè)浪費(fèi)幾百萬元去實(shí)施；或是苛求雜質(zhì)研究，導(dǎo)致企業(yè)陷入走火入魔、毫無意義的“雜質(zhì)軍備競賽”等。
【觀點(diǎn)7】 對(duì)于BCS1或3類的速釋制劑，BE通過相對(duì)簡單，做出多條曲線匹配理應(yīng)相對(duì)容易。
解讀：這就是上述提及的、沒有含金量的品種。此類仿制制劑的研發(fā)可謂易如反掌；同時(shí)，此類品種也是完全可豁免BE試驗(yàn)的品種。
【觀點(diǎn)8】 對(duì)于BCS2類速釋制劑及多數(shù)緩控釋制劑，有體內(nèi)外相關(guān)性的產(chǎn)品，研究溶出一致利于提高BE通過的可能性。
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解讀：溶出一致有利于提高BE試驗(yàn)成功率，這是毋庸置疑的。筆者建議：無需關(guān)注API的BCS分類和體內(nèi)外相關(guān)性，那都是純理論化的“書本知識(shí)”，實(shí)際研發(fā)中頗為虛無縹緲。
制劑人員就以按上述方法測得的參比制劑多條溶出曲線具體形狀為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)(BCS1類藥物也有制成緩慢釋放情形的原研藥)，因?yàn)槿毡緦＜以O(shè)定的那幾條溶出曲線已包含體內(nèi)外相關(guān)性(請(qǐng)不要小看日本國家層面的專家水準(zhǔn))，這是一種最直接、最便捷的研發(fā)思路，也是“通往羅馬”最行之有效的坦途。
【觀點(diǎn)9】 對(duì)于規(guī)避專利、更改釋放機(jī)制、更換關(guān)鍵處方工藝的情況，需要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)與藥動(dòng)資料，以溶出度研究作為參考，結(jié)合恰當(dāng)設(shè)計(jì)的預(yù)BE推測體內(nèi)外相關(guān)性，再結(jié)合溶出曲線與其他關(guān)鍵點(diǎn)做調(diào)整。
解讀：這種情況應(yīng)在申報(bào)材料中開宗明義地闡明：鑒于必須規(guī)避專利，故必須采用與原研制劑制劑機(jī)理不一致的制劑手段，因此體外溶出行為不應(yīng)強(qiáng)求一致。此時(shí)，只能自行建立溶出度方法，并采用數(shù)次人體(預(yù))BE試驗(yàn)驗(yàn)證所建立的溶出度方法是否科學(xué)有效，以及仿制藥內(nèi)在質(zhì)量是否等同于原研藥。此種情形的研發(fā)費(fèi)用必然高企，這也正是美國FDA給予“強(qiáng)仿-仿制藥”6個(gè)月市場獨(dú)占期的理由。
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【觀點(diǎn)10】 做好體外溶出度研究，仍然是仿制藥研發(fā)最經(jīng)濟(jì)、最有效手段。溶出度研究結(jié)合制劑理化與藥動(dòng)資料分析，也是符合中國國情(BE資源緊張，花費(fèi)不菲)的研發(fā)手段。
解讀：大道至簡——這才是最事半功倍、最科學(xué)合理、最具可操作性的“仿制藥研發(fā)頂層設(shè)計(jì)路線圖”。企業(yè)做藥不是搞科研、做技術(shù)也不是做藝術(shù)；任何技術(shù)的掌握與運(yùn)用都要有其實(shí)用性與客觀性，切忌花拳繡腿、紙上談兵!
【進(jìn)一步答疑】
Q：BCS分類與漏槽條件的運(yùn)用價(jià)值？
解讀：日本在約20年前就已摒棄BCS分類和漏槽條件，因日本官方專家早就洞悉，API的滲透性和漏槽條件在仿制制劑研發(fā)進(jìn)程的溶出度試驗(yàn)中沒有任何實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
【滲透性】 我們從FDA頒布的《BE試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》便可知曉“滲透性已無所謂”，僅需關(guān)注難溶性，即只要解決了溶出，滲透性根本無需考慮(尤其是分子量500以下的藥物)。
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這一觀點(diǎn)在美國FDA1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中有清晰闡述：藥物進(jìn)入血液循環(huán)有以下三因素決定：1)主成分從藥片中釋放出來(決定性)；2)主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解(決定性)；3)主成分在胃腸道的滲透性(非決定性)。
由此可知，藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化與主成分的溶出速率密切相關(guān)，所以體外溶出度試驗(yàn)可很大程度上模擬與預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收行為。但前提是：所建立的溶出度試驗(yàn)條件一定要有針對(duì)性和區(qū)分力。若試驗(yàn)條件有誤(如歐美國家公開的很多溶出度試驗(yàn)條件)，就會(huì)使仿制制劑研發(fā)誤入歧途，其后的BE試驗(yàn)也極有可能失敗。
所以，日本在1998年就已經(jīng)分為5大類藥物：難溶性藥物制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑，并在《指導(dǎo)原則》中分門別類地制定了如何循序漸進(jìn)測得這些類原研制劑多條特征溶出曲線的方法。
【漏槽條件】按照該條件去推導(dǎo)確立的溶出度試驗(yàn)參數(shù)肯定不具區(qū)分力，采用該實(shí)驗(yàn)參數(shù)去剖析原研制劑就會(huì)得到非正確的溶出曲線，導(dǎo)致仿制制劑研發(fā)淺嘗輒止。
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Q：FDA對(duì)溶出曲線對(duì)比的要求與日本要求溶出行為一致有所不同；美國ANDA研發(fā)中，在開展生物等效性(BE)研究之前，不是必須要完成多條溶出曲線比較，申報(bào)時(shí)也許會(huì)包含多條溶出曲線對(duì)比，但并不要求f2必須大于50。
解讀：FDA確實(shí)不強(qiáng)求研究體外溶出行為，即便研究也不強(qiáng)求一致，只要體內(nèi)生物利用度一致即可。但是，為提高BE試驗(yàn)成功率，溶出又是一條必由之路!這是眾人皆知的準(zhǔn)繩，特別是對(duì)于我國目前如火如荼開展的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作，在時(shí)間緊、任務(wù)重的形勢(shì)下，任何一家公司都不應(yīng)貿(mào)然采用代價(jià)不菲、費(fèi)時(shí)費(fèi)力的人體體內(nèi)試驗(yàn)去驗(yàn)證某些理論和進(jìn)行處方開發(fā)。日本藥監(jiān)局苛求溶出行為一致性，不僅有盡可能提高臨床療效一致性的目的，還有為市場監(jiān)管、品質(zhì)抽查提供技術(shù)支撐的初衷。
Q：目前，有實(shí)測某些日本原研藥溶出曲線與《橙皮書》收載的溶出曲線不一致案例，這是為何？
解讀：按照《日本溶出曲線一致性比較法》，其實(shí)兩者的體外溶出行為依然是一致的，只是肉眼看、有些不一致。即使真的不一致，也很正常，此時(shí)應(yīng)以實(shí)測樣品數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，因?yàn)椤冻绕分械臏y定可能已是多年前的了，這些年參比制劑也在不斷完善中。同時(shí)，患者服用的是現(xiàn)在的藥物，而非多年前被測定的參比制劑。
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Q：日本橙皮書也有同一品種收載了2套溶出曲線，這是為何？
解讀：這就是筆者一再強(qiáng)調(diào)的“溶出是BE試驗(yàn)充分非必要條件”，即允許體外溶出行為不一致，只要體內(nèi)生物利用度一致即可。在《日本橙皮書》截至目前收載的700+品種中，就有約35個(gè)品種有2套溶出曲線(1套原研制劑曲線、1套“特立獨(dú)行”的仿制制劑曲線)，這充分說明“殊途同歸”的個(gè)案還是存在的，政府也是允許的。
Q：我國一致性評(píng)價(jià)中，BE一致，也要求體外四條溶出曲線一致，這個(gè)說法有沒有具體的方針落地？
A：這一點(diǎn)，很多同仁們對(duì)CFDA有誤解，以為體外也必須一致。準(zhǔn)確的要求是：只要體內(nèi)生物利用度一致即可，體外溶出行為可與原研藥不一致，但此時(shí)需建立自我產(chǎn)品的特有4條溶出曲線，以強(qiáng)化生產(chǎn)工藝，為企業(yè)自我和未來國家開展市場抽查時(shí)確保產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定建立可操作性(效仿日本作法)。
, 百拇醫(yī)藥 【謝老師寄語】
專業(yè)問題、見仁見智，難有定論。全行業(yè)在2016年前， “摳”了10年雜質(zhì)，忽視了10年溶出+10年制劑，導(dǎo)致國產(chǎn)藥臨床有效性欠佳，最終引得各方關(guān)注，“一致性評(píng)價(jià)工作”應(yīng)運(yùn)而生。
從去年下半年起，業(yè)內(nèi)BE試驗(yàn)終于無法再造假，于是整個(gè)行業(yè)開始靜下心來鉆研藥劑、重視溶出，但由于剛剛起步，再加上部分同仁片面追求某些書本理論；同時(shí)，也未能靜心閱讀溶出度試驗(yàn)技術(shù)最新進(jìn)展與應(yīng)用文獻(xiàn)，故對(duì)該試驗(yàn)存在很多誤讀與誤解。筆者相信：待5~10年后，制劑人員就能切身體會(huì)到溶出度試驗(yàn)技術(shù)的“洗練之美”，就像有朝一日業(yè)界對(duì)雜質(zhì)的幡然醒悟!
愿與各位同仁共勉!
【注】
本文是在“謝沐風(fēng)：以科學(xué)的溶出度方法“迎戰(zhàn)”一致性評(píng)價(jià)和制劑國際化(美國與日本仿制藥審評(píng)模式的碰撞與融合)”一文基礎(chǔ)上(“醫(yī)藥制劑國際化-公眾號(hào)”推送)，精煉與濃縮而成。該公眾號(hào)負(fù)責(zé)人望開鵬對(duì)本文有貢獻(xiàn)，在此感謝!
此番更改，謝老師又添加了一些更為準(zhǔn)確、更適合目前國內(nèi)“仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作”現(xiàn)實(shí)情況的內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注!, http://www.www.srpcoatings.com(■謝沐風(fēng))
【觀點(diǎn)回應(yīng)】
【觀點(diǎn)1】 單純4條溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效性，多個(gè)溶出條件都匹配或許能提高BE通過率。
解讀：很多同仁片面理解筆者提倡的“4條溶出曲線”理論，以為是固定的、泛泛的4條，其實(shí)不然。
這些溶出曲線：(1)可遵循日本厚生省起草的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中“如何測得原研制劑多條特征溶出曲線”內(nèi)容；(2)可借鑒日本藥審中心(PMDA)網(wǎng)站任何1個(gè)仿制藥品種申報(bào)材料(即日本IF文件)中多條溶出曲線比較法測得(而非以《日本橙皮書》為準(zhǔn))。如此便能找到最能代表原研制劑內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的那幾條關(guān)鍵性溶出曲線。
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實(shí)際研發(fā)中，只要把握住這幾條曲線足矣，反之、再多也無濟(jì)于事。
【觀點(diǎn)2】 通過現(xiàn)行BE方案不能完全保證療效穩(wěn)定一致，因?yàn)樵囼?yàn)只涵蓋部分人群、且不要求體外溶出行為一致。
解讀：是的，當(dāng)BE試驗(yàn)受試者較為單一時(shí)(如以健康成年男性為主)，其結(jié)論就會(huì)有局限性。
正是為了彌補(bǔ)該局限與不足，日本藥監(jiān)局才在約1994年，要求企業(yè)在研發(fā)時(shí)，必須進(jìn)行與原研藥多條溶出曲線比對(duì)工作，并應(yīng)盡可能一致。倘若不一致(只要有1條曲線)，BE試驗(yàn)受試者就必須采用“胃酸缺乏人群”或“該藥適應(yīng)癥人群”，以保證任何患者服用該仿制藥后生物利用度均能與原研藥一致。
同時(shí)，日本藥品審評(píng)中心(PMDA)針對(duì)BE試驗(yàn)的評(píng)估，在Cmax和AUC基礎(chǔ)上，還增加了Tmax和T1/2兩個(gè)參數(shù)，以使仿制藥質(zhì)量進(jìn)一步提升；而我國目前僅要求前2個(gè)指標(biāo)，要求依然較低，導(dǎo)致仿制制劑的研發(fā)未能透徹，質(zhì)量依然與原研藥有差距。
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【觀點(diǎn)3】 多條件體外溶出匹配同時(shí)也生物等效，可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風(fēng)險(xiǎn)，也是質(zhì)量和療效一致性的要義。
解讀： 是的，1(溶出)+ 2(體內(nèi)生物利用度)=3(仿制藥品質(zhì)的最高境界：對(duì)于任何患者、臨床療效均與原研藥一致，獲得醫(yī)生和患者的廣泛認(rèn)可與信賴)。
【觀點(diǎn)4】 溶出不一致，BE不一致，也有可能療效一致。
解讀：這是小概率事件。筆者建議，不要花費(fèi)時(shí)間和精力去討論。
【觀點(diǎn)5】 對(duì)于體內(nèi)不等效產(chǎn)品，一定可以從體外找出差異。
解讀：是的，這一點(diǎn)極為重要!所以，“早知今日、何必當(dāng)初”，做好體外溶出才是前提與根本。
【觀點(diǎn)6】 對(duì)于高度重復(fù)的產(chǎn)品，要求體外溶出一致且BE通過，或許有利于提高門檻、減少重復(fù)，篩選與原研差異小的優(yōu)質(zhì)仿制藥產(chǎn)品。
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解讀：此種做法頗有“蠻不講理提高門檻”之嫌疑。當(dāng)原研制劑自身沒有含金量時(shí)(如高溶解-高滲透的口服固體制劑)，藥審中心(CDE)批準(zhǔn)幾百家仿制藥也是正常合理的。比如日本藥監(jiān)局就批準(zhǔn)了近200家苯磺酸氨氯地平片仿制藥。
因此，政府不應(yīng)為了控制仿制藥家數(shù)，故意設(shè)置不必要的技術(shù)障礙。比如：完全可豁免BE試驗(yàn)的品種，不必強(qiáng)求企業(yè)浪費(fèi)幾百萬元去實(shí)施；或是苛求雜質(zhì)研究，導(dǎo)致企業(yè)陷入走火入魔、毫無意義的“雜質(zhì)軍備競賽”等。
【觀點(diǎn)7】 對(duì)于BCS1或3類的速釋制劑，BE通過相對(duì)簡單，做出多條曲線匹配理應(yīng)相對(duì)容易。
解讀：這就是上述提及的、沒有含金量的品種。此類仿制制劑的研發(fā)可謂易如反掌；同時(shí)，此類品種也是完全可豁免BE試驗(yàn)的品種。
【觀點(diǎn)8】 對(duì)于BCS2類速釋制劑及多數(shù)緩控釋制劑，有體內(nèi)外相關(guān)性的產(chǎn)品，研究溶出一致利于提高BE通過的可能性。
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解讀：溶出一致有利于提高BE試驗(yàn)成功率，這是毋庸置疑的。筆者建議：無需關(guān)注API的BCS分類和體內(nèi)外相關(guān)性，那都是純理論化的“書本知識(shí)”，實(shí)際研發(fā)中頗為虛無縹緲。
制劑人員就以按上述方法測得的參比制劑多條溶出曲線具體形狀為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)(BCS1類藥物也有制成緩慢釋放情形的原研藥)，因?yàn)槿毡緦＜以O(shè)定的那幾條溶出曲線已包含體內(nèi)外相關(guān)性(請(qǐng)不要小看日本國家層面的專家水準(zhǔn))，這是一種最直接、最便捷的研發(fā)思路，也是“通往羅馬”最行之有效的坦途。
【觀點(diǎn)9】 對(duì)于規(guī)避專利、更改釋放機(jī)制、更換關(guān)鍵處方工藝的情況，需要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)與藥動(dòng)資料，以溶出度研究作為參考，結(jié)合恰當(dāng)設(shè)計(jì)的預(yù)BE推測體內(nèi)外相關(guān)性，再結(jié)合溶出曲線與其他關(guān)鍵點(diǎn)做調(diào)整。
解讀：這種情況應(yīng)在申報(bào)材料中開宗明義地闡明：鑒于必須規(guī)避專利，故必須采用與原研制劑制劑機(jī)理不一致的制劑手段，因此體外溶出行為不應(yīng)強(qiáng)求一致。此時(shí)，只能自行建立溶出度方法，并采用數(shù)次人體(預(yù))BE試驗(yàn)驗(yàn)證所建立的溶出度方法是否科學(xué)有效，以及仿制藥內(nèi)在質(zhì)量是否等同于原研藥。此種情形的研發(fā)費(fèi)用必然高企，這也正是美國FDA給予“強(qiáng)仿-仿制藥”6個(gè)月市場獨(dú)占期的理由。
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【觀點(diǎn)10】 做好體外溶出度研究，仍然是仿制藥研發(fā)最經(jīng)濟(jì)、最有效手段。溶出度研究結(jié)合制劑理化與藥動(dòng)資料分析，也是符合中國國情(BE資源緊張，花費(fèi)不菲)的研發(fā)手段。
解讀：大道至簡——這才是最事半功倍、最科學(xué)合理、最具可操作性的“仿制藥研發(fā)頂層設(shè)計(jì)路線圖”。企業(yè)做藥不是搞科研、做技術(shù)也不是做藝術(shù)；任何技術(shù)的掌握與運(yùn)用都要有其實(shí)用性與客觀性，切忌花拳繡腿、紙上談兵!
【進(jìn)一步答疑】
Q：BCS分類與漏槽條件的運(yùn)用價(jià)值？
解讀：日本在約20年前就已摒棄BCS分類和漏槽條件，因日本官方專家早就洞悉，API的滲透性和漏槽條件在仿制制劑研發(fā)進(jìn)程的溶出度試驗(yàn)中沒有任何實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
【滲透性】 我們從FDA頒布的《BE試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》便可知曉“滲透性已無所謂”，僅需關(guān)注難溶性，即只要解決了溶出，滲透性根本無需考慮(尤其是分子量500以下的藥物)。
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這一觀點(diǎn)在美國FDA1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中有清晰闡述：藥物進(jìn)入血液循環(huán)有以下三因素決定：1)主成分從藥片中釋放出來(決定性)；2)主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解(決定性)；3)主成分在胃腸道的滲透性(非決定性)。
由此可知，藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化與主成分的溶出速率密切相關(guān)，所以體外溶出度試驗(yàn)可很大程度上模擬與預(yù)測藥物在體內(nèi)的吸收行為。但前提是：所建立的溶出度試驗(yàn)條件一定要有針對(duì)性和區(qū)分力。若試驗(yàn)條件有誤(如歐美國家公開的很多溶出度試驗(yàn)條件)，就會(huì)使仿制制劑研發(fā)誤入歧途，其后的BE試驗(yàn)也極有可能失敗。
所以，日本在1998年就已經(jīng)分為5大類藥物：難溶性藥物制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑，并在《指導(dǎo)原則》中分門別類地制定了如何循序漸進(jìn)測得這些類原研制劑多條特征溶出曲線的方法。
【漏槽條件】按照該條件去推導(dǎo)確立的溶出度試驗(yàn)參數(shù)肯定不具區(qū)分力，采用該實(shí)驗(yàn)參數(shù)去剖析原研制劑就會(huì)得到非正確的溶出曲線，導(dǎo)致仿制制劑研發(fā)淺嘗輒止。
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Q：FDA對(duì)溶出曲線對(duì)比的要求與日本要求溶出行為一致有所不同；美國ANDA研發(fā)中，在開展生物等效性(BE)研究之前，不是必須要完成多條溶出曲線比較，申報(bào)時(shí)也許會(huì)包含多條溶出曲線對(duì)比，但并不要求f2必須大于50。
解讀：FDA確實(shí)不強(qiáng)求研究體外溶出行為，即便研究也不強(qiáng)求一致，只要體內(nèi)生物利用度一致即可。但是，為提高BE試驗(yàn)成功率，溶出又是一條必由之路!這是眾人皆知的準(zhǔn)繩，特別是對(duì)于我國目前如火如荼開展的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作，在時(shí)間緊、任務(wù)重的形勢(shì)下，任何一家公司都不應(yīng)貿(mào)然采用代價(jià)不菲、費(fèi)時(shí)費(fèi)力的人體體內(nèi)試驗(yàn)去驗(yàn)證某些理論和進(jìn)行處方開發(fā)。日本藥監(jiān)局苛求溶出行為一致性，不僅有盡可能提高臨床療效一致性的目的，還有為市場監(jiān)管、品質(zhì)抽查提供技術(shù)支撐的初衷。
Q：目前，有實(shí)測某些日本原研藥溶出曲線與《橙皮書》收載的溶出曲線不一致案例，這是為何？
解讀：按照《日本溶出曲線一致性比較法》，其實(shí)兩者的體外溶出行為依然是一致的，只是肉眼看、有些不一致。即使真的不一致，也很正常，此時(shí)應(yīng)以實(shí)測樣品數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，因?yàn)椤冻绕分械臏y定可能已是多年前的了，這些年參比制劑也在不斷完善中。同時(shí)，患者服用的是現(xiàn)在的藥物，而非多年前被測定的參比制劑。
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Q：日本橙皮書也有同一品種收載了2套溶出曲線，這是為何？
解讀：這就是筆者一再強(qiáng)調(diào)的“溶出是BE試驗(yàn)充分非必要條件”，即允許體外溶出行為不一致，只要體內(nèi)生物利用度一致即可。在《日本橙皮書》截至目前收載的700+品種中，就有約35個(gè)品種有2套溶出曲線(1套原研制劑曲線、1套“特立獨(dú)行”的仿制制劑曲線)，這充分說明“殊途同歸”的個(gè)案還是存在的，政府也是允許的。
Q：我國一致性評(píng)價(jià)中，BE一致，也要求體外四條溶出曲線一致，這個(gè)說法有沒有具體的方針落地？
A：這一點(diǎn)，很多同仁們對(duì)CFDA有誤解，以為體外也必須一致。準(zhǔn)確的要求是：只要體內(nèi)生物利用度一致即可，體外溶出行為可與原研藥不一致，但此時(shí)需建立自我產(chǎn)品的特有4條溶出曲線，以強(qiáng)化生產(chǎn)工藝，為企業(yè)自我和未來國家開展市場抽查時(shí)確保產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定建立可操作性(效仿日本作法)。
, 百拇醫(yī)藥 【謝老師寄語】
專業(yè)問題、見仁見智，難有定論。全行業(yè)在2016年前， “摳”了10年雜質(zhì)，忽視了10年溶出+10年制劑，導(dǎo)致國產(chǎn)藥臨床有效性欠佳，最終引得各方關(guān)注，“一致性評(píng)價(jià)工作”應(yīng)運(yùn)而生。
從去年下半年起，業(yè)內(nèi)BE試驗(yàn)終于無法再造假，于是整個(gè)行業(yè)開始靜下心來鉆研藥劑、重視溶出，但由于剛剛起步，再加上部分同仁片面追求某些書本理論；同時(shí)，也未能靜心閱讀溶出度試驗(yàn)技術(shù)最新進(jìn)展與應(yīng)用文獻(xiàn)，故對(duì)該試驗(yàn)存在很多誤讀與誤解。筆者相信：待5~10年后，制劑人員就能切身體會(huì)到溶出度試驗(yàn)技術(shù)的“洗練之美”，就像有朝一日業(yè)界對(duì)雜質(zhì)的幡然醒悟!
愿與各位同仁共勉!
【注】
本文是在“謝沐風(fēng)：以科學(xué)的溶出度方法“迎戰(zhàn)”一致性評(píng)價(jià)和制劑國際化(美國與日本仿制藥審評(píng)模式的碰撞與融合)”一文基礎(chǔ)上(“醫(yī)藥制劑國際化-公眾號(hào)”推送)，精煉與濃縮而成。該公眾號(hào)負(fù)責(zé)人望開鵬對(duì)本文有貢獻(xiàn)，在此感謝!
此番更改，謝老師又添加了一些更為準(zhǔn)確、更適合目前國內(nèi)“仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作”現(xiàn)實(shí)情況的內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注!, http://www.www.srpcoatings.com(■謝沐風(fēng))
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