治療先天性長QT綜合征的新途徑
關(guān)鍵詞：長QT綜合征(LQTS) 治療 分子損傷 變異基因
我們強(qiáng)調(diào)把長QT綜合征(LQTS)作為一個(gè)范例的重要原因，一方面是它使我們懂得多種機(jī)制可導(dǎo)致幾乎相同的心電圖和臨床終點(diǎn)，因此，即使在較為相同的疾病中，確定其分子機(jī)制可解釋不同的治療反應(yīng)；另一方面是可能具有廣泛應(yīng)用價(jià)值的兩種靶水平概念，即“觸發(fā)靶”和“底質(zhì)靶”。例如，β-阻滯劑的作用是通過抑制心律失常的觸發(fā)機(jī)制，而慢心律這類藥物可能是通過直接糾正不正常的通道功能使引起疾病的底質(zhì)發(fā)生改變而起作用的。
LQTS的分子損傷
至少可能有6個(gè)染色體的位點(diǎn)(染色體3、4、7、11、21、和尚屬未知的第6位點(diǎn))，與LQTS有關(guān)。其中的4個(gè)位點(diǎn)已被確定為變異基因。LQT1在11位點(diǎn)染色體(最常見的形式)是由KvLQT1變異致病的，這些蛋白質(zhì)產(chǎn)物是慢活動(dòng)外向鉀電流(Iks)的一個(gè)重要成分；LQT2是因染色體7位點(diǎn)上的HERG變異引起，這種基因把延遲整流器的快速成分(Ikr)編碼；LQT3是因染色體3位點(diǎn)上鈉通道基因SCN5A的變異所致；LQT5是因染色體21位點(diǎn)上KcNE1中的蛋白質(zhì)產(chǎn)物(mink)的變異引起的，mink與KvLQT1集合形成Iks。
, http://www.www.srpcoatings.com
分子損傷與心律失常之間的關(guān)系及其治療
HERG的損傷減少3K+(Ikr)的外向電流。SCN5A損傷增加了內(nèi)向平臺(tái)Na+電流；而KvLQT1損傷減少外向K+(Iks)電流。這三類損傷均延長了LQTS的心臟動(dòng)作電位。在對(duì)這些通道的每一個(gè)不同變異進(jìn)行的系統(tǒng)研究中，如在非洲蟾蜍卵母細(xì)胞可以觀察離子流中的一系列異常范圍，提示疾病的臨床表現(xiàn)并非只是依賴受影響的基因，還取決于特殊的變異。例如，在LQT2中，HERG缺損使Ikr減少了50%～100%，就取決于這種特殊的變異。在LQT3中，鈉通道的失活不正常，在整個(gè)平臺(tái)期中由于通道的開放較遲而形成了一個(gè)小的持續(xù)內(nèi)向鈉離子流。
每一個(gè)離子通道基因變異都能夠使動(dòng)作電位延長，但心律失常的發(fā)生還需要有電生理學(xué)的混亂，對(duì)尖端扭轉(zhuǎn)型室速最可能的解釋是動(dòng)作電位過度延長，在遺傳學(xué)上正常通道中的內(nèi)向流動(dòng)(如通過鈣通道或鈉-鈣交換)引起早期后除極和觸發(fā)動(dòng)作電位而發(fā)生心律失常。由于鈣離子流可因β-腎上腺素能刺激增強(qiáng)，這可以解釋LQTS應(yīng)用β-阻滯劑或其它抗腎上腺素能的臨床效用。也可能是鈣負(fù)荷產(chǎn)生某些LQTS的心律失常加快了心跳頻率，特別是刺激腎上腺素能者，減少鈣負(fù)荷或鈣內(nèi)流的其它方法也可達(dá)到有效的治療，而不用腎上腺素能阻滯劑。
, 百拇醫(yī)藥
幾種離子通道基因中每個(gè)基因的不同變異均能引起LQTS，這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于解釋臨床綜合征表現(xiàn)的多樣性，而且指明了基因特異性治療。雖然特殊的基因變異與其相關(guān)的臨床表現(xiàn)研究還處于初級(jí)階段，但也獲得了許多重要發(fā)現(xiàn)。首先，在LQT1和LQT2病人中，僅僅只是進(jìn)行適度的鍛煉，就可以使QT間期縮短，而在LQT3的病人中，則顯示超�？s短。其次，在LQT1病人可以由腎上腺素能應(yīng)激引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速，LQT3病人通常在靜息時(shí)這種發(fā)作較為頻繁。LQT2則介于兩者之間。第三，離體研究表明，LQT3中異常延緩的鈉通道開放，可被美西律或利多卡因所防止。因此，這些制劑或?qū)@種異常的鈉通道非失活成份更為特效的藥物可使LQT3和QT間期恢復(fù)正常。有限的臨床資料指出，美西律可以明顯縮短LQT3病人的QT間期(而對(duì)LQT1或LQT2則縮短較小)。雖然也可能有例外的情況，但美西律能否減少在LQT3的心律失常、暈厥、和猝死的發(fā)生率尚待肯定。第四，Ikr的一個(gè)重要生理特性是細(xì)胞外鉀增高時(shí)鉀離子流增加。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提高了LQT2“損傷特異性”治療的可能性。的確，近來研究證明在LQT2中，QT延長能被補(bǔ)鉀糾正。推測增加剩余正常功能HERG通道鉀電導(dǎo)性或增加其它外向電流如Ikr是會(huì)有效的。采取這樣一種損傷特異性治法的對(duì)策，對(duì)于LQTS其它型也可能是有效的，對(duì)于后天性疾病服用Ikr-阻滯性抗心律失常藥物也是合適的。因?yàn)閯?dòng)作電位延長在致心律失常中起一定的作用。
, 百拇醫(yī)藥
LQTS臨床試驗(yàn)戰(zhàn)略
我們現(xiàn)已弄清LQTS是具有多種表現(xiàn)的綜合征，每一種都具有不同的病理生理學(xué)特征，試圖用一種全球性的針對(duì)底質(zhì)的治療戰(zhàn)略來獲得完全的成功是不合邏輯的。例如，既往報(bào)告鈉通道阻滯劑很少有效，可能是因?yàn)樵谝阎狶QTS病例中，只有少數(shù)亞型如LQT3是SCN5A Na+通道編碼異�！，F(xiàn)在可以清楚地合理評(píng)估鈉通道阻滯劑潛在的長期作用，已有證據(jù)提示美西律可以明顯縮短LQT3病人的QT間期。優(yōu)先阻滯遲緩和延長鈉通道開放(表現(xiàn)為SCN5A通道不能正常失活)的鈉通道阻滯劑的發(fā)展將同樣是令人感興趣的。對(duì)于LQT2可望在大多數(shù)該基因類型病人中試用增加細(xì)胞外液K的濃度或K+通道開放制劑。發(fā)展以激活HERG通道任何剩余功能的新藥也是令人感興趣的。其它伴有長QT間期的心律失常病人(如藥物誘發(fā)和某些心臟肥大及衰竭引起的心律失常)也可以從這一類型的方法中得益。因此，針對(duì)LQTS底質(zhì)的試驗(yàn)必須以病人確定的亞型為先導(dǎo)，這種實(shí)踐也可應(yīng)用于其它的心律失常。
, 百拇醫(yī)藥
對(duì)LQTS各種亞型進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)觀察尖端扭轉(zhuǎn)型室速及其癥狀暈厥和心臟驟停。盡管應(yīng)用縮短QT間期的藥物治療令人鼓舞，證明可以減少暈厥與心臟驟停發(fā)生率，但還不能看作為一種降低死亡率的有效藥物�；趥惱砗偷赖碌目紤]，從未作過LQTS的對(duì)照研究，而歷史性對(duì)照研究結(jié)果是令人滿意的。初次發(fā)病的幾年內(nèi)死亡率極高。說明有典型癥狀而未經(jīng)治療者，自然病史預(yù)后很差。最后，對(duì)LQTS存活者的多次分析，表明抗腎上腺素能的介入可明顯減少暈厥和復(fù)發(fā)性心臟驟停�，F(xiàn)在認(rèn)為“靶組織”(β-腎上腺素能受體和左心交感神經(jīng))與觸發(fā)心律失常有關(guān)，而與心臟底質(zhì)無關(guān)。
江玲、魏玲(譯) 陸如山(校)
錄入：白艷萍
校對(duì)：惠冬利, 百拇醫(yī)藥( 關(guān)鍵詞：長QT綜合征(LQTS) 治療 分子損傷 變異基因)
我們強(qiáng)調(diào)把長QT綜合征(LQTS)作為一個(gè)范例的重要原因，一方面是它使我們懂得多種機(jī)制可導(dǎo)致幾乎相同的心電圖和臨床終點(diǎn)，因此，即使在較為相同的疾病中，確定其分子機(jī)制可解釋不同的治療反應(yīng)；另一方面是可能具有廣泛應(yīng)用價(jià)值的兩種靶水平概念，即“觸發(fā)靶”和“底質(zhì)靶”。例如，β-阻滯劑的作用是通過抑制心律失常的觸發(fā)機(jī)制，而慢心律這類藥物可能是通過直接糾正不正常的通道功能使引起疾病的底質(zhì)發(fā)生改變而起作用的。
LQTS的分子損傷
至少可能有6個(gè)染色體的位點(diǎn)(染色體3、4、7、11、21、和尚屬未知的第6位點(diǎn))，與LQTS有關(guān)。其中的4個(gè)位點(diǎn)已被確定為變異基因。LQT1在11位點(diǎn)染色體(最常見的形式)是由KvLQT1變異致病的，這些蛋白質(zhì)產(chǎn)物是慢活動(dòng)外向鉀電流(Iks)的一個(gè)重要成分；LQT2是因染色體7位點(diǎn)上的HERG變異引起，這種基因把延遲整流器的快速成分(Ikr)編碼；LQT3是因染色體3位點(diǎn)上鈉通道基因SCN5A的變異所致；LQT5是因染色體21位點(diǎn)上KcNE1中的蛋白質(zhì)產(chǎn)物(mink)的變異引起的，mink與KvLQT1集合形成Iks。
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分子損傷與心律失常之間的關(guān)系及其治療
HERG的損傷減少3K+(Ikr)的外向電流。SCN5A損傷增加了內(nèi)向平臺(tái)Na+電流；而KvLQT1損傷減少外向K+(Iks)電流。這三類損傷均延長了LQTS的心臟動(dòng)作電位。在對(duì)這些通道的每一個(gè)不同變異進(jìn)行的系統(tǒng)研究中，如在非洲蟾蜍卵母細(xì)胞可以觀察離子流中的一系列異常范圍，提示疾病的臨床表現(xiàn)并非只是依賴受影響的基因，還取決于特殊的變異。例如，在LQT2中，HERG缺損使Ikr減少了50%～100%，就取決于這種特殊的變異。在LQT3中，鈉通道的失活不正常，在整個(gè)平臺(tái)期中由于通道的開放較遲而形成了一個(gè)小的持續(xù)內(nèi)向鈉離子流。
每一個(gè)離子通道基因變異都能夠使動(dòng)作電位延長，但心律失常的發(fā)生還需要有電生理學(xué)的混亂，對(duì)尖端扭轉(zhuǎn)型室速最可能的解釋是動(dòng)作電位過度延長，在遺傳學(xué)上正常通道中的內(nèi)向流動(dòng)(如通過鈣通道或鈉-鈣交換)引起早期后除極和觸發(fā)動(dòng)作電位而發(fā)生心律失常。由于鈣離子流可因β-腎上腺素能刺激增強(qiáng)，這可以解釋LQTS應(yīng)用β-阻滯劑或其它抗腎上腺素能的臨床效用。也可能是鈣負(fù)荷產(chǎn)生某些LQTS的心律失常加快了心跳頻率，特別是刺激腎上腺素能者，減少鈣負(fù)荷或鈣內(nèi)流的其它方法也可達(dá)到有效的治療，而不用腎上腺素能阻滯劑。
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幾種離子通道基因中每個(gè)基因的不同變異均能引起LQTS，這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于解釋臨床綜合征表現(xiàn)的多樣性，而且指明了基因特異性治療。雖然特殊的基因變異與其相關(guān)的臨床表現(xiàn)研究還處于初級(jí)階段，但也獲得了許多重要發(fā)現(xiàn)。首先，在LQT1和LQT2病人中，僅僅只是進(jìn)行適度的鍛煉，就可以使QT間期縮短，而在LQT3的病人中，則顯示超�？s短。其次，在LQT1病人可以由腎上腺素能應(yīng)激引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速，LQT3病人通常在靜息時(shí)這種發(fā)作較為頻繁。LQT2則介于兩者之間。第三，離體研究表明，LQT3中異常延緩的鈉通道開放，可被美西律或利多卡因所防止。因此，這些制劑或?qū)@種異常的鈉通道非失活成份更為特效的藥物可使LQT3和QT間期恢復(fù)正常。有限的臨床資料指出，美西律可以明顯縮短LQT3病人的QT間期(而對(duì)LQT1或LQT2則縮短較小)。雖然也可能有例外的情況，但美西律能否減少在LQT3的心律失常、暈厥、和猝死的發(fā)生率尚待肯定。第四，Ikr的一個(gè)重要生理特性是細(xì)胞外鉀增高時(shí)鉀離子流增加。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提高了LQT2“損傷特異性”治療的可能性。的確，近來研究證明在LQT2中，QT延長能被補(bǔ)鉀糾正。推測增加剩余正常功能HERG通道鉀電導(dǎo)性或增加其它外向電流如Ikr是會(huì)有效的。采取這樣一種損傷特異性治法的對(duì)策，對(duì)于LQTS其它型也可能是有效的，對(duì)于后天性疾病服用Ikr-阻滯性抗心律失常藥物也是合適的。因?yàn)閯?dòng)作電位延長在致心律失常中起一定的作用。
, 百拇醫(yī)藥
LQTS臨床試驗(yàn)戰(zhàn)略
我們現(xiàn)已弄清LQTS是具有多種表現(xiàn)的綜合征，每一種都具有不同的病理生理學(xué)特征，試圖用一種全球性的針對(duì)底質(zhì)的治療戰(zhàn)略來獲得完全的成功是不合邏輯的。例如，既往報(bào)告鈉通道阻滯劑很少有效，可能是因?yàn)樵谝阎狶QTS病例中，只有少數(shù)亞型如LQT3是SCN5A Na+通道編碼異�！，F(xiàn)在可以清楚地合理評(píng)估鈉通道阻滯劑潛在的長期作用，已有證據(jù)提示美西律可以明顯縮短LQT3病人的QT間期。優(yōu)先阻滯遲緩和延長鈉通道開放(表現(xiàn)為SCN5A通道不能正常失活)的鈉通道阻滯劑的發(fā)展將同樣是令人感興趣的。對(duì)于LQT2可望在大多數(shù)該基因類型病人中試用增加細(xì)胞外液K的濃度或K+通道開放制劑。發(fā)展以激活HERG通道任何剩余功能的新藥也是令人感興趣的。其它伴有長QT間期的心律失常病人(如藥物誘發(fā)和某些心臟肥大及衰竭引起的心律失常)也可以從這一類型的方法中得益。因此，針對(duì)LQTS底質(zhì)的試驗(yàn)必須以病人確定的亞型為先導(dǎo)，這種實(shí)踐也可應(yīng)用于其它的心律失常。
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對(duì)LQTS各種亞型進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)觀察尖端扭轉(zhuǎn)型室速及其癥狀暈厥和心臟驟停。盡管應(yīng)用縮短QT間期的藥物治療令人鼓舞，證明可以減少暈厥與心臟驟停發(fā)生率，但還不能看作為一種降低死亡率的有效藥物�；趥惱砗偷赖碌目紤]，從未作過LQTS的對(duì)照研究，而歷史性對(duì)照研究結(jié)果是令人滿意的。初次發(fā)病的幾年內(nèi)死亡率極高。說明有典型癥狀而未經(jīng)治療者，自然病史預(yù)后很差。最后，對(duì)LQTS存活者的多次分析，表明抗腎上腺素能的介入可明顯減少暈厥和復(fù)發(fā)性心臟驟停�，F(xiàn)在認(rèn)為“靶組織”(β-腎上腺素能受體和左心交感神經(jīng))與觸發(fā)心律失常有關(guān)，而與心臟底質(zhì)無關(guān)。
江玲、魏玲(譯) 陸如山(校)
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