神經(jīng)肽與三叉神經(jīng)痛發(fā)病關(guān)系的研究進展
湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院口腔科 胡世輝(綜述)
上海市第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院口腔科 趙云富 姜曉鐘(審校)
摘 要 作者根據(jù)近十幾年來有關(guān)神經(jīng)肽的研究進展，從基礎(chǔ)到臨床比較全面地綜述了與三叉神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)疼痛性疾病有關(guān)的SP、CGRP、VIP等神經(jīng)肽的研究進展，為進一步研究三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機制、探索新的治療方法提供了理論依據(jù)。
關(guān)鍵詞：神經(jīng)肽 三叉神經(jīng)痛
三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)的發(fā)病機制尚不清楚，臨床上也無十分滿意的治療方法。神經(jīng)肽是生物體內(nèi)主要起傳遞信息作用的生物活性多肽，分布在神經(jīng)組織和其它組織，既能發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)作用又能發(fā)揮激素的作用。隨著對神經(jīng)肽研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)許多三叉神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的疼痛性疾病均有神經(jīng)肽的參與、特別是P物質(zhì)(substance P,SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)、血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)等，為進一步研究TN的發(fā)病機制、探索新的治療方法提供了理論依據(jù)。
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1.基礎(chǔ)研究
1.1 與頭面部痛覺有關(guān)的神經(jīng)肽
頭面部痛覺主要由三叉神經(jīng)傳入纖維傳導，第一級神經(jīng)元胞體位于三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion,TG)，軸突終止于三叉神經(jīng)脊束核(spinal trigeminal nucleus,STN)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有一個內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)，通過下行活動對來自脊髓背角和STN的侵害性信息進行調(diào)制。SP存在的神經(jīng)元中約50%為C類纖維和20%為Aδ類纖維，提示SP可能與痛覺傳導有關(guān)；椎管內(nèi)注射SP受體興奮劑可使痛閾下降，注射SP受體拮抗劑則可使痛閾提高，進一步說明SP與痛覺傳導有關(guān)；TG中有豐富的SP陽性神經(jīng)元，三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核(spinal trigeminal caudal subnucleus,Vc)有豐富的SP陽性纖維支配，這些纖維主要來自TG；另有研究表明，內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)中也有SP陽性神經(jīng)元，主要位于中腦導水管周圍灰質(zhì)(midbrain periaqueductal gray,PAG)、中縫大核(nucleus raphe magnus,NRM)和背側(cè)縫核(dorsal raphe nucleus,DR)等，并發(fā)出纖維到Vc，提示從中樞纖維釋放的SP可能作為疼痛抑制因子而發(fā)揮作用。CGRP與多種神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽共存，在TG內(nèi)發(fā)現(xiàn)有CGRP與SP共存于1個分泌顆粒內(nèi)，此外還與生長抑素(somatostatin,SS)、VIP等共存；中樞系統(tǒng)內(nèi)如三叉神經(jīng)核等有大量CGRP陽性細胞，PAG、丘腦也有少量CGRP細胞；脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射CGRP可使痛閾降低，注射CGRP抗體則可提高痛閾，由于CGRP與SP在初級傳入神經(jīng)元內(nèi)共存，推測CGRP可能促使SP的釋放而有利于痛信號的傳遞；腦內(nèi)注射CGRP可提高痛閾，并不為納洛酮(阿片肽受體拮抗劑)阻斷，表明腦內(nèi)CGRP的鎮(zhèn)痛作用不依賴于內(nèi)源性阿片肽鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有廣泛的VIP細胞分布，如PAG有大量的CGRP細胞，STN、孤束核和NRM可見到VIP細胞；周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的脊神經(jīng)節(jié)、結(jié)狀神經(jīng)節(jié)、交感和副交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)均發(fā)現(xiàn)VIP神經(jīng)元；目前有關(guān)VIP在痛覺調(diào)制中的作用尚不清楚。SS在神經(jīng)系統(tǒng)的分布非常廣泛，腦內(nèi)以下丘腦濃度最高，外周神經(jīng)系統(tǒng)也有廣泛分布，如TG的某些一級傳入神經(jīng)元也含有SS；疼痛可促使脊髓內(nèi)SS釋放，因而脊髓內(nèi)SS含量降低，鞘內(nèi)注射SS可提高貓、鼠的痛閾，且不受納洛酮影響，目前大多數(shù)學者認為在脊髓水平，SS既參與痛覺的傳導又參與鎮(zhèn)痛；腦室內(nèi)注射SS可提高痛閾，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體阻斷劑可逆轉(zhuǎn)其鎮(zhèn)痛作用，納洛酮或阿片肽抗血清可部分地抑制SS的作用，表明SS的鎮(zhèn)痛作用與腦內(nèi)的5-HT系統(tǒng)有密切關(guān)系，與腦內(nèi)的阿片肽系統(tǒng)也有一定的聯(lián)系。眾多資料表明，一種神經(jīng)元內(nèi)往往有多種神經(jīng)肽共存，如許多無髓鞘纖維的背根神經(jīng)節(jié)(功能上與TG相當)細胞含有SP、CGRP、VIP、SS等；而同一種神經(jīng)肽在不同的部位往往產(chǎn)生不同的生物效應，如SP、CGRP、SS等在外周和中樞對痛覺的傳遞和抑制具有不同的作用[1-2]。
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1.2 動物實驗的發(fā)現(xiàn)
Yonehara[3]等發(fā)現(xiàn)，電刺激兔牙髓可使Vc淺層SP釋放增加，電刺激NRM可使Vc淺層處的5-HT顯著升高，并可有效地抑制由牙髓刺激所導致的SP釋放，在Vc淺層局部應用5-HT也能獲得同樣效果，上述5-HT的作用可被5-HT受體拮抗劑所阻斷。Henry[2]等用免疫組織化學方法對貓三叉神經(jīng)核內(nèi)CGRP能神經(jīng)進行光鏡下定位，并與作感覺根切斷術(shù)的貓比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TG內(nèi)有許多CGRP陽性細胞，近胞體處有CGRP陽性纖維，但在近中樞部分稀疏；Vc處有一致密的CGRP免疫反應帶，以Ⅰ、Ⅱ?qū)幼蠲埽缓蟾袛嘈g(shù)后，TG內(nèi)仍有CGRP陽性細胞，有更多纖維顯示CGRP反應陽性，有些纖維還出現(xiàn)生長錐樣擴大的末端，大部分出現(xiàn)在病變區(qū)的末端，有些還穿過病變區(qū)一小段距離，并呈扭曲的行徑，運動核胞體和纖維的CGRP免疫反應也增強，并剛好位于運動核喙側(cè)的感覺主核(main sensory nucleus,MSN)的CGRP陽性纖維也增加，表明CGRP陽性纖維是一簇傷后具有再生能力的神經(jīng)；術(shù)后10天，Vc的Ⅰ、Ⅱ?qū)觾?nèi)還可見有CGRP陽性纖維，但數(shù)量減少；術(shù)后30天，CGRP陽性纖維位于Ⅱ?qū)油鈧?cè)，并貫穿整個亞核，有少量纖維到Ⅰ層，Henry認為這可能與第七、九、十腦神經(jīng)以及頸部部分背側(cè)根神經(jīng)纖維突入STN和MSN有關(guān)，另外還有可能是對側(cè)的初級傳入纖維。Henry認為，TN經(jīng)外科治療后(包括后根切斷術(shù))疼痛復發(fā)的原因可能與上述因素有關(guān)。Li[2]等對鼠Vc內(nèi)中樞來源的SP能纖維和終末的研究發(fā)現(xiàn)，SP能纖維及終末高濃度集中在Vc淺層Ⅰ、Ⅱ?qū)樱嫔窠?jīng)脊束內(nèi)也有一些SP能纖維；后根切斷術(shù)后，Vc淺層內(nèi)SP能纖維及終末顯著減少，但三叉脊束內(nèi)SP能纖維幾乎消失；SP能神經(jīng)元主要位于PAG、DR、NRM和鄰近網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。由于Vc內(nèi)并無SP能神經(jīng)元，所以，在Vc內(nèi)存留的SP能纖維和終末可能來自腦干結(jié)構(gòu)；5-HT和SP共同存在于縫核的一些神經(jīng)元和Vc的一些纖維和終末中，Vc內(nèi)的纖維和終末有三種：(1)SP和5-HT共存的纖維；(2)SP纖維；(3)5-HT纖維。為以往有關(guān)刺激PAG、NRM可阻斷由口面部傷害性刺激所導致Vc淺層神經(jīng)激活的觀點提供了形態(tài)學依據(jù)，并認為SP是內(nèi)源性疼痛控制系統(tǒng)的重要遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)。王紅[4]等用免疫熒光雙重標記技術(shù)對Vc和脊髓背角淺層內(nèi)的細胞、C纖維及其終末的SP能、CGRP能、谷氨酸(plutamate, Glu)能、一氧化氮(nitric oxide,NO)能細胞、纖維及終末進行了定位、定性和定量的系統(tǒng)研究，結(jié)果提示C纖維主要含Glu，Glu是初級傳入纖維最主要的神經(jīng)活性物質(zhì)，此外還有一些C纖維含SP、CGRP和NO。
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2. 臨床研究
2.1 與三叉神經(jīng)有關(guān)的疼痛性疾病的臨床研究
Goadsby[5]檢測了9例因TN或非典型面痛患者在作射頻熱凝治療時頸外靜脈血中SP、CGRP的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6例面部出現(xiàn)潮紅者的SP、CGRP均顯著升高。在對偏頭痛、叢集性頭痛患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有先兆癥狀的偏頭痛發(fā)作時，頸外靜脈血中CGRP、VIP含量顯著升高；無先兆癥狀的偏頭痛發(fā)作時，頸外靜脈血中CGRP明顯升高；叢集性頭痛發(fā)作時頸外靜脈血中CGRP及VIP明顯升高[6，7]。上述結(jié)果表明有三叉血管系統(tǒng)的激活。三叉血管系統(tǒng)在腦干部位有一個反射存在，其傳入神經(jīng)是三叉神經(jīng)，利用的神經(jīng)肽為SP、及CGRP，傳出神經(jīng)是面神經(jīng)/巖淺大神經(jīng)通過蝶腭神經(jīng)節(jié)和耳神經(jīng)節(jié)換元，利用VIP等神經(jīng)肽導致血管擴張，其中三叉神經(jīng)的逆行激活占20%。Strittmatter[8]測定了16例TN患者腦脊液中去甲基腎上腺素、多巴胺、5-HT、SS、SP的含量，發(fā)現(xiàn)前四者的含量顯著降低而SP含量顯著升高，并認為SP的升高導致了三叉血管系統(tǒng)神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生，而長期的神經(jīng)源性炎癥使得中樞釋放單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能障礙。有人還對顳下頜關(guān)節(jié)紊亂綜合征患者關(guān)節(jié)液中SP及血漿中β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)的含量進行了檢測，均發(fā)現(xiàn)有臨床意義。
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2.2 治療學佐證
自1800年以來就有人用辣椒素(capsaicin)來治療神經(jīng)痛、牙痛、關(guān)節(jié)炎，但直到近十幾年，對辣椒素的作用機理才有一個比較完整的認識。辣椒素的鎮(zhèn)痛作用總是伴隨某些感覺神經(jīng)SP含量的衰減。各種試驗結(jié)果表明，無論是內(nèi)服還是局部注射，辣椒素均與含SP的一級感覺神經(jīng)終端膜上的某些化合物牢固地結(jié)合，產(chǎn)生去極化作用并阻滯復極化，中斷感覺神經(jīng)的某些功能(包括痛覺)。另一方面，辣椒素能抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子向胞體的逆向輸送，導致胞體中神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少，中斷SP的合成，從而使SP在幾小時或幾天后逐漸消失。SP在外周除了作為痛的重要遞質(zhì)向中樞傳遞痛覺外，還引起血管擴張、血漿滲出、平滑肌收縮及腺體分泌，刺激各種炎癥介質(zhì)如組織胺、激肽和前列腺素的釋放和聚集，形成神經(jīng)源性炎癥，這種現(xiàn)象被稱作傳入神經(jīng)的傳出功能。因此，辣椒素還通過選擇性拮抗SP而發(fā)揮抗炎作用[8]。目前已有人用辣椒素治療叢集性頭痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、TN等，并取得了一定的療效。Sicuteri[9]等通過鼻腔反復使用辣椒素治療叢集性頭痛，可使頭痛的發(fā)作頻率和強度顯著減少。Peikert[10]等用0.025%辣椒素霜劑治療39例慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛，療效為59%。Fusco[11]等用0.05%辣椒素霜劑治療12例TN患者，總有效率為75%。有人用5-HT受體興奮劑(sumatriptan)治療叢集性頭痛，可使頭痛緩解、頸外靜脈血中CGRP含量降至正常水平，其機理是使腦血管和/或硬腦膜上三叉血管系統(tǒng)神經(jīng)末梢上的5-HT受體興奮，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用[8]。
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綜上所述，三叉神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含有多種神經(jīng)肽已是毋庸置疑的事實，而且臨床觀察已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與三叉神經(jīng)有關(guān)的疼痛性疾病都有神經(jīng)肽的參與，針對SP和CGRP的相關(guān)治療也取得了一定的療效，更進一步肯定了SP、CGRP等在三叉神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛性疾病中的作用。但有關(guān)TN與相關(guān)神經(jīng)肽變化的內(nèi)在聯(lián)系諸如導致神經(jīng)肽變化的內(nèi)因、神經(jīng)肽變化與TN臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系、各種神經(jīng)肽是單獨發(fā)揮作用還是協(xié)同作用以及神經(jīng)肽與其它疼痛遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的關(guān)系等還有待于進一步研究。
參考文獻
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3.Yonehara N, Shibutani T, Imai Y,et al. Serotonin inhibits release of substance P evoked by tooth pulp stimulation in trigeminal nucleus caudals in rabbits. Neuropharma-cology,1991,30(1):5.
4.王紅，楊鯤，李云慶，等。大鼠三叉神經(jīng)尾側(cè)亞核和脊髓背角淺層內(nèi)C纖維的主要神經(jīng)活性物質(zhì)，中國疼痛醫(yī)學雜志，1998，4(1)：30。
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9.Sicuteri F,Fanciullacci M, Nicolodi M, et al. Substance P theory:a unique focus on the painful and painless phenomena of cluster headache. Headache, 1990,30(2):69.
10.Peikert A, Hentrich M, Ochs G. Topical 0.025% capsaicin in chronic post-herpetic neuralgia:efficacy, predictors of response and long-term course.J Neurol,1991,238:452.
11.Fusco BM, Alessandri M. Analgesic effect of capsaicin in idiopathic trigeminal neuralgia. Anesth Analg,1992,74:375.
錄入：白艷萍
校對：惠冬利, 百拇醫(yī)藥
上海市第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院口腔科 趙云富 姜曉鐘(審校)
摘 要 作者根據(jù)近十幾年來有關(guān)神經(jīng)肽的研究進展，從基礎(chǔ)到臨床比較全面地綜述了與三叉神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)疼痛性疾病有關(guān)的SP、CGRP、VIP等神經(jīng)肽的研究進展，為進一步研究三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機制、探索新的治療方法提供了理論依據(jù)。
關(guān)鍵詞：神經(jīng)肽 三叉神經(jīng)痛
三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)的發(fā)病機制尚不清楚，臨床上也無十分滿意的治療方法。神經(jīng)肽是生物體內(nèi)主要起傳遞信息作用的生物活性多肽，分布在神經(jīng)組織和其它組織，既能發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)作用又能發(fā)揮激素的作用。隨著對神經(jīng)肽研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)許多三叉神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的疼痛性疾病均有神經(jīng)肽的參與、特別是P物質(zhì)(substance P,SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)、血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)等，為進一步研究TN的發(fā)病機制、探索新的治療方法提供了理論依據(jù)。
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1.基礎(chǔ)研究
1.1 與頭面部痛覺有關(guān)的神經(jīng)肽
頭面部痛覺主要由三叉神經(jīng)傳入纖維傳導，第一級神經(jīng)元胞體位于三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion,TG)，軸突終止于三叉神經(jīng)脊束核(spinal trigeminal nucleus,STN)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有一個內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)，通過下行活動對來自脊髓背角和STN的侵害性信息進行調(diào)制。SP存在的神經(jīng)元中約50%為C類纖維和20%為Aδ類纖維，提示SP可能與痛覺傳導有關(guān)；椎管內(nèi)注射SP受體興奮劑可使痛閾下降，注射SP受體拮抗劑則可使痛閾提高，進一步說明SP與痛覺傳導有關(guān)；TG中有豐富的SP陽性神經(jīng)元，三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核(spinal trigeminal caudal subnucleus,Vc)有豐富的SP陽性纖維支配，這些纖維主要來自TG；另有研究表明，內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)中也有SP陽性神經(jīng)元，主要位于中腦導水管周圍灰質(zhì)(midbrain periaqueductal gray,PAG)、中縫大核(nucleus raphe magnus,NRM)和背側(cè)縫核(dorsal raphe nucleus,DR)等，并發(fā)出纖維到Vc，提示從中樞纖維釋放的SP可能作為疼痛抑制因子而發(fā)揮作用。CGRP與多種神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽共存，在TG內(nèi)發(fā)現(xiàn)有CGRP與SP共存于1個分泌顆粒內(nèi)，此外還與生長抑素(somatostatin,SS)、VIP等共存；中樞系統(tǒng)內(nèi)如三叉神經(jīng)核等有大量CGRP陽性細胞，PAG、丘腦也有少量CGRP細胞；脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射CGRP可使痛閾降低，注射CGRP抗體則可提高痛閾，由于CGRP與SP在初級傳入神經(jīng)元內(nèi)共存，推測CGRP可能促使SP的釋放而有利于痛信號的傳遞；腦內(nèi)注射CGRP可提高痛閾，并不為納洛酮(阿片肽受體拮抗劑)阻斷，表明腦內(nèi)CGRP的鎮(zhèn)痛作用不依賴于內(nèi)源性阿片肽鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有廣泛的VIP細胞分布，如PAG有大量的CGRP細胞，STN、孤束核和NRM可見到VIP細胞；周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的脊神經(jīng)節(jié)、結(jié)狀神經(jīng)節(jié)、交感和副交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)均發(fā)現(xiàn)VIP神經(jīng)元；目前有關(guān)VIP在痛覺調(diào)制中的作用尚不清楚。SS在神經(jīng)系統(tǒng)的分布非常廣泛，腦內(nèi)以下丘腦濃度最高，外周神經(jīng)系統(tǒng)也有廣泛分布，如TG的某些一級傳入神經(jīng)元也含有SS；疼痛可促使脊髓內(nèi)SS釋放，因而脊髓內(nèi)SS含量降低，鞘內(nèi)注射SS可提高貓、鼠的痛閾，且不受納洛酮影響，目前大多數(shù)學者認為在脊髓水平，SS既參與痛覺的傳導又參與鎮(zhèn)痛；腦室內(nèi)注射SS可提高痛閾，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體阻斷劑可逆轉(zhuǎn)其鎮(zhèn)痛作用，納洛酮或阿片肽抗血清可部分地抑制SS的作用，表明SS的鎮(zhèn)痛作用與腦內(nèi)的5-HT系統(tǒng)有密切關(guān)系，與腦內(nèi)的阿片肽系統(tǒng)也有一定的聯(lián)系。眾多資料表明，一種神經(jīng)元內(nèi)往往有多種神經(jīng)肽共存，如許多無髓鞘纖維的背根神經(jīng)節(jié)(功能上與TG相當)細胞含有SP、CGRP、VIP、SS等；而同一種神經(jīng)肽在不同的部位往往產(chǎn)生不同的生物效應，如SP、CGRP、SS等在外周和中樞對痛覺的傳遞和抑制具有不同的作用[1-2]。
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1.2 動物實驗的發(fā)現(xiàn)
Yonehara[3]等發(fā)現(xiàn)，電刺激兔牙髓可使Vc淺層SP釋放增加，電刺激NRM可使Vc淺層處的5-HT顯著升高，并可有效地抑制由牙髓刺激所導致的SP釋放，在Vc淺層局部應用5-HT也能獲得同樣效果，上述5-HT的作用可被5-HT受體拮抗劑所阻斷。Henry[2]等用免疫組織化學方法對貓三叉神經(jīng)核內(nèi)CGRP能神經(jīng)進行光鏡下定位，并與作感覺根切斷術(shù)的貓比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TG內(nèi)有許多CGRP陽性細胞，近胞體處有CGRP陽性纖維，但在近中樞部分稀疏；Vc處有一致密的CGRP免疫反應帶，以Ⅰ、Ⅱ?qū)幼蠲埽缓蟾袛嘈g(shù)后，TG內(nèi)仍有CGRP陽性細胞，有更多纖維顯示CGRP反應陽性，有些纖維還出現(xiàn)生長錐樣擴大的末端，大部分出現(xiàn)在病變區(qū)的末端，有些還穿過病變區(qū)一小段距離，并呈扭曲的行徑，運動核胞體和纖維的CGRP免疫反應也增強，并剛好位于運動核喙側(cè)的感覺主核(main sensory nucleus,MSN)的CGRP陽性纖維也增加，表明CGRP陽性纖維是一簇傷后具有再生能力的神經(jīng)；術(shù)后10天，Vc的Ⅰ、Ⅱ?qū)觾?nèi)還可見有CGRP陽性纖維，但數(shù)量減少；術(shù)后30天，CGRP陽性纖維位于Ⅱ?qū)油鈧?cè)，并貫穿整個亞核，有少量纖維到Ⅰ層，Henry認為這可能與第七、九、十腦神經(jīng)以及頸部部分背側(cè)根神經(jīng)纖維突入STN和MSN有關(guān)，另外還有可能是對側(cè)的初級傳入纖維。Henry認為，TN經(jīng)外科治療后(包括后根切斷術(shù))疼痛復發(fā)的原因可能與上述因素有關(guān)。Li[2]等對鼠Vc內(nèi)中樞來源的SP能纖維和終末的研究發(fā)現(xiàn)，SP能纖維及終末高濃度集中在Vc淺層Ⅰ、Ⅱ?qū)樱嫔窠?jīng)脊束內(nèi)也有一些SP能纖維；后根切斷術(shù)后，Vc淺層內(nèi)SP能纖維及終末顯著減少，但三叉脊束內(nèi)SP能纖維幾乎消失；SP能神經(jīng)元主要位于PAG、DR、NRM和鄰近網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。由于Vc內(nèi)并無SP能神經(jīng)元，所以，在Vc內(nèi)存留的SP能纖維和終末可能來自腦干結(jié)構(gòu)；5-HT和SP共同存在于縫核的一些神經(jīng)元和Vc的一些纖維和終末中，Vc內(nèi)的纖維和終末有三種：(1)SP和5-HT共存的纖維；(2)SP纖維；(3)5-HT纖維。為以往有關(guān)刺激PAG、NRM可阻斷由口面部傷害性刺激所導致Vc淺層神經(jīng)激活的觀點提供了形態(tài)學依據(jù)，并認為SP是內(nèi)源性疼痛控制系統(tǒng)的重要遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)。王紅[4]等用免疫熒光雙重標記技術(shù)對Vc和脊髓背角淺層內(nèi)的細胞、C纖維及其終末的SP能、CGRP能、谷氨酸(plutamate, Glu)能、一氧化氮(nitric oxide,NO)能細胞、纖維及終末進行了定位、定性和定量的系統(tǒng)研究，結(jié)果提示C纖維主要含Glu，Glu是初級傳入纖維最主要的神經(jīng)活性物質(zhì)，此外還有一些C纖維含SP、CGRP和NO。
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2. 臨床研究
2.1 與三叉神經(jīng)有關(guān)的疼痛性疾病的臨床研究
Goadsby[5]檢測了9例因TN或非典型面痛患者在作射頻熱凝治療時頸外靜脈血中SP、CGRP的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6例面部出現(xiàn)潮紅者的SP、CGRP均顯著升高。在對偏頭痛、叢集性頭痛患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有先兆癥狀的偏頭痛發(fā)作時，頸外靜脈血中CGRP、VIP含量顯著升高；無先兆癥狀的偏頭痛發(fā)作時，頸外靜脈血中CGRP明顯升高；叢集性頭痛發(fā)作時頸外靜脈血中CGRP及VIP明顯升高[6，7]。上述結(jié)果表明有三叉血管系統(tǒng)的激活。三叉血管系統(tǒng)在腦干部位有一個反射存在，其傳入神經(jīng)是三叉神經(jīng)，利用的神經(jīng)肽為SP、及CGRP，傳出神經(jīng)是面神經(jīng)/巖淺大神經(jīng)通過蝶腭神經(jīng)節(jié)和耳神經(jīng)節(jié)換元，利用VIP等神經(jīng)肽導致血管擴張，其中三叉神經(jīng)的逆行激活占20%。Strittmatter[8]測定了16例TN患者腦脊液中去甲基腎上腺素、多巴胺、5-HT、SS、SP的含量，發(fā)現(xiàn)前四者的含量顯著降低而SP含量顯著升高，并認為SP的升高導致了三叉血管系統(tǒng)神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生，而長期的神經(jīng)源性炎癥使得中樞釋放單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能障礙。有人還對顳下頜關(guān)節(jié)紊亂綜合征患者關(guān)節(jié)液中SP及血漿中β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)的含量進行了檢測，均發(fā)現(xiàn)有臨床意義。
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2.2 治療學佐證
自1800年以來就有人用辣椒素(capsaicin)來治療神經(jīng)痛、牙痛、關(guān)節(jié)炎，但直到近十幾年，對辣椒素的作用機理才有一個比較完整的認識。辣椒素的鎮(zhèn)痛作用總是伴隨某些感覺神經(jīng)SP含量的衰減。各種試驗結(jié)果表明，無論是內(nèi)服還是局部注射，辣椒素均與含SP的一級感覺神經(jīng)終端膜上的某些化合物牢固地結(jié)合，產(chǎn)生去極化作用并阻滯復極化，中斷感覺神經(jīng)的某些功能(包括痛覺)。另一方面，辣椒素能抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子向胞體的逆向輸送，導致胞體中神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少，中斷SP的合成，從而使SP在幾小時或幾天后逐漸消失。SP在外周除了作為痛的重要遞質(zhì)向中樞傳遞痛覺外，還引起血管擴張、血漿滲出、平滑肌收縮及腺體分泌，刺激各種炎癥介質(zhì)如組織胺、激肽和前列腺素的釋放和聚集，形成神經(jīng)源性炎癥，這種現(xiàn)象被稱作傳入神經(jīng)的傳出功能。因此，辣椒素還通過選擇性拮抗SP而發(fā)揮抗炎作用[8]。目前已有人用辣椒素治療叢集性頭痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、TN等，并取得了一定的療效。Sicuteri[9]等通過鼻腔反復使用辣椒素治療叢集性頭痛，可使頭痛的發(fā)作頻率和強度顯著減少。Peikert[10]等用0.025%辣椒素霜劑治療39例慢性帶狀皰疹后神經(jīng)痛，療效為59%。Fusco[11]等用0.05%辣椒素霜劑治療12例TN患者，總有效率為75%。有人用5-HT受體興奮劑(sumatriptan)治療叢集性頭痛，可使頭痛緩解、頸外靜脈血中CGRP含量降至正常水平，其機理是使腦血管和/或硬腦膜上三叉血管系統(tǒng)神經(jīng)末梢上的5-HT受體興奮，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用[8]。
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綜上所述，三叉神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含有多種神經(jīng)肽已是毋庸置疑的事實，而且臨床觀察已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與三叉神經(jīng)有關(guān)的疼痛性疾病都有神經(jīng)肽的參與，針對SP和CGRP的相關(guān)治療也取得了一定的療效，更進一步肯定了SP、CGRP等在三叉神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛性疾病中的作用。但有關(guān)TN與相關(guān)神經(jīng)肽變化的內(nèi)在聯(lián)系諸如導致神經(jīng)肽變化的內(nèi)因、神經(jīng)肽變化與TN臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系、各種神經(jīng)肽是單獨發(fā)揮作用還是協(xié)同作用以及神經(jīng)肽與其它疼痛遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的關(guān)系等還有待于進一步研究。
參考文獻
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3.Yonehara N, Shibutani T, Imai Y,et al. Serotonin inhibits release of substance P evoked by tooth pulp stimulation in trigeminal nucleus caudals in rabbits. Neuropharma-cology,1991,30(1):5.
4.王紅，楊鯤，李云慶，等。大鼠三叉神經(jīng)尾側(cè)亞核和脊髓背角淺層內(nèi)C纖維的主要神經(jīng)活性物質(zhì)，中國疼痛醫(yī)學雜志，1998，4(1)：30。
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11.Fusco BM, Alessandri M. Analgesic effect of capsaicin in idiopathic trigeminal neuralgia. Anesth Analg,1992,74:375.
錄入：白艷萍
校對：惠冬利, 百拇醫(yī)藥
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