苯丙酮尿癥腦損害的研究進(jìn)展
http://www.www.srpcoatings.com
國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊 2000年第1月第27卷第1期
苯丙酮尿癥腦損害的研究進(jìn)展
上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院 上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所(200092)
楊新文(綜述) 陳瑞冠 顧學(xué)范(審校)
摘 要 苯丙酮尿癥可致智能障礙，故研究其腦損害具有重要意義。目前臨床應(yīng)用最直接而方便的研究方法是通過磁共振成像(MRI)檢查，發(fā)現(xiàn)大腦白質(zhì)不同程度的改變，其神經(jīng)脫髓病鞘病可能與膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性機(jī)制有關(guān)。大腦氨基酸及糖代謝異常、酪氨酸水平降低使神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺受體數(shù)量少，MRL異常區(qū)域的白南糖代謝率降低。此外，M型乙酰膽堿受體及多巴胺受體數(shù)量減少，N型Ca2+通道減少致神經(jīng)細(xì)胞Ca2+通道減少而致神經(jīng)細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。這些研究對改進(jìn)治療有一定啟迪。
, 百拇醫(yī)藥 關(guān)鍵詞：苯丙酮尿癥 腦損害，慢性
苯丙酮尿癥(PKU)是一種常見的代謝性遺傳病，其突出的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重的致病后果就是智能障礙。研究該病大腦損害的致病機(jī)制及病理改變過程具有重要意義。
1 形態(tài)學(xué)變化
PKU病人行磁共振成像(MRI)檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)異常有：特征性變化為白質(zhì)不同程度的T2加權(quán)圖像增加同時伴T1加權(quán)圖像減弱和質(zhì)子密度增高，主要累及腦室周圍白質(zhì)和頂枕葉[1,2]，其它改變還包括白質(zhì)的局灶性異常、不同程度的皮層及皮層下萎縮及兩側(cè)腦室的不對稱等[1]，白質(zhì)改變治療前及治療時的血漿苯丙氨酸水平關(guān)系密切，也就是受飲食治療徹底與否的影響，而皮層下的萎縮則與年齡有關(guān)，其他生化指標(biāo)、智商值與MRI改變無關(guān)[1,2]。值得注意的是神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常的病人，MRL檢查也有異常，其原因及預(yù)后仍不清楚。
, 百拇醫(yī)藥
此外，暴露于高苯氨酸環(huán)境的時間不同，其MRI的變化各異。PKU病人的高苯丙氨酸血癥出現(xiàn)在生后，腦組織異常以白質(zhì)改變?yōu)橹鳎欢衅陲嬍晨刂撇涣嫉腜KU母親其后代在胎兒期就暴露于高苯氨酸環(huán)境中，其白質(zhì)并沒有上述特征的改變，這可能是孕8～20周時胼胝體在發(fā)育的關(guān)鍵時期受到了抑制[3]。
2 酪氨酸水平降低對腦功能的影響
酪氨酸是腦內(nèi)合成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的前體。PKU病人由于酶缺陷而致體內(nèi)苯氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸受阻，使血漿及腦脊液中酪氨酸水平降低，進(jìn)而使腦中多巴胺神經(jīng)元生理功能顯著降低[4]。多巴胺神經(jīng)元正是額葉背外側(cè)的主要神經(jīng)細(xì)胞。Weglage[5]發(fā)現(xiàn)那些早期接受治療的PKU患兒雖然智商正常，但與同年齡的健康兒童相比，其選擇性注意力與持續(xù)性注意力特別差，這部分功能是由大腦皮層額葉控制的。Diamond等[6]經(jīng)過4年的長期觀察也發(fā)現(xiàn)，盡管這些病人血漿苯丙酸測定多次正常，但其依賴于額葉背外側(cè)的記憶活動及抑制性控制功能仍有缺陷，甚至嬰兒也是如此，表明從生命第一年起對認(rèn)識功能的發(fā)育而言，皮層前額回具有重要作用。這在成年猴及幼猴行為與大腦結(jié)構(gòu)定位研究中已經(jīng)得到證實。PKU病人應(yīng)用標(biāo)記的酪氨酸(L-[1-11C])-Tyr后，其Tyr蛋白合成率較正常人低，表明腦內(nèi)合成兒茶酚胺類遞質(zhì)減少[7]。
, 百拇醫(yī)藥
進(jìn)一步的動物實驗也證明了這個結(jié)論。早期開始并持續(xù)接受治療的PKU動物模型其前額回的多胺水平降低，多巴胺的代謝產(chǎn)物高香草酸水平也降低，行為觀察發(fā)現(xiàn)有選擇功能障礙。其它部位多巴胺神經(jīng)元功能也受損傷，如PKU兒童眼睛的對比敏感性降低，表明視網(wǎng)膜多巴胺神經(jīng)元功能降低[5]。
3 神經(jīng)遞質(zhì)受體的變化
奎寧苯酸鹽(Quinuclidinyl benziate)是腦內(nèi)乙酰膽堿的特異性拮抗劑，能與M型乙酰膽堿受體發(fā)生特異性結(jié)合。HPH-5小鼠(苯丙氨酸羥化酶基因缺失的PKU動物模型)注射這種藥品后，經(jīng)放射自顯影定量測定在腦組織不同部位其與M型乙酰膽堿受體的結(jié)合率，結(jié)果呈三種：殼核無顯影，皮層額葉結(jié)合率短暫升高然后降低，表明M型乙酰膽堿受體數(shù)量減少[8]。由于海馬和額葉等是獲得和保持長期記憶的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這些區(qū)域的M型酰膽堿受體缺失對智能低下具有重要意義。此外紋狀體及大腦層的2型多巴胺受體也減少[9]。
, 百拇醫(yī)藥
4 髓鞘形成障礙
PKU患者神經(jīng)脫髓鞘病變早已被觀察到，并得到免疫組織化學(xué)觀察的進(jìn)一步證實。生后12、17天的高苯氯酸血癥大鼠胼胝體及皮層下白質(zhì)髓鞘形成低下，髓鞘組成成分--髓鞘堿性蛋白(MBP)、2’3-環(huán)核苷3-磷酸二酯酶(CNP)膠軸突的神經(jīng)絲蛋白免疫染色強(qiáng)度降低，幸而髓鞘形成障礙是可逆的，停止喂食苯丙氨酸，血漿苯丙氨酸水平恢復(fù)正常髓鞘形成會加快且恢復(fù)正常[9]，這更說明骨髓鞘形成障礙的苯丙氨酸的毒性作用。
苯丙氨酸的毒性作用可能是通過膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性機(jī)制實現(xiàn)的，腦內(nèi)同時存在膠質(zhì)細(xì)胞纖維酸性蛋白(GFAP)陽性少突膠質(zhì)細(xì)胞(能表達(dá)MBP mRNA，卻不能形成髓鞘)和GFAP陰性、可形成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞，體外培養(yǎng)的野生型少突膠質(zhì)細(xì)胞在高苯丙氨酸環(huán)境下半數(shù)以上表達(dá)GFAP而失去髓鞘形成功能；體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，雖然正常大鼠腦內(nèi)兩種細(xì)胞都存在，但PKU大鼠的雙標(biāo)記陽性細(xì)胞(GFAP陽性，MBP陽性)數(shù)量是正常大鼠的兩倍。此外，蛋白質(zhì)點雜交分析表明PKU時MBP等髓鞘成分在神經(jīng)束內(nèi)含量也并不少，但都是同分異構(gòu)體的失常表達(dá)[10]。
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5 白質(zhì)能量代謝的變化
應(yīng)用標(biāo)記的葡萄糖(18F-脫氧葡萄糖)做腦組織質(zhì)子發(fā)射光譜分析，并同時測定血氧、血糖及腦血流，動態(tài)觀察PKU病人大腦半球的糖代謝及氧化代謝。結(jié)果患者腦室周圍區(qū)域的糖代謝較正常人降低36%，MRI異常白質(zhì)與大腦皮層糖代謝降低14%。腦血流量、氧耗量、糖耗量沒有差別；糖代謝降低是否從另一側(cè)面說明由于能量不足而使酶活性低下致髓鞘形成障礙，尚等進(jìn)一步研究。
6 電生理的變化——Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙
將PKU模型大鼠腦的mRNA提取出來，并注入到非洲爪蟾的卵母細(xì)胞內(nèi)，通過雙電極膜片鉗記錄到Ca2+通道電流低于注入正常鼠腦mRNA的卵母細(xì)胞，且所激活的Ca2+通道都屬于高電壓激活型。這種高壓激活的Ca2+通道電流的降低主要由于Ca2+通道Ω-comotoxin(一種蝎毒素)敏感成分的降解所引起，而具有這種敏感成分的是N型Ca2+通道。進(jìn)一步的研究還表明，高苯丙氨酸主要影響N型Ca2+通道的表達(dá)，而N型Ca2+通道的減少與神經(jīng)細(xì)胞觸聯(lián)系減少是一致的[12]。
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7 對治療的啟示
德國兒童協(xié)作研究會最近評估了140名PKU病人生后早期進(jìn)行飲食治療的效果，認(rèn)為9歲以前嚴(yán)格控制飲食的治療可使這些病人的智力發(fā)育不受影響[13]，盡管如此，其他研究人員觀察認(rèn)為這部分兒童仍有認(rèn)識功能障礙[5,6]。因此建議在低苯氨酸飲食的基礎(chǔ)上進(jìn)行酪氨酸補(bǔ)充治療。雖然24例已成年的PKU病人補(bǔ)充大劑量酪氨酸后其神經(jīng)心理測試、視覺潛能及腦電活動并不未見改善[14]。但這個嘗試的失敗沒有使他們氣餒。進(jìn)一步研究后他們發(fā)現(xiàn)PKU病人血漿酪酸濃度每日有較大波動，一些正在接受飲食治療的PKU患者雖然已在食用富含酪酸的食品，但經(jīng)過一夜后，清晨血漿酪氨酸水平仍較低。因而他們建議早餐攝入的酪氨酸應(yīng)適量增加，而不是三餐平均分配，但一切應(yīng)以控制血漿酪氨酸水平保持在正常范圍為準(zhǔn)[15]。
根據(jù)缺什么補(bǔ)什么的原則，有的醫(yī)生直接給病人服用左旋多巴，但并沒有觀察到額葉功能(持續(xù)注意力及視覺潛能)的改善[16]， 這可能與左旋多巴在外周易被多巴脫羧酶降解而不易進(jìn)入血腦屏障有關(guān)。新近報告PKU患兒飲食中添加中性氨基酸可改善智力狀況，可能是中性氨基酸抑制苯丙氨酸進(jìn)入腦組織而降低了后者對腦的毒性作用[17]。
, 百拇醫(yī)藥
參考文獻(xiàn)
1 Leuzzi V,Trasimeni G,Gualdi GF,et al.J Inherit Metab Dis,1995；18(5):624～634
2 Pietz J,Meyding-Lamade UK,Schmidt H. Eur J Pediatr,1996；155(Suppl 1):S69～S73
3 Levy HL,Lobbregt D,Barnes PD,et al.J Pediatr,1996；128(6):770～775
4 Tam SY,Roth RH.Biochem Pharmacol,1997；53(4):441～453
5 Weglage J,Pietsch M,Funders B,et al.Eur J Pediatr,1996；155(3):200～204
, 百拇醫(yī)藥
6 Diamond A.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,1996；351(1346):1483～1493
7 Panns AM, PRuim J,Smit GP,et al.Eur J Pediatr,1996；155(Suppl 1):S78～S81
8 Hommes FA.Acta Paediatr,1994;407(Suppl):S120～S121
9 Reynolds R,Burri R,Mahal S et al.Exp Neurol,1992；115(3):347～367
10 Dyer CA,Kendler A,Philibotte T,et al,J Neuropathol Exp Neurol,1996；55(7):795～814
, 百拇醫(yī)藥
11 Hasselbalch S,Knudsen GM,Toft PB,et al.Pediatr Res,1996；40(1):21～24
12 Dzhura I,naidenov V,Zhuravleva S,et al.Brain Res,1998；783(2):280～285
13 Burgard P,Schmidt E,Rupp A,et al.Eur J Pediatr,1996；155(Suppl 1):S33～S38
14 Pietz J,Landwehr R,Kutscha A et al.J Rediatr,1995；127(6):936～943
15 van Spronsen FJ,van Dijk T,Smit GPA,et al.Am J Clin Nutr,1996;64(6):916～21
16 Ullrich K,Weglage J,Oberwittler c,et al.Eur J Pediatr,1996；155(Suppl 1):S74～S77
17 Pietz J,Kreis R,Rupp A,et al.J Clin Lnvest,1999；103(8):1169～1178, http://www.www.srpcoatings.com
上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院 上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所(200092)
楊新文(綜述) 陳瑞冠 顧學(xué)范(審校)
摘 要 苯丙酮尿癥可致智能障礙，故研究其腦損害具有重要意義。目前臨床應(yīng)用最直接而方便的研究方法是通過磁共振成像(MRI)檢查，發(fā)現(xiàn)大腦白質(zhì)不同程度的改變，其神經(jīng)脫髓病鞘病可能與膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性機(jī)制有關(guān)。大腦氨基酸及糖代謝異常、酪氨酸水平降低使神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺受體數(shù)量少，MRL異常區(qū)域的白南糖代謝率降低。此外，M型乙酰膽堿受體及多巴胺受體數(shù)量減少，N型Ca2+通道減少致神經(jīng)細(xì)胞Ca2+通道減少而致神經(jīng)細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。這些研究對改進(jìn)治療有一定啟迪。
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苯丙酮尿癥(PKU)是一種常見的代謝性遺傳病，其突出的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重的致病后果就是智能障礙。研究該病大腦損害的致病機(jī)制及病理改變過程具有重要意義。
1 形態(tài)學(xué)變化
PKU病人行磁共振成像(MRI)檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)異常有：特征性變化為白質(zhì)不同程度的T2加權(quán)圖像增加同時伴T1加權(quán)圖像減弱和質(zhì)子密度增高，主要累及腦室周圍白質(zhì)和頂枕葉[1,2]，其它改變還包括白質(zhì)的局灶性異常、不同程度的皮層及皮層下萎縮及兩側(cè)腦室的不對稱等[1]，白質(zhì)改變治療前及治療時的血漿苯丙氨酸水平關(guān)系密切，也就是受飲食治療徹底與否的影響，而皮層下的萎縮則與年齡有關(guān)，其他生化指標(biāo)、智商值與MRI改變無關(guān)[1,2]。值得注意的是神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常的病人，MRL檢查也有異常，其原因及預(yù)后仍不清楚。
, 百拇醫(yī)藥
此外，暴露于高苯氨酸環(huán)境的時間不同，其MRI的變化各異。PKU病人的高苯丙氨酸血癥出現(xiàn)在生后，腦組織異常以白質(zhì)改變?yōu)橹鳎欢衅陲嬍晨刂撇涣嫉腜KU母親其后代在胎兒期就暴露于高苯氨酸環(huán)境中，其白質(zhì)并沒有上述特征的改變，這可能是孕8～20周時胼胝體在發(fā)育的關(guān)鍵時期受到了抑制[3]。
2 酪氨酸水平降低對腦功能的影響
酪氨酸是腦內(nèi)合成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的前體。PKU病人由于酶缺陷而致體內(nèi)苯氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸受阻，使血漿及腦脊液中酪氨酸水平降低，進(jìn)而使腦中多巴胺神經(jīng)元生理功能顯著降低[4]。多巴胺神經(jīng)元正是額葉背外側(cè)的主要神經(jīng)細(xì)胞。Weglage[5]發(fā)現(xiàn)那些早期接受治療的PKU患兒雖然智商正常，但與同年齡的健康兒童相比，其選擇性注意力與持續(xù)性注意力特別差，這部分功能是由大腦皮層額葉控制的。Diamond等[6]經(jīng)過4年的長期觀察也發(fā)現(xiàn)，盡管這些病人血漿苯丙酸測定多次正常，但其依賴于額葉背外側(cè)的記憶活動及抑制性控制功能仍有缺陷，甚至嬰兒也是如此，表明從生命第一年起對認(rèn)識功能的發(fā)育而言，皮層前額回具有重要作用。這在成年猴及幼猴行為與大腦結(jié)構(gòu)定位研究中已經(jīng)得到證實。PKU病人應(yīng)用標(biāo)記的酪氨酸(L-[1-11C])-Tyr后，其Tyr蛋白合成率較正常人低，表明腦內(nèi)合成兒茶酚胺類遞質(zhì)減少[7]。
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進(jìn)一步的動物實驗也證明了這個結(jié)論。早期開始并持續(xù)接受治療的PKU動物模型其前額回的多胺水平降低，多巴胺的代謝產(chǎn)物高香草酸水平也降低，行為觀察發(fā)現(xiàn)有選擇功能障礙。其它部位多巴胺神經(jīng)元功能也受損傷，如PKU兒童眼睛的對比敏感性降低，表明視網(wǎng)膜多巴胺神經(jīng)元功能降低[5]。
3 神經(jīng)遞質(zhì)受體的變化
奎寧苯酸鹽(Quinuclidinyl benziate)是腦內(nèi)乙酰膽堿的特異性拮抗劑，能與M型乙酰膽堿受體發(fā)生特異性結(jié)合。HPH-5小鼠(苯丙氨酸羥化酶基因缺失的PKU動物模型)注射這種藥品后，經(jīng)放射自顯影定量測定在腦組織不同部位其與M型乙酰膽堿受體的結(jié)合率，結(jié)果呈三種：殼核無顯影，皮層額葉結(jié)合率短暫升高然后降低，表明M型乙酰膽堿受體數(shù)量減少[8]。由于海馬和額葉等是獲得和保持長期記憶的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這些區(qū)域的M型酰膽堿受體缺失對智能低下具有重要意義。此外紋狀體及大腦層的2型多巴胺受體也減少[9]。
, 百拇醫(yī)藥
4 髓鞘形成障礙
PKU患者神經(jīng)脫髓鞘病變早已被觀察到，并得到免疫組織化學(xué)觀察的進(jìn)一步證實。生后12、17天的高苯氯酸血癥大鼠胼胝體及皮層下白質(zhì)髓鞘形成低下，髓鞘組成成分--髓鞘堿性蛋白(MBP)、2’3-環(huán)核苷3-磷酸二酯酶(CNP)膠軸突的神經(jīng)絲蛋白免疫染色強(qiáng)度降低，幸而髓鞘形成障礙是可逆的，停止喂食苯丙氨酸，血漿苯丙氨酸水平恢復(fù)正常髓鞘形成會加快且恢復(fù)正常[9]，這更說明骨髓鞘形成障礙的苯丙氨酸的毒性作用。
苯丙氨酸的毒性作用可能是通過膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性機(jī)制實現(xiàn)的，腦內(nèi)同時存在膠質(zhì)細(xì)胞纖維酸性蛋白(GFAP)陽性少突膠質(zhì)細(xì)胞(能表達(dá)MBP mRNA，卻不能形成髓鞘)和GFAP陰性、可形成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞，體外培養(yǎng)的野生型少突膠質(zhì)細(xì)胞在高苯丙氨酸環(huán)境下半數(shù)以上表達(dá)GFAP而失去髓鞘形成功能；體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，雖然正常大鼠腦內(nèi)兩種細(xì)胞都存在，但PKU大鼠的雙標(biāo)記陽性細(xì)胞(GFAP陽性，MBP陽性)數(shù)量是正常大鼠的兩倍。此外，蛋白質(zhì)點雜交分析表明PKU時MBP等髓鞘成分在神經(jīng)束內(nèi)含量也并不少，但都是同分異構(gòu)體的失常表達(dá)[10]。
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5 白質(zhì)能量代謝的變化
應(yīng)用標(biāo)記的葡萄糖(18F-脫氧葡萄糖)做腦組織質(zhì)子發(fā)射光譜分析，并同時測定血氧、血糖及腦血流，動態(tài)觀察PKU病人大腦半球的糖代謝及氧化代謝。結(jié)果患者腦室周圍區(qū)域的糖代謝較正常人降低36%，MRI異常白質(zhì)與大腦皮層糖代謝降低14%。腦血流量、氧耗量、糖耗量沒有差別；糖代謝降低是否從另一側(cè)面說明由于能量不足而使酶活性低下致髓鞘形成障礙，尚等進(jìn)一步研究。
6 電生理的變化——Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙
將PKU模型大鼠腦的mRNA提取出來，并注入到非洲爪蟾的卵母細(xì)胞內(nèi)，通過雙電極膜片鉗記錄到Ca2+通道電流低于注入正常鼠腦mRNA的卵母細(xì)胞，且所激活的Ca2+通道都屬于高電壓激活型。這種高壓激活的Ca2+通道電流的降低主要由于Ca2+通道Ω-comotoxin(一種蝎毒素)敏感成分的降解所引起，而具有這種敏感成分的是N型Ca2+通道。進(jìn)一步的研究還表明，高苯丙氨酸主要影響N型Ca2+通道的表達(dá)，而N型Ca2+通道的減少與神經(jīng)細(xì)胞觸聯(lián)系減少是一致的[12]。
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7 對治療的啟示
德國兒童協(xié)作研究會最近評估了140名PKU病人生后早期進(jìn)行飲食治療的效果，認(rèn)為9歲以前嚴(yán)格控制飲食的治療可使這些病人的智力發(fā)育不受影響[13]，盡管如此，其他研究人員觀察認(rèn)為這部分兒童仍有認(rèn)識功能障礙[5,6]。因此建議在低苯氨酸飲食的基礎(chǔ)上進(jìn)行酪氨酸補(bǔ)充治療。雖然24例已成年的PKU病人補(bǔ)充大劑量酪氨酸后其神經(jīng)心理測試、視覺潛能及腦電活動并不未見改善[14]。但這個嘗試的失敗沒有使他們氣餒。進(jìn)一步研究后他們發(fā)現(xiàn)PKU病人血漿酪酸濃度每日有較大波動，一些正在接受飲食治療的PKU患者雖然已在食用富含酪酸的食品，但經(jīng)過一夜后，清晨血漿酪氨酸水平仍較低。因而他們建議早餐攝入的酪氨酸應(yīng)適量增加，而不是三餐平均分配，但一切應(yīng)以控制血漿酪氨酸水平保持在正常范圍為準(zhǔn)[15]。
根據(jù)缺什么補(bǔ)什么的原則，有的醫(yī)生直接給病人服用左旋多巴，但并沒有觀察到額葉功能(持續(xù)注意力及視覺潛能)的改善[16]， 這可能與左旋多巴在外周易被多巴脫羧酶降解而不易進(jìn)入血腦屏障有關(guān)。新近報告PKU患兒飲食中添加中性氨基酸可改善智力狀況，可能是中性氨基酸抑制苯丙氨酸進(jìn)入腦組織而降低了后者對腦的毒性作用[17]。
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百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2000/08/01/50/00/77.htm