新生兒胃腸道生長發(fā)育研究進(jìn)展
http://www.www.srpcoatings.com
國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊 2000年1月第27卷第1期
李振彪(綜述) 吳圣楣 蔡威(審校)
摘 要 新生兒出生后胃腸道迅速生長發(fā)育，其調(diào)節(jié)機制尚未完全明了。母乳以其營養(yǎng)均衡、全面，被視為最理想的膳食，對新生兒的胃腸道的生長發(fā)育具有顯著的促進(jìn)作用。此外多胺亦為胃腸道生長發(fā)育必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)。激素以及生長因子均發(fā)揮著不可替代的關(guān)鍵作用。母乳及其它腸道營養(yǎng)素、激素和生長因子通過協(xié)同作用對新生兒胃腸道生長發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié)。
關(guān)鍵詞：嬰兒，新生 胃腸系統(tǒng) 乳，人
新生兒階段是胃腸道生長發(fā)育最迅速也是最重要的時期，胎兒自母體經(jīng)胎盤攝取所有的營養(yǎng)成分，出生后則須通過胃腸道消化吸收各種營養(yǎng)物質(zhì)。為適應(yīng)這種功能需求，新生兒出生后胃腸道出現(xiàn)快速生長且發(fā)育漸趨成熟[1]。然而新生兒患嚴(yán)重疾病如呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎或骨腸道畸形術(shù)后等，不僅影響胃腸營養(yǎng)攝取，而且導(dǎo)致胃腸道生長發(fā)育遲滯甚至出現(xiàn)胃腸粘膜蔞縮。由此可見，探討新生兒胃腸道生長發(fā)育規(guī)律并適時加以干預(yù)具有重要理論和臨床意義。
, 百拇醫(yī)藥
1 乳類與新生兒胃腸道生長發(fā)育
1.1 母乳對胃腸道生長發(fā)育的調(diào)節(jié)
母乳營養(yǎng)均衡、全面且包含多種生長發(fā)育必需的激素和生長因子，無論是在體或離體狀態(tài)，母乳均可刺激胃腸細(xì)胞的生長和分化。通過對新生動物的研究發(fā)現(xiàn)，攝食初乳可促進(jìn)腸粘膜細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。1996年研究發(fā)現(xiàn)新生豬仔出生后喂哺初乳3天不僅可致使其小腸長度和重量亦顯著增加(P<0.01)，而大腸粘膜重量亦顯著增加(P<0.05)；小腸粘膜DNA含量比未予喂養(yǎng)初乳的對照組高出39%,另外喂養(yǎng)初乳的新生豬仔酶如乳糖酶、堿性磷酸酶活性顯著增加[2]。早已證實母乳核苷酸含量也很高，據(jù)測定成熟乳中其含量約為1mg/ml，而初乳則高達(dá)5～7mg/ml。乳鐵蛋白除具有殺菌、抗菌毒、抗炎癥及免疫調(diào)節(jié)作用以及促進(jìn)腸粘膜局部免疫功能發(fā)育成熟的重要功能外，研究還證實乳鐵蛋白能促進(jìn)新生兒腸道的早期生長發(fā)育以及肝臟蛋白的合成[3]。另外母乳中還包含多種激素及激素生理活性肽(hormon-ally active peptides),如生長激素(GH)及其釋放因子、胃腸激素等，均可促進(jìn)新生兒胃腸道的生長發(fā)育[4]。母乳中的表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)被認(rèn)為是刺激小腸細(xì)胞增殖的主要生長因子，可促進(jìn)其腸道的發(fā)育和成熟。尤其是對于極低出生體重兒，EGF具有極其重要的生理作用。Ichiba等[5]研究發(fā)現(xiàn)母乳EGF含量以初乳為最高，出生后第4天其含量迅速降低并逐漸處于穩(wěn)定水平，而母乳中胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)含量隨著哺乳而逐漸升高。研究還發(fā)現(xiàn)哺喂未成熟兒與足月兒的母乳中EGF和IGF-1含量無顯著差異，但市售奶方中EGF和IGF-1在制作過程中大部分被破壞，因此其含量顯著低于母乳水平。
, 百拇醫(yī)藥
1.2 其他乳類
人工或混合喂養(yǎng)的代用品如牛乳、羊乳以及市售配方乳等營養(yǎng)成分不可能與母乳等同，甚至接近于母乳亦不可能。其中不僅各種蛋白質(zhì)和游離氨基酸的比例、各種脂肪酸的含量與百分比、各種糖含量的差異以及鈣磷比例欠佳，Vit D和葉酸含量不足(羊乳)等難以與母乳媲美。而且其中包含的激素和生長因子亦因其種屬特異性妨礙生理作用的發(fā)揮；配方乳則因其工藝制作原因影響原料中激素、生長因子的活性甚至完全被破壞。上述因素勢必影響新生兒胃腸道生長發(fā)育。危重新生患兒若行胃腸外全營養(yǎng)(TPN)治療則會導(dǎo)致胃腸粘膜蔞縮，近年來研究提出采取微量喂養(yǎng)或者非常養(yǎng)性吸吮刺激嬰兒胃腸道生長發(fā)育，避免或者減輕TPH的不良反應(yīng)[6]。
2 腸營養(yǎng)素與新生兒胃腸道生長發(fā)育
腸營養(yǎng)素參與新生兒出生后胃腸道的生長發(fā)育，其中主要包括氨基酸、核苷酸、短鏈脂肪酸。
, http://www.www.srpcoatings.com
2.1 精氨酸與多胺對胃腸道生長發(fā)育的調(diào)節(jié)
精氨酸(ARG)屬于條件性必需氨基酸，在未成熟狀態(tài)或嚴(yán)重應(yīng)激時是必不可少的。ARG缺乏則導(dǎo)致生長遲緩和發(fā)育障礙。ARG在腸道細(xì)胞內(nèi)經(jīng)精氨酸酶作用生成尿素和鳥氨酸，后者在鳥氨酸脫羥酶(ornithine decarboxy-lase，ODC)催化作用下生成多胺。多胺包括精胺、亞精胺和腐胺。當(dāng)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時，作為多胺合成的關(guān)鍵酶ODC含量很低。在動物胚胎發(fā)育或組織迅速生長過程中，ODC活性顯著升高(甚至可提高數(shù)百倍)，細(xì)胞內(nèi)多胺水平迅速增加。大量研究表明多胺能夠促進(jìn)DNA的合成，多胺合成增多為細(xì)胞生長所必需[7]。Kaouass等[8]通過外科手段將精胺置入新生鼠遠(yuǎn)端小腸，發(fā)現(xiàn)整個小腸刷狀緣蔗糖酶、麥芽糖酶活性增加，乳糖酶活性則降低。將精胺灌流于大腸腸腔卻可刺激整個小腸雙糖酶的活性增加；而腹膜內(nèi)注射精胺僅能引起遠(yuǎn)端小腸乳糖酶活性降低。研究還證明精胺參與DNA復(fù)制，能刺激腸粘膜細(xì)胞蛋白合成和細(xì)胞增殖。膳食中多胺成分尤其是精胺和亞精胺能促使腸道結(jié)構(gòu)、生化特征發(fā)生變化，從而促使其發(fā)育成熟。多胺可能是通過腎上腺間接刺激未成熟腸的發(fā)育或直接發(fā)生作用。Georges等[9]通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)未成熟遠(yuǎn)端小腸細(xì)胞包含有較大的核上泡(supranuclear vacuole)，其中含有嗜伊紅包涵體和原纖維物質(zhì)；新生鼠喂飼精胺(4μmol，每日二次)數(shù)日后，腸粘膜細(xì)胞內(nèi)核上泡消失(成熟腸細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征)。同時還發(fā)現(xiàn)小腸麥芽糖酶、蔗糖酶活性升高，而且于喂養(yǎng)精胺后1～2天效果為顯著。如停止喂飼精胺，上述現(xiàn)象會出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。結(jié)果表明精胺能刺激新生動物腸道早期發(fā)育。
, 百拇醫(yī)藥
2.2 核苷酸及其它
研究發(fā)現(xiàn)核苷酸對新生動物腸道的生長發(fā)育和成熟具有適宜的促進(jìn)作用，使得腸組織中蛋白質(zhì)，DNA、RNA含量增加以及腸刷狀緣酶的活性升高[10]。谷氨酰胺是核酸合成和細(xì)胞增殖所必需的營養(yǎng)物質(zhì)。而且是腸上皮細(xì)胞重要的代謝能源，能夠維持腸道的正常結(jié)構(gòu)和功能。短鏈脂肪酸是結(jié)腸膜上皮細(xì)胞的主要供能物質(zhì)，亦能顯著促進(jìn)結(jié)腸膜上皮細(xì)胞的增殖和分化。
3 激素與細(xì)胞因子對胃腸道生長發(fā)育的影響
3.1 激素
激素密切參與新生兒胃腸道生長發(fā)育的調(diào)節(jié),主要包括腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素、GH及胃腸激素，它們通過直接刺激作用或者與腸營養(yǎng)素、生長因子協(xié)同發(fā)揮調(diào)控作用[11]。
, 百拇醫(yī)藥
3.1.1 腎上腺皮質(zhì)激素
研究發(fā)現(xiàn)腸刷狀緣水解酶活性的發(fā)育對于出生后早期腸道消化功能的成熟是十分重要的。糖皮質(zhì)激素能夠刺激乳糖酶、氨基肽酶、麥芽糖酶，尤其是乳糖酶的活性升高，從而促進(jìn)腸道發(fā)育和功能成熟，其作用機制尚未完全明了[12]。
3.1.2 甲狀腺
甲狀腺素(T3)通過與腸粘膜細(xì)胞胞核受體蛋白結(jié)合影響基因表達(dá)，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。T3受體的幾種形式已被確認(rèn)是由α-C-erb A、β-Cerb A基因編碼。研究發(fā)現(xiàn)新生鼠胃腸生長發(fā)育階段C-erbA-α2在出生后5～25天內(nèi)降低90%，且對T3的應(yīng)答逐漸增強，這種變化與C-erbA-α2水平的降低相平行。從而說明甲狀腺激素對新生鼠小腸生長發(fā)育的調(diào)節(jié)作用與T3受體的特定變化密切相關(guān)的[13]。
, http://www.www.srpcoatings.com
3.1.3 GH
Durant等[14]研究發(fā)現(xiàn)小鼠出生后3周內(nèi)小腸的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生顯著變化并趨于成熟，乃GH發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。作者分別對HG正常和缺乏新生鼠于不同日齡進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)二者小腸內(nèi)的總長度無顯著差異，而GH缺乏小鼠其小腸粘膜細(xì)胞容積在各個日齡時均顯著低于GH正常者，且其于23天日齡每厘米腸段的水解酶活性亦顯著低于GH正常小鼠。結(jié)果表明GH或某些依賴GH的腸粘膜生長刺激因子能維持上皮細(xì)胞穩(wěn)定生長與平衡狀態(tài)。
3.1.4 胃腸激素
已證實胃腸激素密切參與新生兒消化道結(jié)構(gòu)與功能的發(fā)育和成熟過程。Green等[15]發(fā)現(xiàn)新生鼠出生后胃泌素的升高與喂養(yǎng)引起其胃腸道營養(yǎng)性變化相平行。喂養(yǎng)可刺激胃腸激素分泌增加，致使新生兒出生后胃腸道出現(xiàn)迅速的適應(yīng)性生長發(fā)育。蛙皮素(bombesin BBN)作為哺乳動物胃泌素放肽的類似物，正日益受到人們的廣泛關(guān)注。Kaouass等[11]研究發(fā)現(xiàn)BBN能促進(jìn)新生鼠小腸的生長和成熟，使腸濕重和長度增加，腸粘膜細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA含量亦增加。而且還發(fā)現(xiàn)其腸粘膜細(xì)胞蔗糖酶和麥芽糖酶活性增加，乳糖酶活性降低，從而說明BBN能加速腸粘膜細(xì)胞的增殖和分化。
, http://www.www.srpcoatings.com
3.2 生長因子的調(diào)節(jié)作用
業(yè)已證實生長因子對于細(xì)胞生長與增殖是必不可少的。EGF、IGFs以及轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)等可通過與胃腸粘膜細(xì)胞酪氨酸酶受體結(jié)合而發(fā)揮營養(yǎng)效應(yīng)。早期反應(yīng)基因C-fos，C-jun是激活細(xì)胞核的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，密切參與包括生長和分化在內(nèi)的細(xì)胞激活程序。EGF是強有力的細(xì)胞分裂促進(jìn)因子，能引起IGF-1受體 mRNA表達(dá)并能夠快速而有效地刺激早期反應(yīng)基因C-fos和C-jun mRNA的表達(dá)，而IGF-1則僅能輊度刺激C-fos mRNA的表達(dá)[16]。但二者對上述幾種基因表達(dá)具有協(xié)同效應(yīng)。80年代中期人們通過給哺乳鼠口服或腹腔內(nèi)注射EGF進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胃、胰腺和小腸重量均明顯增加，并可促進(jìn)胰腺和小腸的分泌功能�？诜﨓GF主要刺激小腸刷狀緣雙糖酶活性；腹腔內(nèi)注射EGF主要提高胰腺淀粉酶的活性。Scott等[17]還發(fā)現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)患兒尿EGF/肌酐顯著增高，這可能與受損的胃腸道EGF合成增加以促進(jìn)腸道恢復(fù)并經(jīng)受損的胃腸屏障吸收進(jìn)入血液循環(huán)有關(guān)，至于EGF對于NEC的臨床干預(yù)目前尚無人開展研究。
, http://www.www.srpcoatings.com
近來人們對IGF-1進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)無論是經(jīng)腸內(nèi)外途徑給予藥理劑量的IGF-1均能刺激腸的生長。然而，對腸形態(tài)學(xué)的影響程度則取決于IGF-1能刺激隱窩、固有層和絨毛細(xì)胞生長；經(jīng)口服則只能通過增加絨毛高度而引起粘膜增厚。研究發(fā)現(xiàn)喂飼IGF-1能增加新動物小腸乳糖活性并降低亮氨酸肽酶的活性，機制在于IGF-1具有促有絲分裂效果從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[18]，Houle等[19]以IGF-1喂飼新生豬仔每日攝入量約為200μg/kg，喂養(yǎng)7～14天后發(fā)現(xiàn)新生豬仔腸酶活性和絨毛高度顯著增加，與對照組相比，在空腸和回腸近端乳糖酶活性增加一倍，在空腸蔗糖酶活性增加50%；在空腸未端絨毛高度增加50%。從而得出結(jié)論：每日喂飼200μg/kg IGF-1對新生豬仔整體或局部臟器及血清IGF-1含量并無影響，卻引起小腸雙糖酶的活性和空腸絨毛的高度增加。表明母乳中IGF-1或人重組IGF-1均可促進(jìn)新生兒胃腸道生長發(fā)育。該研究首次證實喂飼IGF-1對新生豬仔腸雙糖酶活性的正性效應(yīng)，其機制尚未完全明了，可能是IGF-1直接調(diào)節(jié)乳糖酶的基因表達(dá)或者對酶的翻譯后程序進(jìn)行調(diào)控；也可能通過增加細(xì)胞數(shù)量或增加完全分化的絨毛細(xì)胞居留時間以增加腸雙糖酶的活性；也可能是通過增加隱窩內(nèi)細(xì)胞線粒體酶活性等，最近人們對TGF-α均能刺激胎兒小腸上皮細(xì)胞的增殖，對離體人腸上皮細(xì)胞具有顯著的營養(yǎng)作用，而且細(xì)胞增殖程度與TGF-α的濃度呈顯著正相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)EGF家族如EGF和TGF-α皆可促進(jìn)胃腸粘膜屏障的發(fā)育。TGF-α則是通過與分布在腸道的EGF受體結(jié)合而發(fā)揮作用的。
, 百拇醫(yī)藥
近年來通過對新生兒胃腸道生長發(fā)育的深入研究，人們已逐步了解其規(guī)律及調(diào)控機制。今后可望對罹患危重疾病的新生兒以及其它胃腸道生長發(fā)育遲緩的患兒適時加以臨床干預(yù)，促進(jìn)其胃腸道及整個機本的生長發(fā)育，進(jìn)而增強新生兒優(yōu)質(zhì)，對于優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義。
作者單位：上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院(200092)
參考文獻(xiàn)
1 mubiru JN Xu RJ,Biol Neonate,1997；71(5):317～326
2 Wang T,Xu RJ.Biol Nenate,1996；70(6):339～348
3 Hamosh M,Biol Neonate,1998；74(2):163～176
, http://www.www.srpcoatings.com
4 Koldovsky O,Acta Paediatr Scand,1994；83(Suppl 402):S89～S93
5 Ichida H,Kusuda S Ztagane YZ,et al.Biol Neonate,1992；61(1):47～53
6 Gounaris G,Lagercrantz H,Fcuerberg Y,et al.Acta Paediatr Scand,1990；79(2):226～227
7 Janne J,Alhonen L,Leinonen P,Annu Med,1991；23(3):241～259
8 Kaouass M,Deloyer P,Dandrifosse G.Digestion.1994；55(3):160～167
, 百拇醫(yī)藥
9 Georges P,Dandrifosse G,Vermesse F,et al.Dig Dis Sci,1990；35(12):1528～1536
10 Uauy R,Quan R,Gil A,J Nutr,1994；124(Suppl 8):S1436～S1441
11 Kaouass M,Deloyer P,Dandrifosse G,J Endocrinol,1997；153(3):429～436
12 Sangild PT,Elnif J.J Nutr,1996；126(9):2061～2068
13 Hodin RA,Meg S,Chamberlain SM,Endocrinology,1994；135(2):564～568
, 百拇醫(yī)藥 14 Durant M,Gargosky SE,Dahlstrom KA,et al.J Pediatr,Res,1996；40(1):88～93
15 Green AA,Lucas A,Lawson GR,et al.Pediatr,1990；117(1Pt 2):S24～S32
16 Simmons JG,Hoyt EC,Eestwick J et al.Dig Dis Sci,1994；39(8):1750
17 Scott SM,Rogers C,Angelus P,et al.Am J Dis Child,1991；145(1):804～807
18 Burrin DG.J Nutr,1997；127(Suppl 5):S975～S979
19 Houle VM.Schroeder EA,Odle J,et al.Pediatr Res,1997；42(1):78～86
20 Wagner CL,Forsythe DW,Wagner MT,Biol Neonate,1998；74(5):363～371, http://www.www.srpcoatings.com
摘 要 新生兒出生后胃腸道迅速生長發(fā)育，其調(diào)節(jié)機制尚未完全明了。母乳以其營養(yǎng)均衡、全面，被視為最理想的膳食，對新生兒的胃腸道的生長發(fā)育具有顯著的促進(jìn)作用。此外多胺亦為胃腸道生長發(fā)育必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)。激素以及生長因子均發(fā)揮著不可替代的關(guān)鍵作用。母乳及其它腸道營養(yǎng)素、激素和生長因子通過協(xié)同作用對新生兒胃腸道生長發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié)。
關(guān)鍵詞：嬰兒，新生 胃腸系統(tǒng) 乳，人
新生兒階段是胃腸道生長發(fā)育最迅速也是最重要的時期，胎兒自母體經(jīng)胎盤攝取所有的營養(yǎng)成分，出生后則須通過胃腸道消化吸收各種營養(yǎng)物質(zhì)。為適應(yīng)這種功能需求，新生兒出生后胃腸道出現(xiàn)快速生長且發(fā)育漸趨成熟[1]。然而新生兒患嚴(yán)重疾病如呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎或骨腸道畸形術(shù)后等，不僅影響胃腸營養(yǎng)攝取，而且導(dǎo)致胃腸道生長發(fā)育遲滯甚至出現(xiàn)胃腸粘膜蔞縮。由此可見，探討新生兒胃腸道生長發(fā)育規(guī)律并適時加以干預(yù)具有重要理論和臨床意義。
, 百拇醫(yī)藥
1 乳類與新生兒胃腸道生長發(fā)育
1.1 母乳對胃腸道生長發(fā)育的調(diào)節(jié)
母乳營養(yǎng)均衡、全面且包含多種生長發(fā)育必需的激素和生長因子，無論是在體或離體狀態(tài)，母乳均可刺激胃腸細(xì)胞的生長和分化。通過對新生動物的研究發(fā)現(xiàn)，攝食初乳可促進(jìn)腸粘膜細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。1996年研究發(fā)現(xiàn)新生豬仔出生后喂哺初乳3天不僅可致使其小腸長度和重量亦顯著增加(P<0.01)，而大腸粘膜重量亦顯著增加(P<0.05)；小腸粘膜DNA含量比未予喂養(yǎng)初乳的對照組高出39%,另外喂養(yǎng)初乳的新生豬仔酶如乳糖酶、堿性磷酸酶活性顯著增加[2]。早已證實母乳核苷酸含量也很高，據(jù)測定成熟乳中其含量約為1mg/ml，而初乳則高達(dá)5～7mg/ml。乳鐵蛋白除具有殺菌、抗菌毒、抗炎癥及免疫調(diào)節(jié)作用以及促進(jìn)腸粘膜局部免疫功能發(fā)育成熟的重要功能外，研究還證實乳鐵蛋白能促進(jìn)新生兒腸道的早期生長發(fā)育以及肝臟蛋白的合成[3]。另外母乳中還包含多種激素及激素生理活性肽(hormon-ally active peptides),如生長激素(GH)及其釋放因子、胃腸激素等，均可促進(jìn)新生兒胃腸道的生長發(fā)育[4]。母乳中的表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)被認(rèn)為是刺激小腸細(xì)胞增殖的主要生長因子，可促進(jìn)其腸道的發(fā)育和成熟。尤其是對于極低出生體重兒，EGF具有極其重要的生理作用。Ichiba等[5]研究發(fā)現(xiàn)母乳EGF含量以初乳為最高，出生后第4天其含量迅速降低并逐漸處于穩(wěn)定水平，而母乳中胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)含量隨著哺乳而逐漸升高。研究還發(fā)現(xiàn)哺喂未成熟兒與足月兒的母乳中EGF和IGF-1含量無顯著差異，但市售奶方中EGF和IGF-1在制作過程中大部分被破壞，因此其含量顯著低于母乳水平。
, 百拇醫(yī)藥
1.2 其他乳類
人工或混合喂養(yǎng)的代用品如牛乳、羊乳以及市售配方乳等營養(yǎng)成分不可能與母乳等同，甚至接近于母乳亦不可能。其中不僅各種蛋白質(zhì)和游離氨基酸的比例、各種脂肪酸的含量與百分比、各種糖含量的差異以及鈣磷比例欠佳，Vit D和葉酸含量不足(羊乳)等難以與母乳媲美。而且其中包含的激素和生長因子亦因其種屬特異性妨礙生理作用的發(fā)揮；配方乳則因其工藝制作原因影響原料中激素、生長因子的活性甚至完全被破壞。上述因素勢必影響新生兒胃腸道生長發(fā)育。危重新生患兒若行胃腸外全營養(yǎng)(TPN)治療則會導(dǎo)致胃腸粘膜蔞縮，近年來研究提出采取微量喂養(yǎng)或者非常養(yǎng)性吸吮刺激嬰兒胃腸道生長發(fā)育，避免或者減輕TPH的不良反應(yīng)[6]。
2 腸營養(yǎng)素與新生兒胃腸道生長發(fā)育
腸營養(yǎng)素參與新生兒出生后胃腸道的生長發(fā)育，其中主要包括氨基酸、核苷酸、短鏈脂肪酸。
, http://www.www.srpcoatings.com
2.1 精氨酸與多胺對胃腸道生長發(fā)育的調(diào)節(jié)
精氨酸(ARG)屬于條件性必需氨基酸，在未成熟狀態(tài)或嚴(yán)重應(yīng)激時是必不可少的。ARG缺乏則導(dǎo)致生長遲緩和發(fā)育障礙。ARG在腸道細(xì)胞內(nèi)經(jīng)精氨酸酶作用生成尿素和鳥氨酸，后者在鳥氨酸脫羥酶(ornithine decarboxy-lase，ODC)催化作用下生成多胺。多胺包括精胺、亞精胺和腐胺。當(dāng)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時，作為多胺合成的關(guān)鍵酶ODC含量很低。在動物胚胎發(fā)育或組織迅速生長過程中，ODC活性顯著升高(甚至可提高數(shù)百倍)，細(xì)胞內(nèi)多胺水平迅速增加。大量研究表明多胺能夠促進(jìn)DNA的合成，多胺合成增多為細(xì)胞生長所必需[7]。Kaouass等[8]通過外科手段將精胺置入新生鼠遠(yuǎn)端小腸，發(fā)現(xiàn)整個小腸刷狀緣蔗糖酶、麥芽糖酶活性增加，乳糖酶活性則降低。將精胺灌流于大腸腸腔卻可刺激整個小腸雙糖酶的活性增加；而腹膜內(nèi)注射精胺僅能引起遠(yuǎn)端小腸乳糖酶活性降低。研究還證明精胺參與DNA復(fù)制，能刺激腸粘膜細(xì)胞蛋白合成和細(xì)胞增殖。膳食中多胺成分尤其是精胺和亞精胺能促使腸道結(jié)構(gòu)、生化特征發(fā)生變化，從而促使其發(fā)育成熟。多胺可能是通過腎上腺間接刺激未成熟腸的發(fā)育或直接發(fā)生作用。Georges等[9]通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)未成熟遠(yuǎn)端小腸細(xì)胞包含有較大的核上泡(supranuclear vacuole)，其中含有嗜伊紅包涵體和原纖維物質(zhì)；新生鼠喂飼精胺(4μmol，每日二次)數(shù)日后，腸粘膜細(xì)胞內(nèi)核上泡消失(成熟腸細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征)。同時還發(fā)現(xiàn)小腸麥芽糖酶、蔗糖酶活性升高，而且于喂養(yǎng)精胺后1～2天效果為顯著。如停止喂飼精胺，上述現(xiàn)象會出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。結(jié)果表明精胺能刺激新生動物腸道早期發(fā)育。
, 百拇醫(yī)藥
2.2 核苷酸及其它
研究發(fā)現(xiàn)核苷酸對新生動物腸道的生長發(fā)育和成熟具有適宜的促進(jìn)作用，使得腸組織中蛋白質(zhì)，DNA、RNA含量增加以及腸刷狀緣酶的活性升高[10]。谷氨酰胺是核酸合成和細(xì)胞增殖所必需的營養(yǎng)物質(zhì)。而且是腸上皮細(xì)胞重要的代謝能源，能夠維持腸道的正常結(jié)構(gòu)和功能。短鏈脂肪酸是結(jié)腸膜上皮細(xì)胞的主要供能物質(zhì)，亦能顯著促進(jìn)結(jié)腸膜上皮細(xì)胞的增殖和分化。
3 激素與細(xì)胞因子對胃腸道生長發(fā)育的影響
3.1 激素
激素密切參與新生兒胃腸道生長發(fā)育的調(diào)節(jié),主要包括腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素、GH及胃腸激素，它們通過直接刺激作用或者與腸營養(yǎng)素、生長因子協(xié)同發(fā)揮調(diào)控作用[11]。
, 百拇醫(yī)藥
3.1.1 腎上腺皮質(zhì)激素
研究發(fā)現(xiàn)腸刷狀緣水解酶活性的發(fā)育對于出生后早期腸道消化功能的成熟是十分重要的。糖皮質(zhì)激素能夠刺激乳糖酶、氨基肽酶、麥芽糖酶，尤其是乳糖酶的活性升高，從而促進(jìn)腸道發(fā)育和功能成熟，其作用機制尚未完全明了[12]。
3.1.2 甲狀腺
甲狀腺素(T3)通過與腸粘膜細(xì)胞胞核受體蛋白結(jié)合影響基因表達(dá)，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。T3受體的幾種形式已被確認(rèn)是由α-C-erb A、β-Cerb A基因編碼。研究發(fā)現(xiàn)新生鼠胃腸生長發(fā)育階段C-erbA-α2在出生后5～25天內(nèi)降低90%，且對T3的應(yīng)答逐漸增強，這種變化與C-erbA-α2水平的降低相平行。從而說明甲狀腺激素對新生鼠小腸生長發(fā)育的調(diào)節(jié)作用與T3受體的特定變化密切相關(guān)的[13]。
, http://www.www.srpcoatings.com
3.1.3 GH
Durant等[14]研究發(fā)現(xiàn)小鼠出生后3周內(nèi)小腸的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生顯著變化并趨于成熟，乃GH發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。作者分別對HG正常和缺乏新生鼠于不同日齡進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)二者小腸內(nèi)的總長度無顯著差異，而GH缺乏小鼠其小腸粘膜細(xì)胞容積在各個日齡時均顯著低于GH正常者，且其于23天日齡每厘米腸段的水解酶活性亦顯著低于GH正常小鼠。結(jié)果表明GH或某些依賴GH的腸粘膜生長刺激因子能維持上皮細(xì)胞穩(wěn)定生長與平衡狀態(tài)。
3.1.4 胃腸激素
已證實胃腸激素密切參與新生兒消化道結(jié)構(gòu)與功能的發(fā)育和成熟過程。Green等[15]發(fā)現(xiàn)新生鼠出生后胃泌素的升高與喂養(yǎng)引起其胃腸道營養(yǎng)性變化相平行。喂養(yǎng)可刺激胃腸激素分泌增加，致使新生兒出生后胃腸道出現(xiàn)迅速的適應(yīng)性生長發(fā)育。蛙皮素(bombesin BBN)作為哺乳動物胃泌素放肽的類似物，正日益受到人們的廣泛關(guān)注。Kaouass等[11]研究發(fā)現(xiàn)BBN能促進(jìn)新生鼠小腸的生長和成熟，使腸濕重和長度增加，腸粘膜細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA含量亦增加。而且還發(fā)現(xiàn)其腸粘膜細(xì)胞蔗糖酶和麥芽糖酶活性增加，乳糖酶活性降低，從而說明BBN能加速腸粘膜細(xì)胞的增殖和分化。
, http://www.www.srpcoatings.com
3.2 生長因子的調(diào)節(jié)作用
業(yè)已證實生長因子對于細(xì)胞生長與增殖是必不可少的。EGF、IGFs以及轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)等可通過與胃腸粘膜細(xì)胞酪氨酸酶受體結(jié)合而發(fā)揮營養(yǎng)效應(yīng)。早期反應(yīng)基因C-fos，C-jun是激活細(xì)胞核的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，密切參與包括生長和分化在內(nèi)的細(xì)胞激活程序。EGF是強有力的細(xì)胞分裂促進(jìn)因子，能引起IGF-1受體 mRNA表達(dá)并能夠快速而有效地刺激早期反應(yīng)基因C-fos和C-jun mRNA的表達(dá)，而IGF-1則僅能輊度刺激C-fos mRNA的表達(dá)[16]。但二者對上述幾種基因表達(dá)具有協(xié)同效應(yīng)。80年代中期人們通過給哺乳鼠口服或腹腔內(nèi)注射EGF進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胃、胰腺和小腸重量均明顯增加，并可促進(jìn)胰腺和小腸的分泌功能�？诜﨓GF主要刺激小腸刷狀緣雙糖酶活性；腹腔內(nèi)注射EGF主要提高胰腺淀粉酶的活性。Scott等[17]還發(fā)現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)患兒尿EGF/肌酐顯著增高，這可能與受損的胃腸道EGF合成增加以促進(jìn)腸道恢復(fù)并經(jīng)受損的胃腸屏障吸收進(jìn)入血液循環(huán)有關(guān)，至于EGF對于NEC的臨床干預(yù)目前尚無人開展研究。
, http://www.www.srpcoatings.com
近來人們對IGF-1進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)無論是經(jīng)腸內(nèi)外途徑給予藥理劑量的IGF-1均能刺激腸的生長。然而，對腸形態(tài)學(xué)的影響程度則取決于IGF-1能刺激隱窩、固有層和絨毛細(xì)胞生長；經(jīng)口服則只能通過增加絨毛高度而引起粘膜增厚。研究發(fā)現(xiàn)喂飼IGF-1能增加新動物小腸乳糖活性并降低亮氨酸肽酶的活性，機制在于IGF-1具有促有絲分裂效果從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[18]，Houle等[19]以IGF-1喂飼新生豬仔每日攝入量約為200μg/kg，喂養(yǎng)7～14天后發(fā)現(xiàn)新生豬仔腸酶活性和絨毛高度顯著增加，與對照組相比，在空腸和回腸近端乳糖酶活性增加一倍，在空腸蔗糖酶活性增加50%；在空腸未端絨毛高度增加50%。從而得出結(jié)論：每日喂飼200μg/kg IGF-1對新生豬仔整體或局部臟器及血清IGF-1含量并無影響，卻引起小腸雙糖酶的活性和空腸絨毛的高度增加。表明母乳中IGF-1或人重組IGF-1均可促進(jìn)新生兒胃腸道生長發(fā)育。該研究首次證實喂飼IGF-1對新生豬仔腸雙糖酶活性的正性效應(yīng)，其機制尚未完全明了，可能是IGF-1直接調(diào)節(jié)乳糖酶的基因表達(dá)或者對酶的翻譯后程序進(jìn)行調(diào)控；也可能通過增加細(xì)胞數(shù)量或增加完全分化的絨毛細(xì)胞居留時間以增加腸雙糖酶的活性；也可能是通過增加隱窩內(nèi)細(xì)胞線粒體酶活性等，最近人們對TGF-α均能刺激胎兒小腸上皮細(xì)胞的增殖，對離體人腸上皮細(xì)胞具有顯著的營養(yǎng)作用，而且細(xì)胞增殖程度與TGF-α的濃度呈顯著正相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)EGF家族如EGF和TGF-α皆可促進(jìn)胃腸粘膜屏障的發(fā)育。TGF-α則是通過與分布在腸道的EGF受體結(jié)合而發(fā)揮作用的。
, 百拇醫(yī)藥
近年來通過對新生兒胃腸道生長發(fā)育的深入研究，人們已逐步了解其規(guī)律及調(diào)控機制。今后可望對罹患危重疾病的新生兒以及其它胃腸道生長發(fā)育遲緩的患兒適時加以臨床干預(yù)，促進(jìn)其胃腸道及整個機本的生長發(fā)育，進(jìn)而增強新生兒優(yōu)質(zhì)，對于優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義。
作者單位：上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院(200092)
參考文獻(xiàn)
1 mubiru JN Xu RJ,Biol Neonate,1997；71(5):317～326
2 Wang T,Xu RJ.Biol Nenate,1996；70(6):339～348
3 Hamosh M,Biol Neonate,1998；74(2):163～176
, http://www.www.srpcoatings.com
4 Koldovsky O,Acta Paediatr Scand,1994；83(Suppl 402):S89～S93
5 Ichida H,Kusuda S Ztagane YZ,et al.Biol Neonate,1992；61(1):47～53
6 Gounaris G,Lagercrantz H,Fcuerberg Y,et al.Acta Paediatr Scand,1990；79(2):226～227
7 Janne J,Alhonen L,Leinonen P,Annu Med,1991；23(3):241～259
8 Kaouass M,Deloyer P,Dandrifosse G.Digestion.1994；55(3):160～167
, 百拇醫(yī)藥
9 Georges P,Dandrifosse G,Vermesse F,et al.Dig Dis Sci,1990；35(12):1528～1536
10 Uauy R,Quan R,Gil A,J Nutr,1994；124(Suppl 8):S1436～S1441
11 Kaouass M,Deloyer P,Dandrifosse G,J Endocrinol,1997；153(3):429～436
12 Sangild PT,Elnif J.J Nutr,1996；126(9):2061～2068
13 Hodin RA,Meg S,Chamberlain SM,Endocrinology,1994；135(2):564～568
, 百拇醫(yī)藥 14 Durant M,Gargosky SE,Dahlstrom KA,et al.J Pediatr,Res,1996；40(1):88～93
15 Green AA,Lucas A,Lawson GR,et al.Pediatr,1990；117(1Pt 2):S24～S32
16 Simmons JG,Hoyt EC,Eestwick J et al.Dig Dis Sci,1994；39(8):1750
17 Scott SM,Rogers C,Angelus P,et al.Am J Dis Child,1991；145(1):804～807
18 Burrin DG.J Nutr,1997；127(Suppl 5):S975～S979
19 Houle VM.Schroeder EA,Odle J,et al.Pediatr Res,1997；42(1):78～86
20 Wagner CL,Forsythe DW,Wagner MT,Biol Neonate,1998；74(5):363～371, http://www.www.srpcoatings.com
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2000/08/01/50/10/38.htm