胰島素樣生長因子與胎兒生長發(fā)育
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國外醫(yī)學兒科學分冊 2000年1月第27卷第1期
白波(綜述) 姚裕家 李煒如(審核)
華西醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒科(610041)
摘 要 胰島素樣生長因子(IGFs)在胎兒生長發(fā)育中的作用已日益引起人們的重視。本文就IGFs家族的概況及它們在胎兒腦、肺、腎上腺、骨發(fā)育中的作用及與胎兒宮內(nèi)生長遲緩的關(guān)系予以綜述。
關(guān)鍵詞 ：胰島素樣生長因子I 胰島素樣生長因子Ⅱ 胎兒發(fā)育 胎兒生長遲緩
胰島素樣生長因子(IGFs)家族是由兩種多肽、兩種受體及6種結(jié)合蛋白所構(gòu)成，由于兩種多肽與胰島素具有結(jié)構(gòu)同源性而得名。IGFs具有廣泛的生物調(diào)節(jié)作用，它們在胎兒生長發(fā)育中的作用，近年來已日益受到重視，現(xiàn)綜述如下。
1 IGFs家族概況
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IGFs是一類即有胰島素樣合成代謝作用，又有促進生長作用的多肽，由IGF-1、IGF-Ⅱ組成。IGF-1結(jié)構(gòu)與胰島素相似，為一含有70個氨基酸的堿性肽，可介導生長激素(GH)對機體的促生長作用；IGF-Ⅱ為一含有67個氨基酸的中性肽。這兩個多肽大約有70%氨基酸序列相同，提示它們來自一個共同的分化前體。肝臟是產(chǎn)生IGFs的主要器官，但多種組織在發(fā)育過程也產(chǎn)生IGFs[1]。
IGFs通過與特殊的膜受體結(jié)合而起作用。IGFs受體有兩種，即IGF-1受體(IGF-IR)和IGF-11受體(IGF-IIR)；IGF-IR的結(jié)構(gòu)與胰島素受體相似，是由二個α亞基和二個β亞基通過二硫鍵連接而成的四聚體，其中α亞位于基細胞外，為配體結(jié)合基；β亞基為跨膜蛋白，其胞漿側(cè)端具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，它參與受體的許多生物學作用。IGF-1IR是一單鏈多肽，其結(jié)構(gòu)與牛陽離子非信賴性6-磷酸甘露糖受體相同，沒有酪氨酸激酶的活性。IGF-1、IGF-Ⅱ分別與IGF-IR、IGF-IIR有較高的親和性，但它們主要通過與IGF-IR作用而發(fā)揮其生物學活性[2]。
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IGFs主要通過自分泌和/或旁分泌的方式分泌人血，與胰島素不同的是：IGFs在血中大多與特殊的IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)相結(jié)合，游離的IGFs不到10%。IGFBP不僅可穩(wěn)定IGFs水平，使其半衰期延長，而且還可阻止受體的下降調(diào)節(jié)。目前已知有6種結(jié)合蛋白，它們通過抑制或激活IGFs的作用而影響體內(nèi)的IGFs的生物學活性。
2 IGFs與腦發(fā)育
Garcia-Segura等[3]從胎鼠到成年鼠發(fā)育的各階段腦組織中都檢測出IGFs，但發(fā)現(xiàn)胚胎期腦組織中的IGF-1明顯高于成年鼠，且分布廣泛，在嗅球、大腦皮質(zhì)、海馬回、新紋狀體、中腦、間腦、三叉神經(jīng)核、運動神經(jīng)元及腦毛細血管壁、室管膜細胞等腦組織中均存在。D＇Ercole等[4]在轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)，若鼠腦的IGFBP-1基因過度表達或IGF-或IGF-IR基因被破壞，其腦的生長速度明顯遲緩，腦的重量明顯下降；若IGF-1過度表達，則無論是腦細胞數(shù)量或重量均明顯增加。該作者后來又發(fā)現(xiàn)，IGF-1轉(zhuǎn)基因鼠的有髓鞘軸索的數(shù)量較多，髓鞘更厚，鞘磷脂相關(guān)蛋白、脂蛋白及鞘磷脂堿性蛋白的轉(zhuǎn)錄片段數(shù)量明顯增多，而在IGFBP-1轉(zhuǎn)基因的小鼠中所見正好相反[5]。Garcia-Estrada等[6]在腦損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，只有處于發(fā)育中的腦膠質(zhì)細胞，尤其是腦星形細胞能表達IGF-1，且在損傷組織的周圍有高濃度的IGF-1存在，故認為IGF-1能促進星形細胞的分裂。這些研究都證明了IGFs是腦細胞分化的營養(yǎng)因子，它們能刺激神經(jīng)細胞的分裂、增生和存活，增加腦細胞的數(shù)量及髓磷脂的含量，加速磷脂髓 鞘的形成[4,5],而IGF-Ⅱ主要促進5-羥色胺、多巴胺神經(jīng)元胞體及多巴胺神經(jīng)元的軸突生長[4]。因此，對IGFs在腦細胞發(fā)育中的作用具有廣泛的研究前景。
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3 IGFs與肺發(fā)育
動物實驗發(fā)現(xiàn)不同種類的動物在肺發(fā)育的不同階段于肺組織中均可檢測到IGF mRNAs及IGFs；培養(yǎng)中的肺細胞可產(chǎn)生IGFs；體外IGF-1能刺激成年胚胎動物肺細胞進行有絲分裂。1994年 ，Wallen等[7]發(fā)現(xiàn)，IGF-1基因或IGF-IR基因發(fā)生無意義突變(null mutation)的鼠，生后即可因肺不張或肺膨脹不全而死亡，并進一步認為，在由內(nèi)胚層衍生成的氣管系統(tǒng)及由中胚層衍生成的肺間質(zhì)及在毛細血管網(wǎng)快速增生和分化的肺發(fā)育的早期階段，IGF-Ⅱ的作用最重要，而在肺泡細胞快速分裂，形成新的肺泡階段，IGF-1可能有相當重要的作用。Lalle-mand等[8]在對人類胎兒研究中也有相似的發(fā)現(xiàn)；在整孕期中，胎兒呼吸道都有IGFs和mRNAs的表達，且在20周前以表達IGF-Ⅱ為主，它們在由中胚層起源的呼吸道及在尚未分化的肺芽間質(zhì)中都可被檢測到。所以認為IGFs在胚胎肺的發(fā)育過程中起著十分重要的作用，即它們能促進胚層衍化，決定肺的超微結(jié)構(gòu)，促進氣道、肺泡上皮細胞、肺毛細血管內(nèi)皮細胞及肺間質(zhì)細胞的增殖、分化及促進肺結(jié)締組織的成熟。
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4 IGFs與腎上腺發(fā)育`
人類胎兒腎上腺的快速生長是在10周后，在孕中期，其大小如同腎臟，主要是因為其內(nèi)層皮質(zhì)區(qū)的明顯增大。促腎上腺皮質(zhì)激素(ATGH)是胎兒腎上腺皮質(zhì)生長的重要調(diào)節(jié)因素，但Mesiano等[9]發(fā)現(xiàn)，盡管ACTH能增加IGFmRNAs的表達，但卻不能刺激腎上腺皮質(zhì)細胞的生長；而重組IGF-1、IGF-Ⅱ不僅能刺激腎上腺皮質(zhì)細胞的分裂，使細胞成倍生長，并呈劑量依賴相關(guān)性，而且可促進甾類物的形成，所以認為ACTH的活性主要是由IGFs所介導的。多數(shù)研究認為，在胎兒腎上腺的發(fā)育及其功能發(fā)揮中，IGF-Ⅱ的作用較IGF-1大，因為胎兒腎上腺中IGF-ILmRNA的量明顯多于成人，且于皮質(zhì)及被膜間質(zhì)中都存在，并可受ACTH的刺激而累積；但IGF-ImRNA明顯少于成人，且僅僅存在于被膜中，無ACTH刺激后積累的特性。L＇Allenad等[10]在對人類腎上腺皮質(zhì)細胞的研究中發(fā)現(xiàn) ，IGFs能增強三種主要類固醇激素的分泌，增強對ACTH的應答及增加皮質(zhì)細胞將幾種類固醇前質(zhì)轉(zhuǎn)化成類固醇的能力，它們還能增加ACTH受體數(shù)目，增加細胞色素P450C17-α羥化酶及3-β羥甾類脫氫酶及腎素-血管緊張素酶的活性。所以IGFs產(chǎn)生不足將嚴重影響腎上腺的成熟和功能發(fā)揮。
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5 IGFs 對骨骼生長發(fā)育的影響
IGFs作為一種自分泌調(diào)節(jié)因子影響骨骼的形成和成骨細胞的功能，它們可由骨骼細胞分泌，刺激骨骼I型膠原蛋白合成及加快骨基質(zhì)的沉積速度，降低骨膠原蛋白的分解和抑制膠原蛋白酶-3的合成[11]；它們能有效地促進骨細胞的有絲分裂和成骨細胞的功能分化，增強堿性磷酸酶的活性和鈣鹽沉著，對骨骼體積增大及長度延長均有著重要的作用[12]。
6 IGFs對胎兒宮內(nèi)生長遲緩的影響
胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)不良，缺氧及胎盤功能異常等均可引起胎兒宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，胎兒血IGF-1的水平隨胎齡的增加而增加，并與胎兒的出生體重、身長呈正相關(guān)[13-16]，而對IGF-Ⅱ的水平與胎齡、出生體重及身長的關(guān)系，意見不完全一致，但幾乎一致認為，胎兒IUGR者血IGF-1的水平均明顯低于適于胎齡兒(AGA)的水平[14-16]，IGF-11的水平在孕晚期也明顯低于AGA的水平[15，16]。動物實驗表明，在小鼠，若IGF-1、IGF-Ⅱ基因發(fā)生無意義突變[2]或IGFBP-1基因過度表達或IGF-1、IGF-IR基因被破壞，胎兒宮內(nèi)生長明顯遲緩，而IGF-1、IGF-Ⅱ基因過度表達，其體重及生長發(fā)育速度均明顯增加[13]，再次證明了IGFs在胎兒生長發(fā)育中有著極其重要的作用。
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多種引起IUGR的因素均可通過影響胎兒IGFs水平而起作用：
6.1 宮內(nèi)營養(yǎng)不良
營養(yǎng)不良是引起胎兒的IUGR的常見原因之一.Davenport等[17]發(fā)現(xiàn)對母鼠禁食3天,胎鼠血IGF-1水平下降30%以上,若飲食限制14天,其IGF-Ⅱ水平亦明顯下降,認為宮內(nèi)營養(yǎng)不良可因嚴重影響IGFmPHAs轉(zhuǎn)錄后的加工而降低IGFs水平。在對胎羊的研究中也發(fā)現(xiàn),當孕羊處于饑餓狀態(tài)或子宮動脈被結(jié)扎時,胎羊的IGF-1水平明顯下降。可見胎兒的營養(yǎng)不良將嚴重影響到 IGFs的水平。
6.2 宮內(nèi)缺氧
缺氧是引起胎兒IUGR的另一個重要原因.在缺氧的胎羊模型中發(fā)現(xiàn),隨氧飽和度下降,IGF-1水平下降并伴有IGFBP-1水平的升高[18];胎羊血IGF-1、IGF-11的水平與其血PO2明顯降低，尤其在孕晚期[19]。
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Tapanainen等[20]在6只缺氧鼠模型中未發(fā)現(xiàn)IGF-1水平的改變，但發(fā)現(xiàn)其IGFBP-1mPNA及所表達的IGFBP-1均顯著增高，據(jù)此可以認為宮內(nèi)缺氧可通過降低IGFs的合成速度，或抑制肝臟IGFmRNAs的表達或通過加速IGFs的清除而降低IGFs水平，也可能是因為宮內(nèi)缺氧引起IGFBP-1的增加或提高糖皮質(zhì)激素水平而抑制了IGFs的活性和產(chǎn)生 ，從而導致胎兒IUGR[18-20]。
6.3 胎盤的大小或功能異常
胎盤大小與功能異常亦為胎兒IUGR的另一常見原因,胎盤因素和/或部分與IGFs的水平相聯(lián)系。Tapanainen等[20]的缺氧鼠模型胎盤重量較正常降低10%以上；Jonesct等通過外科手術(shù)減小胎羊胎盤，發(fā)現(xiàn)其血IGF-1的水平明顯下降；Lassarre等[13]在人類胎兒中也發(fā)現(xiàn)，胎兒胎盤生長素與血IGF-1，IGF-Ⅱ的水平呈正相關(guān)。其他研究也發(fā)現(xiàn)血IGFs的水平不僅與胎兒的營養(yǎng)狀況、氧供呈正相關(guān)；且與胎盤的大小也呈正相關(guān)；而胎盤的大小與宮內(nèi)營養(yǎng)不良、缺氧的程度是相一致的，故認為IGFs的活性可通過胎盤調(diào)控并促進胎盤功能的成熟[17，18]。無論胎兒IUGR是由宮內(nèi)營養(yǎng)不良或由缺氧或由胎盤大小或功能異常所致，首先均是通過降低了血IGFs，尤其是IGF-1的水平，從而使各型細胞的分裂、分化、增殖、成熟或存活能力以及組織器官對葡萄糖的攝取和氧化及對氨基酸的攝取能力降低，使細胞分裂周期延長，數(shù)量減少，功能障礙及不能有效防止細胞成熟前的死亡，最終導致其生長發(fā)育遲緩。
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綜上所述，IGFs在胎兒發(fā)育過程中有著重要的促生長作用。隨著人們在分子生物學水平上對其進一步研究，有望通過不同胎兒血IGFs水平改變的表象，揭示出IGFs在胎兒發(fā)育中的確切機制，從而為防止胎兒的IUGR及對該癥的早期診斷、早期治療提供更有力的理論依據(jù)。
參考文獻
1 Stewart CE， Rotwein,P.Physiol Rev,1996 76(4):1005～1026
2 Baker J， Liu JP Robertson EJ et al.Cell,1993,75(1):73～82
3 Garcia-Segura LM,Perez J,Pons S,et al.Brain Res ,1991,560(1):167～174
, http://www.www.srpcoatings.com
4 DErcole AJ, Dai ZH， Xing YZ ,et al.Dev Brain Res,1994,82(2):213～222
5 DErcole AJ Ye P,Gutierrez-Ospina,G. Horm Res,1996,45(Suppl 1):5～7
6 Garcia-Estrada J,Garcia-Segura LM,Torres-Aleman I.Brain Res,1992,592(2):343～347
7 Wallen LD, Victor KM Am,J Physiol,1994,267(11);L531～L542
8 Lallemand AV, Ruocoo SM,Joly PM,et al.Int J Dev Biol,1995,49(3):529～537
, 百拇醫(yī)藥
9 Mesiano S ,Mellon SH.J Clin Endocrinol Metab, 1993,76(4):968～976
10 L＇Allenad D,Penhoat A,Lebrethon M,et al.J Clin En-docrinol Metab, 1996;81(1)3892～3897
11 Delany AM,Rydziel S,Canalis E.Endocrinology,1996,137(11):4665～4670
12 Dong Y,Canalis E, Endocrinology,1995,136(5):2000～2006
13 Lassarre C,Hardouin s,Daffos F,et al.Pediatr Res,1991,29(3):219～225
, 百拇醫(yī)藥
14 Reeceb EA,Wiznitzer A, Elizabeth LE,et al.Obstet Gy-necol,1994,84(1):88～95
15 Giudice IC,Zeghre IC, Gargorky SE,et al,J CIin Endocrinol Metab,1995,80(5):1548～1555
16 Legre J,Oury JF,Noel M, et al. Pediar Res,1996,40(1):94～100
17 Davenport ML,D＇ Eroole AJ,Louis E.Endocrinology,1990,126(4):2062～2067
18 Iwamoto HS, Murray MA,Chernausek SD. Am J Physiol,1992,263(Endocrinol Metab 26):E1151～E1156
19 Owens JA ,Kind KI,Carbone F, et al.J Endocrinol,1994,140(1):5～13
20 Tapanainen PJ,Bang P, Muller HL,et al.Hom,Res ,1997,48(1):227～234, 百拇醫(yī)藥
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摘 要 胰島素樣生長因子(IGFs)在胎兒生長發(fā)育中的作用已日益引起人們的重視。本文就IGFs家族的概況及它們在胎兒腦、肺、腎上腺、骨發(fā)育中的作用及與胎兒宮內(nèi)生長遲緩的關(guān)系予以綜述。
關(guān)鍵詞 ：胰島素樣生長因子I 胰島素樣生長因子Ⅱ 胎兒發(fā)育 胎兒生長遲緩
胰島素樣生長因子(IGFs)家族是由兩種多肽、兩種受體及6種結(jié)合蛋白所構(gòu)成，由于兩種多肽與胰島素具有結(jié)構(gòu)同源性而得名。IGFs具有廣泛的生物調(diào)節(jié)作用，它們在胎兒生長發(fā)育中的作用，近年來已日益受到重視，現(xiàn)綜述如下。
1 IGFs家族概況
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IGFs是一類即有胰島素樣合成代謝作用，又有促進生長作用的多肽，由IGF-1、IGF-Ⅱ組成。IGF-1結(jié)構(gòu)與胰島素相似，為一含有70個氨基酸的堿性肽，可介導生長激素(GH)對機體的促生長作用；IGF-Ⅱ為一含有67個氨基酸的中性肽。這兩個多肽大約有70%氨基酸序列相同，提示它們來自一個共同的分化前體。肝臟是產(chǎn)生IGFs的主要器官，但多種組織在發(fā)育過程也產(chǎn)生IGFs[1]。
IGFs通過與特殊的膜受體結(jié)合而起作用。IGFs受體有兩種，即IGF-1受體(IGF-IR)和IGF-11受體(IGF-IIR)；IGF-IR的結(jié)構(gòu)與胰島素受體相似，是由二個α亞基和二個β亞基通過二硫鍵連接而成的四聚體，其中α亞位于基細胞外，為配體結(jié)合基；β亞基為跨膜蛋白，其胞漿側(cè)端具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，它參與受體的許多生物學作用。IGF-1IR是一單鏈多肽，其結(jié)構(gòu)與牛陽離子非信賴性6-磷酸甘露糖受體相同，沒有酪氨酸激酶的活性。IGF-1、IGF-Ⅱ分別與IGF-IR、IGF-IIR有較高的親和性，但它們主要通過與IGF-IR作用而發(fā)揮其生物學活性[2]。
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IGFs主要通過自分泌和/或旁分泌的方式分泌人血，與胰島素不同的是：IGFs在血中大多與特殊的IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)相結(jié)合，游離的IGFs不到10%。IGFBP不僅可穩(wěn)定IGFs水平，使其半衰期延長，而且還可阻止受體的下降調(diào)節(jié)。目前已知有6種結(jié)合蛋白，它們通過抑制或激活IGFs的作用而影響體內(nèi)的IGFs的生物學活性。
2 IGFs與腦發(fā)育
Garcia-Segura等[3]從胎鼠到成年鼠發(fā)育的各階段腦組織中都檢測出IGFs，但發(fā)現(xiàn)胚胎期腦組織中的IGF-1明顯高于成年鼠，且分布廣泛，在嗅球、大腦皮質(zhì)、海馬回、新紋狀體、中腦、間腦、三叉神經(jīng)核、運動神經(jīng)元及腦毛細血管壁、室管膜細胞等腦組織中均存在。D＇Ercole等[4]在轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)，若鼠腦的IGFBP-1基因過度表達或IGF-或IGF-IR基因被破壞，其腦的生長速度明顯遲緩，腦的重量明顯下降；若IGF-1過度表達，則無論是腦細胞數(shù)量或重量均明顯增加。該作者后來又發(fā)現(xiàn)，IGF-1轉(zhuǎn)基因鼠的有髓鞘軸索的數(shù)量較多，髓鞘更厚，鞘磷脂相關(guān)蛋白、脂蛋白及鞘磷脂堿性蛋白的轉(zhuǎn)錄片段數(shù)量明顯增多，而在IGFBP-1轉(zhuǎn)基因的小鼠中所見正好相反[5]。Garcia-Estrada等[6]在腦損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，只有處于發(fā)育中的腦膠質(zhì)細胞，尤其是腦星形細胞能表達IGF-1，且在損傷組織的周圍有高濃度的IGF-1存在，故認為IGF-1能促進星形細胞的分裂。這些研究都證明了IGFs是腦細胞分化的營養(yǎng)因子，它們能刺激神經(jīng)細胞的分裂、增生和存活，增加腦細胞的數(shù)量及髓磷脂的含量，加速磷脂髓 鞘的形成[4,5],而IGF-Ⅱ主要促進5-羥色胺、多巴胺神經(jīng)元胞體及多巴胺神經(jīng)元的軸突生長[4]。因此，對IGFs在腦細胞發(fā)育中的作用具有廣泛的研究前景。
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3 IGFs與肺發(fā)育
動物實驗發(fā)現(xiàn)不同種類的動物在肺發(fā)育的不同階段于肺組織中均可檢測到IGF mRNAs及IGFs；培養(yǎng)中的肺細胞可產(chǎn)生IGFs；體外IGF-1能刺激成年胚胎動物肺細胞進行有絲分裂。1994年 ，Wallen等[7]發(fā)現(xiàn)，IGF-1基因或IGF-IR基因發(fā)生無意義突變(null mutation)的鼠，生后即可因肺不張或肺膨脹不全而死亡，并進一步認為，在由內(nèi)胚層衍生成的氣管系統(tǒng)及由中胚層衍生成的肺間質(zhì)及在毛細血管網(wǎng)快速增生和分化的肺發(fā)育的早期階段，IGF-Ⅱ的作用最重要，而在肺泡細胞快速分裂，形成新的肺泡階段，IGF-1可能有相當重要的作用。Lalle-mand等[8]在對人類胎兒研究中也有相似的發(fā)現(xiàn)；在整孕期中，胎兒呼吸道都有IGFs和mRNAs的表達，且在20周前以表達IGF-Ⅱ為主，它們在由中胚層起源的呼吸道及在尚未分化的肺芽間質(zhì)中都可被檢測到。所以認為IGFs在胚胎肺的發(fā)育過程中起著十分重要的作用，即它們能促進胚層衍化，決定肺的超微結(jié)構(gòu)，促進氣道、肺泡上皮細胞、肺毛細血管內(nèi)皮細胞及肺間質(zhì)細胞的增殖、分化及促進肺結(jié)締組織的成熟。
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4 IGFs與腎上腺發(fā)育`
人類胎兒腎上腺的快速生長是在10周后，在孕中期，其大小如同腎臟，主要是因為其內(nèi)層皮質(zhì)區(qū)的明顯增大。促腎上腺皮質(zhì)激素(ATGH)是胎兒腎上腺皮質(zhì)生長的重要調(diào)節(jié)因素，但Mesiano等[9]發(fā)現(xiàn)，盡管ACTH能增加IGFmRNAs的表達，但卻不能刺激腎上腺皮質(zhì)細胞的生長；而重組IGF-1、IGF-Ⅱ不僅能刺激腎上腺皮質(zhì)細胞的分裂，使細胞成倍生長，并呈劑量依賴相關(guān)性，而且可促進甾類物的形成，所以認為ACTH的活性主要是由IGFs所介導的。多數(shù)研究認為，在胎兒腎上腺的發(fā)育及其功能發(fā)揮中，IGF-Ⅱ的作用較IGF-1大，因為胎兒腎上腺中IGF-ILmRNA的量明顯多于成人，且于皮質(zhì)及被膜間質(zhì)中都存在，并可受ACTH的刺激而累積；但IGF-ImRNA明顯少于成人，且僅僅存在于被膜中，無ACTH刺激后積累的特性。L＇Allenad等[10]在對人類腎上腺皮質(zhì)細胞的研究中發(fā)現(xiàn) ，IGFs能增強三種主要類固醇激素的分泌，增強對ACTH的應答及增加皮質(zhì)細胞將幾種類固醇前質(zhì)轉(zhuǎn)化成類固醇的能力，它們還能增加ACTH受體數(shù)目，增加細胞色素P450C17-α羥化酶及3-β羥甾類脫氫酶及腎素-血管緊張素酶的活性。所以IGFs產(chǎn)生不足將嚴重影響腎上腺的成熟和功能發(fā)揮。
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5 IGFs 對骨骼生長發(fā)育的影響
IGFs作為一種自分泌調(diào)節(jié)因子影響骨骼的形成和成骨細胞的功能，它們可由骨骼細胞分泌，刺激骨骼I型膠原蛋白合成及加快骨基質(zhì)的沉積速度，降低骨膠原蛋白的分解和抑制膠原蛋白酶-3的合成[11]；它們能有效地促進骨細胞的有絲分裂和成骨細胞的功能分化，增強堿性磷酸酶的活性和鈣鹽沉著，對骨骼體積增大及長度延長均有著重要的作用[12]。
6 IGFs對胎兒宮內(nèi)生長遲緩的影響
胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)不良，缺氧及胎盤功能異常等均可引起胎兒宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，胎兒血IGF-1的水平隨胎齡的增加而增加，并與胎兒的出生體重、身長呈正相關(guān)[13-16]，而對IGF-Ⅱ的水平與胎齡、出生體重及身長的關(guān)系，意見不完全一致，但幾乎一致認為，胎兒IUGR者血IGF-1的水平均明顯低于適于胎齡兒(AGA)的水平[14-16]，IGF-11的水平在孕晚期也明顯低于AGA的水平[15，16]。動物實驗表明，在小鼠，若IGF-1、IGF-Ⅱ基因發(fā)生無意義突變[2]或IGFBP-1基因過度表達或IGF-1、IGF-IR基因被破壞，胎兒宮內(nèi)生長明顯遲緩，而IGF-1、IGF-Ⅱ基因過度表達，其體重及生長發(fā)育速度均明顯增加[13]，再次證明了IGFs在胎兒生長發(fā)育中有著極其重要的作用。
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多種引起IUGR的因素均可通過影響胎兒IGFs水平而起作用：
6.1 宮內(nèi)營養(yǎng)不良
營養(yǎng)不良是引起胎兒的IUGR的常見原因之一.Davenport等[17]發(fā)現(xiàn)對母鼠禁食3天,胎鼠血IGF-1水平下降30%以上,若飲食限制14天,其IGF-Ⅱ水平亦明顯下降,認為宮內(nèi)營養(yǎng)不良可因嚴重影響IGFmPHAs轉(zhuǎn)錄后的加工而降低IGFs水平。在對胎羊的研究中也發(fā)現(xiàn),當孕羊處于饑餓狀態(tài)或子宮動脈被結(jié)扎時,胎羊的IGF-1水平明顯下降。可見胎兒的營養(yǎng)不良將嚴重影響到 IGFs的水平。
6.2 宮內(nèi)缺氧
缺氧是引起胎兒IUGR的另一個重要原因.在缺氧的胎羊模型中發(fā)現(xiàn),隨氧飽和度下降,IGF-1水平下降并伴有IGFBP-1水平的升高[18];胎羊血IGF-1、IGF-11的水平與其血PO2明顯降低，尤其在孕晚期[19]。
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Tapanainen等[20]在6只缺氧鼠模型中未發(fā)現(xiàn)IGF-1水平的改變，但發(fā)現(xiàn)其IGFBP-1mPNA及所表達的IGFBP-1均顯著增高，據(jù)此可以認為宮內(nèi)缺氧可通過降低IGFs的合成速度，或抑制肝臟IGFmRNAs的表達或通過加速IGFs的清除而降低IGFs水平，也可能是因為宮內(nèi)缺氧引起IGFBP-1的增加或提高糖皮質(zhì)激素水平而抑制了IGFs的活性和產(chǎn)生 ，從而導致胎兒IUGR[18-20]。
6.3 胎盤的大小或功能異常
胎盤大小與功能異常亦為胎兒IUGR的另一常見原因,胎盤因素和/或部分與IGFs的水平相聯(lián)系。Tapanainen等[20]的缺氧鼠模型胎盤重量較正常降低10%以上；Jonesct等通過外科手術(shù)減小胎羊胎盤，發(fā)現(xiàn)其血IGF-1的水平明顯下降；Lassarre等[13]在人類胎兒中也發(fā)現(xiàn)，胎兒胎盤生長素與血IGF-1，IGF-Ⅱ的水平呈正相關(guān)。其他研究也發(fā)現(xiàn)血IGFs的水平不僅與胎兒的營養(yǎng)狀況、氧供呈正相關(guān)；且與胎盤的大小也呈正相關(guān)；而胎盤的大小與宮內(nèi)營養(yǎng)不良、缺氧的程度是相一致的，故認為IGFs的活性可通過胎盤調(diào)控并促進胎盤功能的成熟[17，18]。無論胎兒IUGR是由宮內(nèi)營養(yǎng)不良或由缺氧或由胎盤大小或功能異常所致，首先均是通過降低了血IGFs，尤其是IGF-1的水平，從而使各型細胞的分裂、分化、增殖、成熟或存活能力以及組織器官對葡萄糖的攝取和氧化及對氨基酸的攝取能力降低，使細胞分裂周期延長，數(shù)量減少，功能障礙及不能有效防止細胞成熟前的死亡，最終導致其生長發(fā)育遲緩。
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綜上所述，IGFs在胎兒發(fā)育過程中有著重要的促生長作用。隨著人們在分子生物學水平上對其進一步研究，有望通過不同胎兒血IGFs水平改變的表象，揭示出IGFs在胎兒發(fā)育中的確切機制，從而為防止胎兒的IUGR及對該癥的早期診斷、早期治療提供更有力的理論依據(jù)。
參考文獻
1 Stewart CE， Rotwein,P.Physiol Rev,1996 76(4):1005～1026
2 Baker J， Liu JP Robertson EJ et al.Cell,1993,75(1):73～82
3 Garcia-Segura LM,Perez J,Pons S,et al.Brain Res ,1991,560(1):167～174
, http://www.www.srpcoatings.com
4 DErcole AJ, Dai ZH， Xing YZ ,et al.Dev Brain Res,1994,82(2):213～222
5 DErcole AJ Ye P,Gutierrez-Ospina,G. Horm Res,1996,45(Suppl 1):5～7
6 Garcia-Estrada J,Garcia-Segura LM,Torres-Aleman I.Brain Res,1992,592(2):343～347
7 Wallen LD, Victor KM Am,J Physiol,1994,267(11);L531～L542
8 Lallemand AV, Ruocoo SM,Joly PM,et al.Int J Dev Biol,1995,49(3):529～537
, 百拇醫(yī)藥
9 Mesiano S ,Mellon SH.J Clin Endocrinol Metab, 1993,76(4):968～976
10 L＇Allenad D,Penhoat A,Lebrethon M,et al.J Clin En-docrinol Metab, 1996;81(1)3892～3897
11 Delany AM,Rydziel S,Canalis E.Endocrinology,1996,137(11):4665～4670
12 Dong Y,Canalis E, Endocrinology,1995,136(5):2000～2006
13 Lassarre C,Hardouin s,Daffos F,et al.Pediatr Res,1991,29(3):219～225
, 百拇醫(yī)藥
14 Reeceb EA,Wiznitzer A, Elizabeth LE,et al.Obstet Gy-necol,1994,84(1):88～95
15 Giudice IC,Zeghre IC, Gargorky SE,et al,J CIin Endocrinol Metab,1995,80(5):1548～1555
16 Legre J,Oury JF,Noel M, et al. Pediar Res,1996,40(1):94～100
17 Davenport ML,D＇ Eroole AJ,Louis E.Endocrinology,1990,126(4):2062～2067
18 Iwamoto HS, Murray MA,Chernausek SD. Am J Physiol,1992,263(Endocrinol Metab 26):E1151～E1156
19 Owens JA ,Kind KI,Carbone F, et al.J Endocrinol,1994,140(1):5～13
20 Tapanainen PJ,Bang P, Muller HL,et al.Hom,Res ,1997,48(1):227～234, 百拇醫(yī)藥
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2000/08/01/50/67/19.htm