甲氨蝶呤〔典〕〔基〕 Methotrexate
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(氨甲蝶呤，MTX)
甲氨蝶呤是最早應(yīng)用于臨床并取得成功的抗葉酸制劑，不但對白血病有效，而且對實體瘤也有良好的療效，為臨床基本抗腫瘤藥物之一。
【性狀】橙黃色結(jié)晶性粉末，幾不溶于水，溶于稀鹽酸，易溶于稀堿溶液。
【藥理及應(yīng)用】四氫葉酸(FH4)是葉酸的活性型，為核酸及某些氨基酸如甲硫氨酸、絲氨酸等生物合成過程中一碳單位的運載體。在細胞內(nèi)葉酸變成FH4需要葉酸還原酶參與�？诜�、肌肉或靜脈注射MTX后，幾分鐘內(nèi)葉酸還原酶即受到不可逆性抑制。1～24天后胸腺嘧啶核苷合成酶也受到抑制。這樣，MTX可使細胞阻斷在S期。是否影響從G1期進入S期各專家意見尚不一致。此外，由于還原型葉酸不足，可導(dǎo)致嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成的障礙，從而引起DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成的抑制。
, 百拇醫(yī)藥
MTX在高濃度時可通過被擴散使進入細胞內(nèi)的數(shù)量增高，達到107M以上的有效濃度。此外，進入細胞內(nèi)的MTX向外運轉(zhuǎn)也較慢，因而可以提高選擇性抑制。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的大劑量MTX-甲酰四氫葉酸鈣解救療法(HDMTX-CFR)在骨肉瘤的治療上取得很大成功。由于所用濃度高，藥物可進入瘤細胞抑制二氫葉酸還原酶，而肉瘤細胞對MTX及四氫葉酸所共用的運轉(zhuǎn)系統(tǒng)不全，加上解救時四氫葉酸的濃度遠低于MTX的濃度，故正常組織得到解救而瘤細胞卻得不到。近年來還發(fā)現(xiàn)低濃度的MTX比高濃度的MTX易為胸腺嘧啶核苷所逆轉(zhuǎn)，因之臨床上已開始應(yīng)用胸腺嘧啶核苷解救。
MTX除口服、肌內(nèi)注射、動脈靜脈注射或滴注外，尚可鞘內(nèi)注射。一般劑量吸收良好，1～4小時在血漿中達高峰。MTX的血漿消失曲線呈三相型，其半衰期分別為0.75，3.5及2.7小時，這些對臨床應(yīng)用，尤其是大劑量給藥都具重要意義。但大劑量時口服吸收不全。MTX進入血漿后有50%與血清蛋白結(jié)合，其分布容積占體重的67%～91%，在組織中的分布取決于細胞運轉(zhuǎn)的能力和二氫酸還原酶在細胞內(nèi)的水平。藥物以尿中在24小時內(nèi)以原形排出50%～90%。在肝、腎及胸腹腔積液中可潴留數(shù)周排除很慢。
, 百拇醫(yī)藥
臨床適應(yīng)證：MTX對急性白血病、絨毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤等都有效。為聯(lián)合化療方案中常用的周期特異性藥物。
【用法】①白血病，每日0.1mg/kg1次口服，一般有效療程的安全劑量為50～150mg，總劑量應(yīng)視骨髓情況而定。對急性淋巴細胞白血病，有顱內(nèi)受侵的病人或作為緩解后預(yù)防其復(fù)發(fā)，可給鞘內(nèi)注射每次10～15mg，每5～14日1次，共5～6次。②絨毛膜上皮癌，劑量應(yīng)較大，成人一般10～30mg口服或肌內(nèi)注射，每日1次，連續(xù)5日。以后視病人反應(yīng)可再重復(fù)療程。③實體癌，根據(jù)情況可給10～20mg靜脈注射，每周2次，連續(xù)6周為1療程。④骨肉瘤等，采用大劑量3～15g/m2，溶于5%葡萄糖液500～1000ml靜脈滴注4小時滴完后2～6小時開始應(yīng)用甲酰四氫葉酸鈣(CF)，劑量為6～12mg肌內(nèi)注射或口服，每6小時1次，共3日，為了保證藥物能迅速從體內(nèi)排出，應(yīng)在前1日及給藥后的第1、2日補充電解質(zhì)、水分及碳酸氫鈉，使尿量每日在3000ml以上，并保持堿性。對肝功能、腎功能、血象及血漿MTX的濃度均應(yīng)逐日檢測，并防止口腔炎、發(fā)熱、骨髓抑制等毒性反應(yīng)。
【注意】不良反應(yīng)有骨髓抑制(最低值在7～10天，14～16天恢復(fù))，口腔炎，惡心嘔吐(高劑量始有)，腹瀉，皮疹，肝腎功能損傷，脫發(fā)，肺炎，吸收不良，骨質(zhì)疏松，色素沉著等，妊娠早期可致畸胎。少數(shù)病人有月經(jīng)延遲及生殖機能減退。鞘內(nèi)注射劑量過高的可引起抽搐。用藥期間應(yīng)嚴格檢查血象。肝、腎功能不全患者及孕婦禁用。
【制劑】片劑：每片2.5mg；5mg，10mg。注射用甲氨蝶呤：每瓶5mg；10mg；25mg；50mg；100mg；1000mg。近年來國外也有注射液供高劑量MTX治療應(yīng)用。
【貯法】密閉，避光保存。, http://www.www.srpcoatings.com
甲氨蝶呤是最早應(yīng)用于臨床并取得成功的抗葉酸制劑，不但對白血病有效，而且對實體瘤也有良好的療效，為臨床基本抗腫瘤藥物之一。
【性狀】橙黃色結(jié)晶性粉末，幾不溶于水，溶于稀鹽酸，易溶于稀堿溶液。
【藥理及應(yīng)用】四氫葉酸(FH4)是葉酸的活性型，為核酸及某些氨基酸如甲硫氨酸、絲氨酸等生物合成過程中一碳單位的運載體。在細胞內(nèi)葉酸變成FH4需要葉酸還原酶參與�？诜�、肌肉或靜脈注射MTX后，幾分鐘內(nèi)葉酸還原酶即受到不可逆性抑制。1～24天后胸腺嘧啶核苷合成酶也受到抑制。這樣，MTX可使細胞阻斷在S期。是否影響從G1期進入S期各專家意見尚不一致。此外，由于還原型葉酸不足，可導(dǎo)致嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成的障礙，從而引起DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成的抑制。
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MTX在高濃度時可通過被擴散使進入細胞內(nèi)的數(shù)量增高，達到107M以上的有效濃度。此外，進入細胞內(nèi)的MTX向外運轉(zhuǎn)也較慢，因而可以提高選擇性抑制。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的大劑量MTX-甲酰四氫葉酸鈣解救療法(HDMTX-CFR)在骨肉瘤的治療上取得很大成功。由于所用濃度高，藥物可進入瘤細胞抑制二氫葉酸還原酶，而肉瘤細胞對MTX及四氫葉酸所共用的運轉(zhuǎn)系統(tǒng)不全，加上解救時四氫葉酸的濃度遠低于MTX的濃度，故正常組織得到解救而瘤細胞卻得不到。近年來還發(fā)現(xiàn)低濃度的MTX比高濃度的MTX易為胸腺嘧啶核苷所逆轉(zhuǎn)，因之臨床上已開始應(yīng)用胸腺嘧啶核苷解救。
MTX除口服、肌內(nèi)注射、動脈靜脈注射或滴注外，尚可鞘內(nèi)注射。一般劑量吸收良好，1～4小時在血漿中達高峰。MTX的血漿消失曲線呈三相型，其半衰期分別為0.75，3.5及2.7小時，這些對臨床應(yīng)用，尤其是大劑量給藥都具重要意義。但大劑量時口服吸收不全。MTX進入血漿后有50%與血清蛋白結(jié)合，其分布容積占體重的67%～91%，在組織中的分布取決于細胞運轉(zhuǎn)的能力和二氫酸還原酶在細胞內(nèi)的水平。藥物以尿中在24小時內(nèi)以原形排出50%～90%。在肝、腎及胸腹腔積液中可潴留數(shù)周排除很慢。
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臨床適應(yīng)證：MTX對急性白血病、絨毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤等都有效。為聯(lián)合化療方案中常用的周期特異性藥物。
【用法】①白血病，每日0.1mg/kg1次口服，一般有效療程的安全劑量為50～150mg，總劑量應(yīng)視骨髓情況而定。對急性淋巴細胞白血病，有顱內(nèi)受侵的病人或作為緩解后預(yù)防其復(fù)發(fā)，可給鞘內(nèi)注射每次10～15mg，每5～14日1次，共5～6次。②絨毛膜上皮癌，劑量應(yīng)較大，成人一般10～30mg口服或肌內(nèi)注射，每日1次，連續(xù)5日。以后視病人反應(yīng)可再重復(fù)療程。③實體癌，根據(jù)情況可給10～20mg靜脈注射，每周2次，連續(xù)6周為1療程。④骨肉瘤等，采用大劑量3～15g/m2，溶于5%葡萄糖液500～1000ml靜脈滴注4小時滴完后2～6小時開始應(yīng)用甲酰四氫葉酸鈣(CF)，劑量為6～12mg肌內(nèi)注射或口服，每6小時1次，共3日，為了保證藥物能迅速從體內(nèi)排出，應(yīng)在前1日及給藥后的第1、2日補充電解質(zhì)、水分及碳酸氫鈉，使尿量每日在3000ml以上，并保持堿性。對肝功能、腎功能、血象及血漿MTX的濃度均應(yīng)逐日檢測，并防止口腔炎、發(fā)熱、骨髓抑制等毒性反應(yīng)。
【注意】不良反應(yīng)有骨髓抑制(最低值在7～10天，14～16天恢復(fù))，口腔炎，惡心嘔吐(高劑量始有)，腹瀉，皮疹，肝腎功能損傷，脫發(fā)，肺炎，吸收不良，骨質(zhì)疏松，色素沉著等，妊娠早期可致畸胎。少數(shù)病人有月經(jīng)延遲及生殖機能減退。鞘內(nèi)注射劑量過高的可引起抽搐。用藥期間應(yīng)嚴格檢查血象。肝、腎功能不全患者及孕婦禁用。
【制劑】片劑：每片2.5mg；5mg，10mg。注射用甲氨蝶呤：每瓶5mg；10mg；25mg；50mg；100mg；1000mg。近年來國外也有注射液供高劑量MTX治療應(yīng)用。
【貯法】密閉，避光保存。, http://www.www.srpcoatings.com
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