如前所述，多種免疫細(xì)胞參與了動脈粥樣硬化過程并發(fā)揮重要作用，但很多作用是通過具有生物活性的細(xì)胞因子來實現(xiàn)的。本節(jié)以平滑肌為目標(biāo)，敘述在硬化灶形成過程中主要的相關(guān)因子即細(xì)胞因子、游走因子和生長因子的作用，見表11-1。
一、細(xì)胞因子及其作用
1.血小板分泌的生長因子
由血小板分泌的生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)，因首先發(fā)現(xiàn)于血小板而得名，后來發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞能夠合成和分泌PDGF，PDGF由A、B兩條鏈組成，有AA、AB、BB三種存在形式和兩種類型的受體(α和β受體)。在凝集的血小板、向內(nèi)皮浸潤的巨噬細(xì)胞、凝血酶及血流切力剌激下，內(nèi)皮細(xì)胞能分泌PDGF-AA、AB、BB，平滑肌細(xì)胞可分泌PDGF-AA。由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的三種PDGF能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖，其活性依次是BB>AB>AA。AB、BB還能促進(jìn)平滑肌游走，而AA則不具有這一功能，相反還有抑制作用。所以一般認(rèn)為PDGF-AB、BB是促進(jìn)病灶形成因子，PDGF-AA是抑制因子。
2.平滑肌細(xì)胞分泌的游走因子
老鼠和家兔的平滑肌細(xì)胞能夠分泌促進(jìn)平滑肌游走的因子(SMC-derived migration factor,SDMF)。SDMF具有很強(qiáng)的活性，其活性數(shù)倍于PDGF。SDMF是分子量為58kD的堿性蛋白質(zhì)，對平滑肌游走作用很強(qiáng)。但它不能使內(nèi)皮細(xì)胞游走，也不具備剌激平滑肌細(xì)胞增殖的活性。位于內(nèi)膜肥厚灶內(nèi)的平滑肌細(xì)胞具有很強(qiáng)的合成和分泌SDMF的功能，SDMF促使平滑肌細(xì)胞游走，所以它被看作是病灶形成促進(jìn)因子。
3.成纖維細(xì)胞生長因子
成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)有幾種異構(gòu)體，在動脈硬化灶中起作用的主要是bFGF(basic fibroblast growth factor)，bFGF可以由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌。它的作用是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的游走和平滑肌細(xì)胞的增殖，不能使平滑肌細(xì)胞游走。能夠促使新血管形成，修復(fù)損害的內(nèi)皮細(xì)胞。FGF被認(rèn)為是病灶形成促進(jìn)因子，但從修復(fù)角度看它也有有利的一面。
4.平滑肌細(xì)胞分泌的生長因子
家兔的平滑肌細(xì)胞能夠分泌一種新的生長因子(SMC-derived growth factor,SDGF)，SDGF不同于PDGF和FGF，在細(xì)胞培養(yǎng)初期，原代平滑肌細(xì)胞不分泌SDGF，加入血清經(jīng)傳代培養(yǎng)后則可產(chǎn)生SDGF。巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞SDGF的分泌。SDGF與其他細(xì)胞分泌的生長因子共同促使平滑肌細(xì)胞增殖，但對內(nèi)皮細(xì)胞沒有作用。SDGF被認(rèn)為是病灶平滑肌細(xì)胞分泌的一種自分泌生長因子。
5.轉(zhuǎn)化生長因子
轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)可由血小板、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞分泌。一般以無活性的形式分泌，它的激活對細(xì)胞自身功能調(diào)節(jié)起重要作用。在酸性條件下，可被蛋白酶活化。它能抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的游走和增殖，對其他細(xì)胞則促使其細(xì)胞外間質(zhì)的合成。TGF-β分泌、活化以及作用機(jī)制復(fù)雜，在動脈硬化灶形成過程中有何作用淍無定論。
表11-1 平滑肌細(xì)胞游走和增殖的相關(guān)因子
| 因 子 | 游走 | 增殖 |
| 血小板分泌的生長因子(PDGF)-BB | 促進(jìn) | 促進(jìn) |
| 血小板分泌的生長因子(PDGF)-AB | 促進(jìn) | 促進(jìn) |
| 血小板分泌的生長因子(PDGF)-AA | 抑制 | 促進(jìn) |
| 平滑肌細(xì)胞分泌的游走因子(SDMF) | 促進(jìn) | (—) |
| 成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) | (—) | 促進(jìn) |
| 平滑肌細(xì)胞分泌的生長因子(SDGF) | (—) | 促進(jìn) |
| 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β) | 抑制 | 抑制 |
| 胰島素樣生長因子(IGF-1) | 促進(jìn) | 促進(jìn) |
| 上皮生長因子(EGF) | (一) | 促進(jìn) |
| 肝素結(jié)合型EGF樣生長因子(HBEGF) | 促進(jìn) | 促進(jìn) |
| 內(nèi)皮素 | ？ | 促進(jìn) |
| 粒細(xì)胞集落剌激因子(G-CSF) | 促進(jìn) | 促進(jìn) |
| 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) | 促進(jìn) | 促進(jìn) |
| 白細(xì)胞介素(IL-1) | 促進(jìn) | 促進(jìn) |
| 白細(xì)胞介素(IL-6) | ？ | 促進(jìn) |
| 干擾素β(IFN-β) | ？ | 促進(jìn) |
| 干擾素γ(IFN-γ) | ？ | 促進(jìn) |
(—)無效果；？：未進(jìn)行研究
二、自分泌途徑對平滑肌細(xì)胞機(jī)能的調(diào)節(jié)
自分泌途徑即細(xì)胞通過分泌一些因子調(diào)節(jié)自身活動的過程。動脈硬化過程中，有許多細(xì)胞具有這一功能，尤其以平滑肌細(xì)胞最為最著。在內(nèi)膜肥厚灶內(nèi)平滑肌通過分泌SDMF和SDGF，促使自身從中膜向內(nèi)膜游走并增殖。這對病灶形成有極其重要的作用。除此之外，平滑肌細(xì)胞還分泌PDGF-AA、TGF-β，抑制自身的增殖和游走。這種促進(jìn)因子和抑制因子相互制約，決定病灶發(fā)展的方向，對臨床診斷治療有很重要的意義。
三、細(xì)胞因子對動物模型作用的討論
以球囊導(dǎo)管損傷動物動脈血管壁，制作動脈粥樣硬化模型，最初的反應(yīng)中，中膜平滑肌一過性地增殖，在損害后的1～2周內(nèi)終上。隨后，平滑肌細(xì)胞開始從中膜向內(nèi)膜游走，漸漸地內(nèi)膜肥厚處大部分為游走的平滑肌細(xì)胞和自身增殖的細(xì)胞，各占1/2，由此可知游走和增殖的重要性。損害2周后，平滑肌細(xì)胞分泌激肽等因子，細(xì)胞間質(zhì)開始過剩合成。
對這一動物模型給予不同的細(xì)胞因子，結(jié)果顯示：PDFG-BB有促進(jìn)內(nèi)膜肥厚作用，但在體外實驗時PDGF-BB與平滑肌的游走和增殖無關(guān)，在這一實驗中，也僅見有促進(jìn)增殖作用，不具促游走作用。加PDGF-AA后，可見內(nèi)膜肥厚被抑制，可見PDGF-AA有抑制游走作用。給予bFGF時，它可促進(jìn)中膜和內(nèi)膜增殖，對細(xì)胞間質(zhì)則沒有作用。給予干擾素(IFN-γ)時，它能強(qiáng)有效地抑制內(nèi)膜肥厚，即使10周后仍有較強(qiáng)的作用。TGF-β在細(xì)胞培養(yǎng)時表現(xiàn)抑制平滑肌細(xì)胞游走和增殖的作用，但給予動物時則顯示促進(jìn)作用，對這一現(xiàn)象尚無解釋。
總之，在動脈硬化灶內(nèi)存在多種細(xì)胞群、多種因子與平滑肌細(xì)胞的游走和增殖及動脈硬化病灶的形成有關(guān)。在這節(jié)中，涉及的只是一部分細(xì)胞和因子，有很多因子的作用并不清楚，也還有許多因子有待研究和發(fā)現(xiàn)，如最近發(fā)現(xiàn)了一些因子的遺傳基因，這將有助于對這些因子的研究，為研究這些因子提供一個新的方法，也必將推進(jìn)動脈粥樣硬化研究的深入。
(黃俊軍 周 新)
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