-第一節(jié) 病原學(xué)
梅毒是由梅毒螺旋體(Treponema pallidum，TP)感染引起的一種慢性全身性性傳播疾病。主要通過(guò)性交傳染。本病表現(xiàn)極為復(fù)雜，幾乎可侵犯全身各器官，造成多器官的損害。如一期梅毒感染部位的潰瘍或硬下疳；二期梅毒的皮膚粘膜損害及淋巴結(jié)腫大；三期梅毒的心臟、神經(jīng)、胃、眼、耳受累及樹膠腫損害等，梅毒還可通過(guò)胎盤傳給下一代，引起新生兒先天性梅毒，危害極大。由于梅毒嚴(yán)重的危害人類健康，是我國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定的8種重點(diǎn)防治性病之一�！吨腥A人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病。
梅毒來(lái)源于美洲。有記載，1493年哥倫布(Columbus,1451-1506)發(fā)現(xiàn)新大陸，其水手從西印度群島上感染了梅毒，哥倫布第一次探險(xiǎn)后，1497年回到歐洲，其水手帶回去的梅毒很快在歐洲廣泛流行。亦有考證在美洲印地安人的骨骼上留有梅毒病損的遺跡。1498年梅毒傳到印度、1510年傳入日本，隨后蔓延全世界。大約于1505年由印度傳入我國(guó)廣東，當(dāng)時(shí)稱為“廣東瘡”、“楊梅瘡”，此后梅毒向內(nèi)地傳播。直到1905年由德國(guó)學(xué)者Schaudinn和Hoffmann首先發(fā)現(xiàn)了梅毒螺旋體。在梅毒血清試驗(yàn)方面，1906年Wassermann、Neisser及Bruck發(fā)表了“梅毒血清診斷”論文，開創(chuàng)了以血清試驗(yàn)方法診斷梅毒的新紀(jì)元。后世稱為“瓦色曼氏補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)”，簡(jiǎn)稱“瓦氏反應(yīng)”。1922年Kahn改進(jìn)了檢測(cè)方法，使用“沉淀反應(yīng)”更增加其敏感性，這就是后世使用的康氏(Kahn)反應(yīng)。1949年，Nelson和Mayer發(fā)現(xiàn)了使活螺旋體停止運(yùn)動(dòng)的梅毒螺旋體制動(dòng)試驗(yàn)(Treponemal immobilization test)。以后又發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體血凝試驗(yàn)和熒光梅毒螺旋體抗體吸收試驗(yàn)。1989年，聚核酶鏈反應(yīng)獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)后，90年代初，應(yīng)用基因診斷技術(shù)診斷梅毒螺旋體感染，該方法具有特異、快速、敏感，從而使梅毒的診斷進(jìn)入了劃時(shí)代階段。在人類和梅毒作斗爭(zhēng)的過(guò)程中，人們用過(guò)多種方法對(duì)梅毒進(jìn)行治療。1497年以來(lái)先后創(chuàng)用了汞劑、碘劑、鉍劑、砷劑治療梅毒，取得了一定的療效。1929年英國(guó)學(xué)者Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素，1943年Mahoney、Arnold等把青霉素用于治療梅毒，產(chǎn)生了梅毒研究史上劃時(shí)代貢獻(xiàn)，直到現(xiàn)在，梅毒螺旋體對(duì)青霉素仍十分敏感，可以高效快速地治療梅毒，是最理想的藥物。
第一節(jié) 病原學(xué)
梅毒螺旋體因其透明不易染色，故稱為蒼白螺旋體(Treponema Pallidum)。用姬姆薩染色則可染成桃紅色。它是一種密螺旋體，呈柔軟纖細(xì)的螺旋體，形如金屬刨花，長(zhǎng)約6-12μm，寬0.09-0.18μm,有8-12個(gè)整齊均勻的螺旋。在暗視野顯微鏡下觀察，螺旋體浮游于組織中，有三種特征性的運(yùn)動(dòng)方式：①旋轉(zhuǎn)式，依靠自己的長(zhǎng)軸旋轉(zhuǎn)，向前后移動(dòng)，這是侵入人體的主要方式；②伸縮螺旋間距離活動(dòng)，不斷地拉長(zhǎng)身體，使一端附著，再收縮旋距而前進(jìn)；③蛇行式，彎曲，像蛇爬行，是常見(jiàn)的方式，此種特征式活動(dòng)可與外陰部的其他螺旋體屬相鑒別。梅毒螺旋體在形態(tài)上不能與雅司(Yaws)螺旋體及品他(Pinta)螺旋體鑒別。
梅毒螺旋體應(yīng)與外陰部的其他螺旋體屬鑒別。主要是與屈折螺旋體(Borrelia refingens)和龜頭炎疏螺旋體(Borrelia Balanitidis)。鑒別要點(diǎn)為此二種螺旋體形體粗，有較少的粗螺旋，運(yùn)動(dòng)無(wú)梅毒螺旋體活潑。纖細(xì)疏螺旋體(Borrelia gracilis)雖有較細(xì)而較密的螺旋，但螺旋間距離不如梅毒螺旋體密，也無(wú)典型的梅毒螺旋體運(yùn)動(dòng)方式。正�？谇徽衬ひ嘤懈鞣N螺旋體屬，其中多見(jiàn)者為齒齦周圍的小螺旋體(Treponema Microdenticum)，與梅毒螺旋體相似，容易混淆。
在電子顯微鏡下，梅毒螺旋體呈現(xiàn)粗細(xì)不等，著色不均的小蛇狀，兩端有兩束絲狀體(Flamenta)，纏繞菌體。每束由3條單獨(dú)的原纖維細(xì)束(Fibril)組成，分別位于菌體兩端的胞質(zhì)中。當(dāng)螺旋體收縮時(shí)，形成螺旋體運(yùn)動(dòng)。以往認(rèn)為此種絲狀體為“鞭毛”(Flagella)，現(xiàn)已確認(rèn)是由原纖維束破裂產(chǎn)生的一種假象。梅毒螺旋體菌體周圍附有薄膜，體內(nèi)有胞質(zhì)(Peripiast)，或囊狀結(jié)構(gòu)(Capsula Stractula)和螺旋體囊( Treponel cyst)。在培養(yǎng)株中易見(jiàn)到，在有毒菌株中亦能見(jiàn)到，其意義尚不清楚。
梅毒螺旋體細(xì)胞質(zhì)外有三層細(xì)胞質(zhì)膜，有柔軟而較堅(jiān)固的粘蛋白包繞，以維持其一定的結(jié)構(gòu)，該膜有一定的強(qiáng)度，其外膜含有豐富的脂類及少量的蛋白。有6條內(nèi)鞭毛圍繞其內(nèi)層細(xì)胞壁和外層細(xì)胞膜之間的空間旋轉(zhuǎn)，其可能是負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)的收縮成分。梅毒螺旋體表面有特異性抗原，能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的凝集抗體及密螺旋體制動(dòng)或溶解抗體，與非致病性密螺旋體間有交叉反應(yīng)。類屬抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生補(bǔ)體結(jié)合抗體，與非致病性密螺旋體間有交叉反應(yīng)。
梅毒螺旋體的繁殖方式與其生活環(huán)境有關(guān)，近年來(lái)電子顯微鏡觀察，在培養(yǎng)條件下或在體內(nèi)適宜環(huán)境中為橫斷分裂，分裂時(shí)將軀干分裂成長(zhǎng)短兩段。其分裂增代時(shí)間為30—33小時(shí)。當(dāng)條件不利時(shí)，以分芽子繁殖即螺旋體在體旁產(chǎn)生芽子，脫離母體后于有利的生活條件下，從分芽子中生出絲芽，再發(fā)育成螺旋體。
梅毒螺旋體的有毒株(Nichols株)能夠通過(guò)接種在家兔睪丸中或眼前房?jī)?nèi)繁殖，約需30小時(shí)才能分裂一次，能保持毒力。若轉(zhuǎn)種至加有多種氨基酸的兔睪丸組織碎片中，在厭養(yǎng)環(huán)境中培養(yǎng)生長(zhǎng)，用含白蛋白，碳酸氫鈉、丙酮酸、半胱氨酸及血清超濾液的特殊培養(yǎng)基，在25℃厭氧環(huán)境下能使螺旋體保持運(yùn)動(dòng)能力4-7天。梅毒螺旋體雖能生長(zhǎng)繁殖，但已喪失致病力，此種菌株稱為Reiter株。Nichols株和Reiter株已廣泛用作多種梅毒血清學(xué)的診斷抗原。
梅毒螺旋體的人工培養(yǎng)，1981年Fieldsteel等在前人研究基礎(chǔ)上獲得成功。他采用棉尾兔(Cotton-tail rabbit)單層上皮細(xì)胞在1.5%氧的大氣環(huán)境進(jìn)行培養(yǎng)，經(jīng)9-12天孵育后，螺旋體數(shù)比接種數(shù)平均增加49倍，螺旋體DNA毒株對(duì)兔仍保持毒力，在單層上皮細(xì)胞中，螺旋體緊密粘附于其表面并繁殖形成微菌落(Microcolony)，此種粘附作用可被特異免疫血清所阻抑。已死亡的梅毒螺旋體或非致病性螺旋體，則不能與單層上皮細(xì)胞粘附。
梅毒螺旋體是一種厭氧寄生物，在人體內(nèi)可長(zhǎng)期生存，但在體外則不易生存。干燥、肥皂水及一般消毒劑如1：1000苯酚、新潔爾滅、稀酒精均可于短時(shí)間將其殺死。干燥1-2小時(shí)死亡。在血液中4℃經(jīng)3日可死亡，故在血庫(kù)冰箱冷藏3日以上的血液就無(wú)傳染性。溫度對(duì)梅毒螺旋體影響亦大，在41-42℃時(shí)可生活1-2小時(shí)，在48℃僅半小時(shí)即失去感染力，100℃立即死亡。對(duì)寒冷抵抗力大，在0℃時(shí)，可生活48小時(shí)，如將梅毒病損標(biāo)本置于冰箱內(nèi)，經(jīng)1周仍可致病。在低溫(-78℃)保存數(shù)年，仍可保持其形態(tài)、活動(dòng)及毒性。在封存的生理鹽水稀釋的組織液中可生活10小時(shí)左右。在潮濕的器具或濕毛巾中，亦可生存數(shù)小時(shí)。梅毒螺旋體對(duì)干燥極為敏感，在干燥環(huán)境中可見(jiàn)迅速死亡。
梅毒螺旋體只感染人類，因而人是梅毒的唯一傳染源。目前未證明梅毒螺旋體具有內(nèi)毒素或外毒素。有學(xué)者認(rèn)為有兩種物質(zhì)可能與其致病力有關(guān)，即粘多糖和粘多糖酶。
粘多糖，螺旋體表面似莢膜樣的粘多糖能保護(hù)菌體免受環(huán)境中不良因素的傷害，完整的莢膜樣的粘多糖層是梅毒螺旋體繁殖與存活所必需，Swin等將致病性密螺旋體置于不含形成莢膜所需物質(zhì)的培養(yǎng)基中，菌體表面的莢膜樣粘多糖降解，螺旋體不能繁殖而死亡。在體內(nèi)梅毒螺旋莢膜可阻止大分子物質(zhì)(如抗體)穿透，從而保護(hù)菌體，此外，莢膜還有抗吞噬作用。
粘多糖酶，能作為細(xì)菌受體與宿主細(xì)胞膜上的透明質(zhì)酸相粘附。梅毒螺旋體的粘多糖酶與梅毒螺旋體對(duì)組織細(xì)胞的吸附，對(duì)組織基質(zhì)的分解和梅毒螺旋體莢膜的合成有密切關(guān)系。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，感染了梅毒螺旋體的睪丸和皮膚組織中有許多活潑運(yùn)動(dòng)的梅毒螺旋體，以其末端吸附于組織細(xì)胞上。組織培養(yǎng)研究表明，多種細(xì)胞可吸附梅毒螺旋體，每個(gè)細(xì)胞可以吸附多達(dá)200個(gè)梅毒螺旋體。粘多糖酶能分解組織的粘多糖基質(zhì)，提供梅毒螺旋體合成莢膜的原料，并造成組織損傷。研究證實(shí)，梅毒螺旋體首先與毛細(xì)血管內(nèi)壁緊密吸附，分解基質(zhì)粘多糖，粘多糖酶進(jìn)而破壞血管四周支持物質(zhì)粘多糖的完整性。
梅毒螺旋體的不同菌株有毒力差異，毒力較強(qiáng)的菌株形成的病灶中含有較多粘液物質(zhì)，毒力較強(qiáng)的菌株粘多糖酶活性較高，使其更好地吸附于細(xì)胞。梅毒螺旋體需在含粘多糖的組織中才能吸附、存活、繁殖、致病。粘多糖物質(zhì)幾乎可累及全身組織。但不同組織粘多糖含量不一，故梅毒螺旋體在不同組織中的繁殖程度有差異，梅毒螺旋體對(duì)皮膚、主動(dòng)脈、眼、胎盤、臍帶等組織有較高的親合力，因這些組織含有較多粘多糖基質(zhì)。故梅毒病變多發(fā)生于粘多糖含量高的組織中，表現(xiàn)出一定的組織親嗜性。此外，梅毒螺旋體從母親轉(zhuǎn)移到胎兒必須妊娠18周才發(fā)生，其原因也是此時(shí)胎盤和臍帶已發(fā)育完善，含有大量粘多糖。
綜上所述，梅毒螺旋體的致病性是由于其表面有賴以生存的莢膜樣的粘多糖，莢膜中含有的N-乙酰-D-半乳糖胺，梅毒螺旋體不能自行合成，須從宿主細(xì)胞獲得。梅毒螺旋體藉其粘多糖酶吸附含粘多糖的組織細(xì)胞表面的粘多糖受體上，分解宿主細(xì)胞的粘多糖、獲取合成莢膜所需的物質(zhì)。由于粘多糖是宿主組織和血管支架的重要基質(zhì)成分，粘多糖被梅毒螺旋體分解后，組織受到損傷破壞，從而引起血管的塌陷，血供受阻，造成管腔閉合性動(dòng)脈內(nèi)膜炎，動(dòng)脈周圍炎及壞死，潰瘍等病變。
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