-第一節(jié) 止血與凝血機制
在生理條件下，人體內(nèi)的止血和凝血系統(tǒng)與抗凝血和纖維蛋白溶解(纖溶)系統(tǒng)，相互制約，但處于動態(tài)平衡狀態(tài)，以維持血管內(nèi)的血液不斷循環(huán)流動，因此即使血管局部有輕微損傷，既不會出血不止，也不會因局部止血而發(fā)生廣泛血栓或栓塞，在病理情況下無論哪一系統(tǒng)的作用發(fā)生異常，都可導致出血或血栓形成。
本章在復(fù)習止血和凝血血機制的基礎(chǔ)是，主要講座血栓與止血常用的篩選試驗。這些試驗在臨床上常用于出血性疾病或血栓性疾病的初步分類診斷、療效觀察和藥物監(jiān)護。關(guān)于抗凝血和纖溶系統(tǒng)的生理機制和實驗室檢查，將于《血液學和血液學檢驗》書中介紹。
第一節(jié) 止血與凝血機制
一、正常止血機制
機體的正常止血，主要依賴于完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能，有效的積壓小板質(zhì)量和數(shù)量，正常的血漿凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子的作用是主要的(圖3-1)。
圖3-1 正常止血機制及血栓與止血常用篩選試驗檢測環(huán)節(jié)
BT出血時間 CFT束臂試驗 CRT血塊收縮試驗 BPC血小板計數(shù) CT凝血時間 RT復(fù)鈣時間
APTT活化部分血活酶時間 PT凝血酶原時間 PF3血小板第3因子 TF組織因子 TXA2血栓素A2
5-HT5-羥色胺 PK激肽釋放酶原 HMWK高分子量激肽原 Fb纖維蛋白
(一)血管壁的作用
在正常情況正點，血管壁內(nèi)膜光滑。血管內(nèi)皮細胞，既不與血漿楊分反應(yīng)發(fā)生凝血，也不與血小板等細胞反應(yīng)，從而防止細胞(尤其是血小板)粘附凝集；內(nèi)皮細胞之間的粘合質(zhì)緊密相連，與內(nèi)皮細胞一起發(fā)揮著阻止血液化氣成分滲出血管外的屏障作用；內(nèi)皮細胞下層的結(jié)締組織(如膠原、彈力纖維等)結(jié)構(gòu)完整，能維持血管壁一定的張力。發(fā)上各訓因素保證血液在血管內(nèi)既暢通無阻又不致滲出于血管外。當血管內(nèi)皮受損后，那些具有平滑肌的血管，特別是小動脈和前毛細血管括約肌，立即發(fā)生交感神以軸突反射性收縮，蠅然這一反應(yīng)僅持續(xù)15-30s，但因血管收縮，明顯地減慢或阻斷血流。在小血管就可單獨止血；而在大血管，其斷端則可收縮伸入深層組織阻抑血流。血管收縮血流減慢使血小板易于在局部粘附、聚集、有利于初步止血，也能穩(wěn)定隨后形成的血栓。接著，是在局部體液特質(zhì)介導下的較持久性(可達30s)血管收縮。內(nèi)皮細胞合成和釋放VW因子()VWF可介導血小板與暴露和血管內(nèi)皮細胞下膠原粘附；血小板釋放血栓烷A2(TXA2)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素等，使血管發(fā)生強烈收縮。此外，纖維蛋白原等凝血因子與損傷的內(nèi)皮細胞結(jié)合，并與內(nèi)皮細胞分泌的組織因子(TF)一起構(gòu)成原位凝血，從而進一步加強止血作用。
(二)血小板的作用
在政黨的血液循環(huán)中，血小板并不與內(nèi)皮細胞表面或其他細胞發(fā)生作用，而是沿著毛細血管內(nèi)壁排列，維持其完整性，血管局部受損傷時，血小板的止血兼有機械性的堵塞傷口和生物化學性粘附聚集作用。首先，血小板迅速粘附于暴露的膠原纖維(血沁板膜上的糖蛋白求恩b，由VWF介導與膠原結(jié)合)，此時血小板被激活，血小板形態(tài)發(fā)生改變，由正常的圓盤狀態(tài)變?yōu)閳A球形，偽足突起，血小板發(fā)生聚集(血小板膜是糖蛋白2b/3a由纖維蛋白原介導發(fā)生互相粘附、聚集)，此為血小板第一相聚集，是可促使血小板聚集的主要物質(zhì)是膠原纖維，來自損傷內(nèi)皮細胞的二磷酸腺苷(ADP)和已形成的微量凝血酶，激活的血小板便發(fā)生釋放反高水平，其中許多物質(zhì)，如血小板的ADP等，可加速血小板的聚集、變性成為不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，構(gòu)成了初步期止血的屏障。與此是時，由血小釋放和激活許多促凝物質(zhì)參與血液凝固反應(yīng)。血小板膜磷脂表面提供了凝血反應(yīng)的場所，血小板第3因子在凝血過程多個環(huán)節(jié)中以揮重要作用：血小板合成釋放的TXA2和5-HT捉進一步收縮，血小板收縮蛋白則最終可使纖維蛋白收縮(血塊收縮)，使血栓更為堅固，止血更加徹底。
(三)血液凝固的作用
血管壁損傷時，除了血管收縮和血小板形成白色血栓達到初期止血的目的外，還需在靠血液凝固才能徹底止血，由于血收縮、血流減慢。凝血因子在傷口附近激活；受損的內(nèi)皮細胞及釋放出的組織因子(TF )及暴露的膠原纖維等，分別啟動內(nèi)源性凝血；最后形成牢固的纖維蛋白凝塊，將血細胞的網(wǎng)羅其中成為紅色血栓，從而起到持續(xù)止血作用。
正常止血是：①血管收縮；②血小板等有形成的分的粘附和聚集；③血液漲固這三方面的有效結(jié)合。同時機體通過各種調(diào)控機制將這些止血過程限制在局部范圍。一量止血屏障建立，血管壁的抗凝作用和凝血過程所激活的纖溶第統(tǒng)以及其它抗凝物質(zhì)則發(fā)揮主導作用。一方面，在未受損的血管部分，血流維持正常；另一方面，當受損血管修復(fù)后，該處的血凝塊漸漸地溶解，局部血管再通�？傊Ｖ寡膭討B(tài)平衡，就是保證與生命活動相容的止血過程。
二、正常凝血機制
血液凝固是指血液由流動狀態(tài)變?yōu)槟z狀態(tài)，它是十分復(fù)雜的理化反應(yīng)。肉眼可見的血塊形成既是纖維蛋白形成的物理現(xiàn)象，也是一系列酶促生化反應(yīng)的終點。整個過程涉及許多凝血因子。
(一)凝血因子
迄今為止，參與凝血的因子共有14個。其中用羅馬數(shù)字編號的有12個(從Ⅰ-Ⅷ，其中Ⅵ并不存在)。習慣上，前4個凝血因子常分別稱為纖維蛋白原(因子Ⅰ).凝血酶(因子Ⅱ).組織因子Ⅲ)和鈣離子(因子Ⅳ)。未編號的是激肽釋放酶原子的命名及其部分的特點見表3-1。
表3-1 血漿凝血因子
| 凝血因子羅數(shù)字編號 | 名稱 | 生成部位 | 半壽期(h) | 參與凝血途徑 |
| Ⅰ | 纖維蛋白 | 肝 | 46-144 | 共同 |
| Ⅱ | 凝血酶原 | 肝 | 48-60 | 共同 |
| Ⅲ | 組織因子 | 腦.肺等組織 | - | 外源 |
| Ⅳ | 鈣離子 | - | - | - |
| Ⅴ | 易變因子 | 肝 | 12-15 | 共同 |
| Ⅵ | 穩(wěn)定因子 | 肝 | 4-6 | 外源 |
| Ⅶ | 抗血友病球蛋白 | 不明 | 8-12 | 內(nèi)源 |
| Ⅷ | 血漿凝血活酶 | 肝 | 24-48 | 內(nèi)源 |
| Ⅸ | Stuart-Prower | 肝 | 48-72 | 共同 |
| Ⅹ | 血漿凝血活酶前質(zhì) | 肝 | 48-84 | 內(nèi)源 |
| Ⅺ | 接觸因子 | 肝 | 48-60 | 內(nèi)源 |
| Ⅻ | 纖維蛋白穩(wěn)定因子 | 肝 | 48-122 | 共同 |
| 巨核細胞血小板 | ||||
| 激肽釋放酶原 | 肝 | - | 內(nèi)源 | |
| 高他子量激肽原 | 肝 | 144 | 內(nèi)源 |
(二)凝血機制
在生量條件下，凝血因子一般處于無活性的狀態(tài)；當這些凝血因子被激活后，就了生了至今仍公認為的“瀑布學說“的一系列酶促反應(yīng)。
凝血過程通常分為：①內(nèi)源性凝血途徑；②外源性凝血途徑；③共同凝血途徑(圖3-2)�，F(xiàn)已日益清楚，所謂內(nèi)源性或外源性凝血并非絕對獨立的，而是互有聯(lián)系，這就是進一步說明凝血機制的復(fù)雜性。
圖3-2 正常凝血機制
1.內(nèi)源性凝血途徑：內(nèi)源性凝血途徑是指從因子Ⅶ激活，到Ⅳa-PF3Ca2+復(fù)合物形成后激活因子X的過程。
當血管壁發(fā)生損傷，內(nèi)皮下組織暴露，因子與帶負電荷的內(nèi)皮下膠原纖維接觸就被激活為Ⅻa，少量Ⅻa與HMWK可使PK轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶福笳哂挚膳cHMWK一起迅速激活大量Ⅻa，Ⅻa 又同時激活因子Ⅵ，在此階段無需鈣離子參與。繼之，Ⅵ與Ca2+、因子Ⅷ和PF3共同形成復(fù)合特，從而激活因子Ⅹ為Ⅹa。內(nèi)源凝血時間延長；但病人體內(nèi)缺乏這些因子時并不發(fā)生出血癥狀。而當因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏時則可見于各種血友病并有凝血時間延長。由于內(nèi)源性凝血維持的時間長，因此在止血中更顯重要。但最新的研究表明，可能并不需在內(nèi)拳性凝途徑中因子Ⅶ的接觸激活這一過程，內(nèi)源凝血途徑是由外源凝血啟動后形成的少量凝血酶直接激活因子Ⅶ開始的。
2.外源性凝血途徑：是指從因子Ⅶ被激活到形成Ⅹ或Ⅶa-Ca2+-TF激活因子Ⅹ過程。
當組織損傷后，釋放因子，它與鈣離子和因子Ⅹ或激活的Ⅶ一起形成復(fù)合物，使因子X激活為Xa。TF與因子Ⅶ結(jié)合后可加快激活Ⅶ；Ⅶ和Ⅶa與TF的結(jié)合有相同和親和力；TF可與Ⅹa形成復(fù)合物，后者比Ⅶa單獨激活因子Ⅹ增強16000倍。外源性凝血所需的時間短，反應(yīng)迅速。一般認為，血液凝固晨，首先啟動外源凝血。盡管維持時間短，但由于TF廣泛存在于各種組織(以腦、肺、胎盤中含量最多)所以一旦進入血液，因其含有大最磷脂而極大地促進了凝血反應(yīng)。
研究表明，內(nèi)源凝血和外源凝血途徑可以相互活化。內(nèi)源凝血中的Ⅶa’Ⅵa、Ⅸa、外源凝血因子Ⅶ的主要激活物；外源凝血中的因子Ⅸa則可激活Ⅻ，從而部分代替Ⅺa、Ⅹa的功能。內(nèi)外凝血源途徑的互相交叉啟動，顯示出機體靈活而的凝血機制。
3.凝血共同途徑：從因子X被激活至纖維蛋白形成，是內(nèi)源、外源凝血的共同凝血途徑。①凝血活酶形成：即Ⅹa、因子Ⅴ、PF3與鈣離子組成復(fù)合物，即凝血活酶，也稱凝血酶原酶。②凝血酶形成：在凝血酶原酶的作用下，凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟浮＂劾w維慢白形成：纖維蛋白含有三對多肽鏈，其中A和B中含很多酸性氨基酸，故帶較多負電荷，凝血酶將帶負電荷多的纖維蛋白肽A和肽B中水解后除去，轉(zhuǎn)變成纖維蛋白單體，能溶于尿素或溴化鈉中，是可性纖維蛋白；同時，凝血酶又激活因子，后者使溶性纖維蛋白發(fā)生交聯(lián)而形成不溶的穩(wěn)定的纖維蛋白，從而形成血凝塊。至此凝血過程才全部完成。
在凝血共同途徑中有兩步重要的正反饋反應(yīng)，有效地放大了內(nèi)外源凝血途徑的作用。一是Xa形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ；二是凝血酶形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。凝血酶還可促使血小板發(fā)生聚集和釋放反應(yīng)，刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮。但大量凝血的產(chǎn)生卻反應(yīng)過來破壞因子Ⅷ、和因子Ⅴ，這是正常凝血的負電荷反饋調(diào)節(jié)，以防止不適當?shù)倪^度凝血。此外Ⅶa和Ⅶa也可分別自我激活Ⅶ和Ⅶ，加速內(nèi)外凝血反應(yīng)。
在整個凝血過程中，中心環(huán)節(jié)是凝血酶的形成，一旦產(chǎn)生凝血酶，即可極大加速凝血過程。但受損部位纖維蛋白凝塊的形成又必須受到制約而不能無限制擴大和長期存在。這一作用由體抗系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)控制。在凝血的過程中，除了正反饋作用外，同時也存在負反饋作用調(diào)節(jié)。其中之一是被稱為組織因子途徑抑制特的負調(diào)節(jié)作用。TFPI可與Ⅶa和Ⅹa形成無活性的復(fù)合物，從而隔斷外源凝血，可能這就是源凝血首先啟動但維持時間較短的一個原因。
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