-第一節(jié) 概述
第一節(jié) 概述
人類醫(yī)學科學的迅速發(fā)展，神經科學已成為醫(yī)學和生命科學的前沿，近10多年以來，神經生物學的進展很快，正在整體、離體細胞及分子水平上深入研究，以揭示腦的奧秘。人類神經系統(tǒng)為自然界最復雜的系統(tǒng)，大腦內的神經元總數(shù)估計為1010-1012個，膠質細胞數(shù)較此多出10-50倍，而mRNA的表達比其它器官高出3-5倍。在神經細胞內及細胞間持續(xù)進行的信息傳遞是腦行使其功能的基礎，機制涉及多種具有特殊神經功能的蛋白質(如受體、離子通道、信使蛋白等)以及多種具有調控功能的化學物質(如中樞神經遞質)。神經分子生物學的研究使人們對腦在各種疾病狀態(tài)時的功能改變了更為深入的認識，成億的神經元以神經化學物質傳遞的方式相互作用，維持中樞神經系統(tǒng)的功能。任何原因導致中樞神經系統(tǒng)功能和結構改變以及與其它系統(tǒng)相互關系的不平衡，都可表現(xiàn)出精神活動的異常，神經化學物質對維持人類正常精神活動起著極其重要的作用，其功能改變則與精神疾病的發(fā)生有關系。因此，神經生化的研究對探討精神疾病的病因具有極其重要的作用。
一、神經系統(tǒng)的生物化學特點
中樞神經系統(tǒng)主要由神經元和神經膠質細胞構成。神經元是神經組織的結構單位。神經元之間的相互作用以化學物質(神經遞質)傳遞的方式進行，前一個神經元在神經沖動時從末梢向突觸間釋放神經遞質，后者與突觸后膜上的受體發(fā)生作用，引起一系列生理反應。由于中樞神經系統(tǒng)功能十分獨特，其代謝亦具特點。
(一)糖代謝
大腦含葡萄糖量為112±37mg/100g，人腦組織糖原含量僅為0.1%腦組織重。腦組織利用的葡萄糖主要靠血液提供，人腦對血糖濃度的波動極敏感，血糖濃度正常時，血腦屏障對葡萄糖的易化轉運能力頗強，腦對葡萄糖的需要不受腦毛細血管轉運的限制。據(jù)計算，人腦平均葡萄糖的利用率為31μmol/100g腦組織/分鐘，其中26μmol用于氧化供能，其余用于合成腦內糖脂、糖蛋白的原料，或轉變成其它腦組織有用之物。葡萄糖在中樞神經組織的氧化形式主要為有氧氧化和無氧酵解，占腦中葡萄糖分解率的90%-95%，其次是磷酸戊糖途徑，占5%-10%，1克分子葡萄糖在腦細胞內徹底氧化供能可生成38克分子ATP，因葡萄糖氧化過程中形成的NADH+H+主要通過蘋果酸-天冬氨酸穿梭進入線粒體內。腦齡不同，葡萄糖氧化方式不盡相同，胎腦組織葡萄糖酵解供能，出生不久逐漸以糖的有氧氧化來提供能量。正常情況下，人腦乳酸生成量很低，為2.7μmol/(100腦組織·min)，丙酮酸生成量0.6μmol(100g腦組織·min)。當腦供血及供氧不足時，丙酮酸、乳酸生成明顯增加，可危害大腦功能。一旦氧供應恢復，腦內LDH1催化乳酸生成丙酮酸，后者進入線粒體內轉變成乙酰CoA參加三羧酸循環(huán)而徹底氧化。當血糖降至1.0mmol/L(20mg%)以下時，對大腦耗糖量會產生明顯限制性影響，此時耗氧量減少20%，可出現(xiàn)嚴重低血糖癥狀。當血糖降至0.5mmol/L時，耗氧量僅為正常的58%，則產生低血糖昏迷，危害大腦功能。大量注射胰島素，使血糖顯著降低，引起腦內糖供應不足而產生低血糖休克，用以治療躁狂型精神病人，對防止病人自傷或危及他人安全有一定效果，但低血糖可損害腦功能，不宜頻繁使用。腦組織除利用葡萄糖外，還可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。嬰幼兒以乳汁為主要能源，因此嬰幼兒腦內半乳糖的分解代謝顯得比成人重要。
腦組織糖代謝酶類的定位與分布亦有其特征，酸性磷酸酶主要分布于神經膠質細胞和髓鞘內，堿性磷酸酶活性主要見于神經元內，而醛縮酶主要存在于大腦灰質和小腦內，即使在同一神經元內，胞核與胞漿的糖代謝酶類布局也有不同。胞核中已糖激酶及6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性高于胞漿，相反胞核內的磷酸果糖激酶活性低于胞漿。這種酶活性分布的差異，其意義還不清楚。對神經膠質細胞糖代謝酶活性的研究，發(fā)現(xiàn)糖代謝酶與年齡有關，則出生動物的6-磷酸葡萄糖脫氫酶及琥珀酸脫氫酶活性均較高，而隨年齡增長活性呈下降趨勢，這反映了髓鞘形成時期對能量需要大。此外，腦損傷的恢復期，6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性旺盛，磷酸戊糖途徑代謝活躍，生成的NADPH+H+可用于腦組織的修復。
(二)脂類代謝
脂類在腦內含量較豐富，且相當穩(wěn)定，更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖分解產物乙酰CoA作原料合成脂酸，但能力不強。腦內生成的23碳、25碳長鏈奇數(shù)碳原子脂肪酸是構建腦組織類脂成分及合成某些腦活性物質的重要原料，α-羧脂酸是腦內腦苷脂和腦硫脂的重要組分。腦組織亦具有進行α-氧化的能力。先天性脂酸α-氧化代謝缺陷病人，不能使植烷酸進行α-氧化，而大量堆積于血漿或組織中，導致在髓鞘中堆積，植烷酸還可抑制其它脂酸正常代謝，如抑制軟脂酸轉變成軟脂酰CoA，嚴重影響腦組織結構及功能，臨床上稱為Refsum綜合征。
腦組織利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再與一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸、磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯與CDP-膽堿反應合成卵磷脂，腦內不能直接利用腦磷脂與S-腺苷蛋氨酸反應生成卵磷脂。神經磷脂中脂酸碳鏈較長(C18-26)為其特點之一。
腦內鞘脂分為鞘磷脂和鞘糖脂兩類，均含鞘氨醇，不含甘油醇。腦組織鞘糖脂主要存在于腦灰質中，其脂酸通常為硬脂酸。腦內神經節(jié)苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有親水性。神經節(jié)苷脂中含數(shù)目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神經節(jié)苷脂被糖苷酶酶解，現(xiàn)已從腦組織中分離出30余種神經節(jié)苷脂，為神經元尤其是突觸膜的重要成分。神經節(jié)苷脂的親水性糖基與唾液酸構成神經元的膜激素受體及神經遞質受體，參與神經細胞間的識別與信息交流，發(fā)揮其重要的功能。神經節(jié)苷脂在溶酶體內被β-半乳糖苷酶或已糖胺酶降解，若先天性缺乏這兩種酶則發(fā)生GM1-神經節(jié)苷脂沉淀病或GN2-神經節(jié)苷脂貯積病(黑朦性癡呆)。神經髓鞘含16%半乳糖腦苷脂及4%腦硫脂，神經鞘磷脂占5%髓鞘干重。半乳糖腦苷脂與鞘形成有關，前者可被半乳糖基磷脂酰胺-β-半乳糖苷酶水解生成神經酰胺和半乳糖，缺乏此酶時，半乳糖苷脂沉積于組織中，可導致Krable球樣細胞腦白質營養(yǎng)不良癥。腦硫脂降解需硫酸腦苷脂酶催化脫去硫酸，缺乏此酶可致腦硫脂貯積，發(fā)生異染性腦白質營養(yǎng)不良。神經鞘磷脂可被溶酶體中的神經鞘磷脂酶降解，缺乏此酶引起神經鞘磷脂沉淀癥，出現(xiàn)患兒癡呆，肝脾腫大，易夭折。
腦組織能合成膽固醇，也能攝取血液膽固醇，用于構建其膜系統(tǒng)。幼年動物腦髓鞘化活躍期，HMGCoA還原酶活性較強，腦合成膽固醇旺盛；成年期比酶活性銳降，腦內膽固醇合成率明顯降低。腦組織缺乏降解膽固醇酶系，因此，其更新十分緩慢。
腦內乙酰乙酸硫激酶(AAT)和琥珀酸單酰CoA轉硫酶(SUT)活性高，因此，腦組織可利用肝臟脂酸β-氧化所形成的酮體作為能源，實驗證明長期饑餓的動物腦，其25%-50%的能量來自酮體的氧化。
(三)氨基酸代謝
中樞神經系統(tǒng)存在兩個氨基酸代謝池：一是神經膠質細胞內代謝池，其更新率較快；另一個是神經元代謝池，其更新率緩慢。腦組織可利用葡萄糖代謝的中間產物碳骨架經轉氨基作用合成非必需氨基酸，又可從血液直接攝取氨基酸。已知血液中的氨基酸進入腦內需經血液屏障的轉運系統(tǒng)，其轉運系統(tǒng)轉運氨基酸的能力隨腦發(fā)育成熟而變化。正常情況下氨基酸凈入腦率似乎不受血腦屏障的轉運飽和度控制，而受腦中氨基酸代謝率的限制，因腦毛細血管對氨基酸轉運到腦內的飽和度大大超過正常血漿中氨基酸的濃度。此外，還存在各種氨基酸入腦率相互競爭機制，例如：苯丙酮尿癥病人，苯丙氨酸在腦內蓄積可抑制必需氨基酸(色氨酸)的入腦率，嚴重影響以色氨酸為前體的5-羥色胺神經遞質的合成，使病人腦部神經、精神異常癥狀加重。腦組織中游離氨基酸約75%-80%是天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，其中以谷氨酸濃度最高，為10mmol/L，此外，還有N-乙酰天冬氨酸、牛磺酸及γ-氨基丁酸。
代謝池內的氨基酸可用于合成腦特殊蛋白質，如合成與降解神經遞質的酶蛋白；在軸突末梢可用于合成少量結構蛋白，如微管蛋白、神經微絲及膜蛋白，保證使腦細胞的蛋白成分處于不斷的更新狀況。幼年動物髓鞘形成期蛋白質合成旺盛，成年期緩慢更新。腦組織存在多種蛋白水解酶(以酸性和中性蛋白酶為主)，蛋白酶將腦內衰老變性的蛋白質水解成各種肽類，后者在內肽酶及外肽酶作用下，降解成氨基酸而進入腦氨基酸代謝池。
腦內谷氨酸脫氫酶活性雖僅次于肝和腎上腺皮質，但谷氨酸脫氫酶催化反應的平衡常數(shù)實際上有利于谷氨酸的生成。
腦細胞缺乏合成尿素的酶等，腦內生成的氨不能轉變成尿素，而只能用于合成氨酰胺，再運送到肝或腎。
(四)核酸代謝
腦組織可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳單位作原料，從頭合成嘌呤核苷酸，又可從補救合成途徑合成嘌呤核苷酸。但腦內缺乏合成嘧啶環(huán)的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，不能從頭合成嘧啶核苷酸，只能從補救途徑合成。腦內RNA含量最為豐富，其代謝速度的快慢與其神經系統(tǒng)所處功能狀態(tài)有關，急性電休克可加速腦組織核苷酸代謝率，其中以GTP及UTP在腦內濃度增高和更新率加速最明顯。DNA主要存在于神經細胞核內，成熟的神經元內DNA含量相當恒定。線粒體DNA含量少，更新緩慢。生長激素及神經生長因子能促進腦內核酸的合成與更新。不同腦區(qū)核酸更新率存在差別，大腦半球灰質的核酸更新不及白質的快，小腦、丘腦和腦干比大腦轉換的更快。腦組織含有豐富的核酸與其蘊藏大量的遺傳信息有關，通過合成大量的神經遞質、神經肽類激素及各種激素釋放因子和抑制因子協(xié)調全身代謝。
(五)能量代謝
正常情況下，人腦呼吸商為1，清醒時流經腦的血流量為52±12ml/(100g腦組織·min)，腦的耗氧量為3.5ml/(100g腦組織·min)。明顯高于機體其他組織的耗氧量。成人腦組織全腦代謝率按人腦平均1400g計算，相當于每分鐘需耗氧46ml，需氧化76mg葡萄糖，流經腦組織的血液每分鐘需有750-1000ml。人腦按重量只占體重的2%左右，其需氧量幾乎占全身的20%-25%，血流量占心輸出量的15%，證明腦組織耗氧量大，是體內能量代謝十分活躍的器官之一。生長發(fā)育期腦需氧比例更大，四歲前幼童腦耗氧量占全身的50%以上。腦對缺氧耐受力極差，3-5分鐘嚴重缺氧對大腦產生明顯的功能損害，處于完全缺氧狀態(tài)5分鐘后，神經元功能難以恢復，缺氧30分鐘后造成永久的不可逆的神經損害，尤其是腦皮層及皮層下視覺通路神經元最不耐受缺氧。腦對缺氧耐受性差與腦內ATP高穩(wěn)定水平有關，即腦ATP迅速生成及迅速利用。1/2的ATP在3秒鐘內即可變成ADP，有的腦區(qū)甚至不需3秒鐘。在基礎狀況下，ATP/ADP比值為10-20，低于此比值，腦內腺苷激酶催化2克分子ADP生成1克分子ATP和1克分子AMP，增加可利用的ATP，以應付急需。AMP可促進ATP生成，為正調節(jié)劑，并具有放大效應。腦內ATP豐富時，肌酸激酶活躍，可生成磷酸肌酸而貯存能量，腦內肌酸激酶為BB型同工酶。
二、神經遞質的生物化學基礎
神經遞質的研究是始于外周神經，從1869年Schmiedeberg等首先發(fā)現(xiàn)毒蕈堿對心臟的抑制作用與刺激迷走神經的效果很相似的研究開始，到目前為止已發(fā)現(xiàn)的神經遞質有人估計可能達200種。由于它們直接作為遞質參與神經調節(jié)，或調制傳統(tǒng)神經遞質的活動，從而使人們對神經調節(jié)的傳統(tǒng)概念重新加以修改和補充，提出神經遞質(neuro-transmitter)和神經調質(neuromodulator)的概念。
神經遞質是神經系統(tǒng)進行信息傳遞過程的媒介物，是化學傳遞的物質基礎。其主要特征為：①在神經細胞內合成，存在(貯存)于突觸前神經末梢，在中樞呈不均一分布。②在神經受刺激時釋放，作用于突觸后膜上的特異性受體。③在效應細胞引起特定的功能改變或電位變化后，一段時間內迅速失活。④直接外加于突觸可引起與刺激神經同樣效應，并可被特異性拮抗劑所阻斷。
神經調質與神經遞質不同，在于前者不直接觸發(fā)所支配細胞的功能效應，只是調制傳統(tǒng)遞質的作用。其特征：①可為神經細胞、膠質細胞或其它分化細胞所釋放，對主遞質起調制作用。本身不直接負責跨突觸信號傳遞或不直接引起效應細胞的功能改變。②間接調制主遞質在突觸前神經末梢的釋放及其基礎活動水平。③影響突觸后效應細胞對遞質的反應性，對遞質的效應起調制作用。
目前將單胺、乙酰膽堿和氨基酸三類一般認為是神經遞質，而神經肽則多認為神經調質。一些材料說明，腦內的一些神經肽與傳遞遞質共存，但由于中樞神經細胞密集，結構復雜，當前還很難用實驗方法確定傳統(tǒng)神經遞質和神經肽在末梢共同釋放，更難以確切證明它們所引起的生理效應并用藥理學方法加以驗證，有的就統(tǒng)稱神經遞質。
⒈神經遞質的分類(表13-1)
表13-1 神經遞質的分類
| 中文名稱 | 英文名稱 | 英文縮寫 |
| 乙酰膽堿 | Acetylcholine | Ach |
| 單胺類 | ||
| 腎上腺素 | Epinephrine | A |
| 去甲腎上腺素 | Norepinephrine | NE；NA |
| 多巴胺 | Dopamine | DA |
| 5-羥色胺 | Serotonin | 5-HT |
| 組胺 | Histamine | HA |
| 氨基酸類 | ||
| β-氨基丁酸 | β-Aminobutyric Acid | GABA |
| 甘氨酸 | Glycine | Gly |
| 谷氨酸 | Glutamic Acid | Glu |
| 天冬氨酸 | Aspartic Acid | Asp |
| 神經肽類 | ||
| 下丘腦釋放激素 | ||
| 促甲狀腺素釋放素 | Thyrotropin Releasing Hormone | TRH |
| 促黃體生成素釋放素 | Lutinising Hormone Releasing Hormone | LHRH |
| 生長激素抑制素 | Somatostatin | SST |
| 促腎上腺皮質激素釋放素 | Corticotropin Releasing Hormone | CRH |
| 生長激素釋放素 | Growth Hormone Releasing Hormone | GRH |
| 垂體肽 | ||
| 促腎上腺皮質激素 | Adrenocorticotropic Hormone | ACTH |
| β-內啡肽 | β-Endorphine | β-E |
| α-促黑素細胞激素 | α-Melanocytestimulating Hormone | |
| 血管加壓素 | Vasopressin | |
| 催產素 | Oxytocin | OT |
| 腦腸肽 | ||
| 亮氨酸腦啡肽 | Leucine Enkephalin | |
| 蛋氨酸腦啡肽 | Methionine Enkephalin | |
| P物質 | Substance P | SP；P |
| 膽囊收縮素 | Cholecystokinin | CCK |
| 血管活性腸肽 | Vasoactive Intestinal Polypeptide | VIP |
| 神經降壓肽 | Neurotensin | |
| 胰島素 | Insulin | |
| 腸胰高血糖素 | Enteroglucagon | |
| 胰泌素 | Secretin | |
| 蛙皮素 | Bombesin | |
| 胃泌素 | Gastrin | |
| 其他 | ||
| 血管緊張素Ⅱ | Angiotensin Ⅱ | |
| 徐緩激肽 | Bradykinin | |
| 肌肽 | Carnosine | |
| 前列腺素 | Prostaglandin | PG |
| 腦鈉肽 | Brain Natriuretic Peptide | BNP |
| 降鈣素 | Calcitonine |
⒉某些中樞神經遞質的代謝及作用
⑴乙酰膽堿(Ach)：膽堿能神經利用乙酰CoA和膽堿合成乙酰膽堿，其合成酶是膽堿乙�；�，該酶存在于突觸胞漿中，腦內膽堿乙�；笣舛扰cAch含量平行。合成的Ach約有一半貯存于囊泡，一半游離于胞漿中。神經元興奮時，釋放Ach至突觸間隙，與突觸后膜受體結合發(fā)揮作用后，以極快的速度使突觸前膜和后膜上的乙酰膽堿酯酶(AchE)水解失活。Ach在中樞神經系統(tǒng)中分布廣泛，其中紋狀體、下丘腦、杏仁核及腦干網狀結構等含量較高，大腦皮質和小腦皮質則低。膽堿能受體分毒蕈堿受體(M型)和煙堿樣受體(N型)，Ach與前者關系密切，激活這一受體可引起兩種不同的細胞內信號系統(tǒng)的活動，從而將其又分為兩種亞型，即M1和M2.M1與細胞內第二信使磷酸肌醇有關，M2通過偶聯(lián)蛋白Gi與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。Ach對各級中樞神經的作用有：感覺功能，感覺特異投射系統(tǒng)的第二級、第三級神經元很可能是膽堿能神經元；運動功能，錐體外系運動中樞紋狀體中含M型膽堿能中間神經元，此中間神經元與人類的僵住癥(強直性暈厥)和帕金森癥密切相關；學習、記憶與意識功能，海馬膽堿能系統(tǒng)的興奮是學習、記憶和意識的基礎，大腦皮層感覺區(qū)含M1膽堿受體是清晰-睡眠周期活動的密切相關部位，大劑量M膽堿拮抗劑東莨菪堿致人麻醉，抑制大腦皮層和海馬M膽堿功能，人意識消失，近期記憶力缺乏，相反膽堿能激動劑具有增強學習與記憶的功能，Ach對行為、腦電、攝食、飲水、體溫及血壓調節(jié)均有一定的作用。
⑵去甲腎上腺素(NE)：NE能神經元可利用酪氨酸為原料，經酪氨酸羥化酶(TH)及多巴β-羥化酶(DβH)的作用生成NE。合成的NE在囊泡內與ATP按4：1的比例結合而貯存，當動作電位到達末梢，囊泡中的NE、ATP、嗜鉻顆粒蛋白A及可溶性DβH一起排入突觸間隙。NE作用終止的主要方式是75%-95%釋放量被突觸前膜再攝取，另一小部位進入血液，被非神經組織攝取，經MAO及兒茶酚胺氧位甲基移位酶(COMT)作用而降解，外周組織中，NE代謝產物以3-甲氧-4-羥苯乙醇酸(VMA)為主，在CNS中，則以3-甲氧-4-羥苯乙二醇(MHPG)為主。NE能神經元在中樞神經系統(tǒng)中分布廣泛，其胞體主要集中分布于延髓和腦橋。中樞NE能受體分為α-受體和β-受體，α-受體可分為α1和α2兩型。NE具有中樞效應，能維持腦電和行為的覺醒，NE能神經元適當興奮可產生興奮與欣快情緒，過度興奮則導致躁狂與攻擊行為。NE與精神活動有關，利血平降壓可使NE耗竭而出現(xiàn)抑郁癥，NE類似物可產生擬精神病的發(fā)作，情感性精神病人體液中NE及其代謝物可異常。NE還與體溫調節(jié)、攝食、記憶和血壓等調節(jié)有關。
⑶多巴胺(DA)：DA與NE合成基本相似，但DA的囊泡中不含DβH，腦內DA的主要產物是高香草酸(HVA)。腦內DA能神經元胞體位于中腦和下丘腦。DA受體根據(jù)功能差別可分為兩個亞型：DA-1型受體，其活性與腺苷酸環(huán)化酶有關；DA-2型受體，DA受體阻斷劑對DA-2型受體具有較強的親和力，凡用于抗精神病的藥物及治療帕金森癥的麥角堿均通過DA-2型受體起作用。此外，突觸前神經元胞體或樹突上還存在DA自身受體(DA-3型受體)，該受體能對同一個DA能神經元釋放的DA產生反應，反饋性調節(jié)DA能神經元的活動。
中樞神經DA的作用表現(xiàn)多方面：錐體外系統(tǒng)的DA與軀體運動功能有關，是一切軀體運動的基本條件，用偽遞質6-羥多巴胺注入動物紋狀體內可發(fā)生類似于人類的帕金森氏癥狀的震顫和強直癥狀；腦內DA在影響機體的一般行為和精神情緒活動上起著重要作用，將DA注入動物腦室，可產生與人類精神分裂癥相似的行為變化，服用DA前體左旋多巴，可改善抑郁癥，下丘腦的DA神經元對垂體的內分泌活動，特別是對促性腺激素的分泌活動具有控制作用。
⑷5-羥色氨酸(5-HT)：5-HT能神經元以色氨酸為原料，在色氨酸羥化酶及5-羥色氨酸脫羧酶作用下合成5-HT。色氨酸羥化酶特異性較高，只存在于5-HT能神經元中，且含量少，活性較低，是合成5-HT的限速因子。5-HT貯存于囊泡中，釋放后被再攝取及MAO降解而終止作用。5-HT主要經MAO滅活生成5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)，而在松果體內，5-HT經羥基吲哚氧位甲基移位酶(HIOMT)及芳香烴胺氮位甲基移位酶(AANMT)作用生成黑色緊張素(褪黑素)，后者能抑制垂體促性腺激素的分泌。5-HT能神經元胞體位于低位腦干中線附近的中縫核。目前認為腦內有三種5-HT對大腦表現(xiàn)抑制性影響與睡眠有關，當腦內5-HT減少時則出現(xiàn)失眠。中樞5-HT有提高痛閾作用，具有鎮(zhèn)痛功能。腦內5-HT與情緒和精神活動有關，當腦內5-HT代謝失調，可導致智力障礙和精神癥狀，近年發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人腦脊液中存在5-甲氧色胺(5-MT)，當給予大量蛋氨酸作為甲基供體，可加重精神分裂癥狀。急性青春型和其它急性興奮型精神病患者，其血液5-HT含量顯著低于健康人，5-HT水平低下者有自殺意念。這些表明5-HT有助于維持精神、情緒的穩(wěn)定，中樞5-HT功能不足是情緒紊亂的體質因素。腦發(fā)育不全，智力愚鈍患者，血中5-HT含量較低，這可能由于苯丙氨酸過多，抑制色氨酸羥化酶，使5-HT合成減少所致。腦內5-HT有抑制腎上腺激素分泌和黃體生成素的分泌，促進催乳素的分泌，說明5-HT與性激素、性行為有關。
⑸組胺(HA)：HA系氨基酸脫羧生成。主要分布于丘腦、乳頭體和視上核，腦內合成的HA貯存于神經元和肥大細胞內。在肥大細胞內組胺與肝素、堿性蛋白硫酸多糖形成復合物，此種形式的組胺更新緩慢，神經元內組胺更新較快。組胺主要在組胺-N-甲基轉移酶作用下生成甲基組胺，再經MAO作用轉化為3-甲基咪唑乙酸。中樞神經系統(tǒng)中HA能神經元集中在下丘腦、中腦、紋狀體及黑質。腦內HA受體分為H1和H2兩型，H1型激動時產生興奮效應，H2型激動時則產生抑制效應。此外還有H3受體，很可能是神經末梢的自身受體，抑制HA的釋放。直接向腦室注射HA，可出現(xiàn)血壓升高、心率加快、體溫下降及促進抗利尿激素的分泌，外周H1型受體興奮使支氣管、肺動脈、小動脈的平滑肌松弛，引起擴張血管作用。保持錐體外系神經功能的正常有賴于DA和Ach能神經元及5-HT和HA能神經元這兩個系統(tǒng)的動態(tài)平衡，DA及5-HT能神經元為抑制性神經元，而Ach能及HA能神經元為興奮性神經元，兩體系失衡可引起錐體外系疾病，如帕金森癥。
⑹γ-氨基丁酸(GABA)：中樞GABA的合成部位在神經末梢。谷氨酸經谷氨酸脫羧酶(GAD)作用生成GABA。GABA合成后與線粒體膜或突觸體膜結合而貯存。釋放的GABA經再攝取而終止其作用，在GABA轉氨酶作用下脫氨基生成琥珀酸半醛，后者經琥珀酸半醛脫氫酶作用生成琥珀酸，而進入三羧酸循環(huán)被徹底氧化。GABA主要分布于腦灰質內，尤以黑質、蒼白球含量最高。已知GABA受體有兩種亞型：GABA-A型受體，在小腦集中于顆粒細胞層，為突觸后膜上的受體；GABA-B型受體，主要集中于小腦膠質細胞，為突觸前受體。GABA是中樞皮層的主要抑制性遞質，對所有神經元都呈抑制作用，睡眠時皮層釋放GABA增加。癲癇發(fā)作的強度與大腦皮層內GABA含量降低程度一致，基底神經節(jié)中GABA降低與帕金森綜合征及亨延頓舞蹈病(Huntington disease，HD)有關。GABA降低，使抑制性神經沖動不足，DA功能亢進，可促發(fā)精神分裂癥。
⑺谷氨酸(Glu)：腦內谷氨酸和天冬氨酸含量很高，對神經元有極強的興奮作用，是興奮性遞質。谷氨酸在脊髓中特異性分布，即背根高于腹根，而天冬氨酸腹根高于背根，故認為谷氨酸是初級傳入纖維的興奮性遞質，天冬氨酸是中間神經元興奮性遞質。腦內存在一個神經末梢與膠質細胞谷氨酸循環(huán)輪回系統(tǒng)，神經膠質細胞內含有谷氨酰胺合成酶，它能將從突觸間隙攝取的谷氨酸轉化成谷氨酰胺，后者可轉運到神經末梢中，經谷氨酰胺酶脫氨生成末梢內的谷氨酸，在神經興奮時釋放至突觸間隙起遞質作用。谷氨酸受體以不同激動劑來分，有海人藻酸受體(KA-受體)、使君子氨酸受體(QA-受體)及N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-受體)。目前還有的提出谷氨酸的代謝性受體，為一種跨膜蛋白核成員，與G蛋白有關，這類受體可激活磷脂酶C，產生肌醇三磷酸(IP3)，使Ca2+從神經胞內鈣池流出，影響神經元的興奮性。也有人認為QA受體和KA受體的功能與動物的定位、學習能力、嗅覺的學習有關。谷氨酸和天冬氨酸幾乎對所有的神經元都有興奮作用，其特點是作用快、消失快。腦內谷氨酸和谷氨酰胺的轉化是對NH3的解毒作用。谷氨酸也能促進腦組織合成乙酰膽堿、GSH及推動腦內糖的有氧氧化。興奮性氨基酸的代謝紊亂和在神經組織中的積聚可通過興奮性作用引起腦組織損傷，尤其是谷氨酸的神經毒性可能與人類某些神經系統(tǒng)疾病如：早老性癡呆和亨延頓病中出現(xiàn)的神經退化相關。谷氨酸是味精的主要成分，自60年代末報道有其神經毒性作用以來，對食用味精是否安全的問題一直存在爭論，某些外國人食用味精后出現(xiàn)某些異常反應，從而在國外提出“中國餐館綜合征”的概念，爭論并未解決，仍待深入研究。
⑻內啡肽和腦啡肽：內啡肽早先稱為內原性鴉片樣物質(EOLS)，現(xiàn)已知EOLS包括內啡肽和腦啡肽，其受體與鴉片受體共存。內啡肽主要存在于腦和垂體中，為大分子的嗎啡樣肽，有α-、β-、γ-和δ-內啡肽四種，其中以α-和β-內啡肽(前者為16肽，后者為31肽)較重要。β-內啡肽與蛋氨酸腦啡肽共存于β-脂酸釋放激素(β-LPH)中。腦啡肽分為蛋氨酸腦啡肽(H-酪-甘-甘-苯丙-蛋-OH)與亮氨酸腦啡肽(H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH)，二者均為五肽神經激素。腦內存在單獨的內啡肽途徑，在下丘腦和支配中腦與邊緣系統(tǒng)神經軸索中一組細胞有β-內啡肽系統(tǒng)。β-LPH、ACTH與β-內啡肽存在于同一腦神經元，鴉片黑素皮質素原可能為這三種物質的前體。腦啡肽對酶解不穩(wěn)定，N-末端極易水解掉一個酪氨酸而成為無活性4肽。β-內啡肽較為穩(wěn)定。內啡肽及其受體可以影響針刺止痛效應，針刺使人腦脊液中內啡肽含量增高，其增高的幅度與針刺鎮(zhèn)痛效果平行，α-內啡肽有鎮(zhèn)定和輕度鎮(zhèn)痛作用，而β-內啡肽卻具有較強的鎮(zhèn)痛作用，β-內啡肽通過抑制多巴胺能神經元的活動，引起運動減少，有資料報告，β-內啡肽直接刺激腦內DNA的合成，與腦內蛋白質合成有關。此外，內啡肽還可促進垂體前葉分泌催乳素和生長激素，在中樞神經系統(tǒng)中發(fā)揮神經調質作用。β-內啡肽與精神分裂癥有關，在腦內β-內啡肽可直接降解為α-內啡肽(α-E)及γ-內啡肽(γ-E)，γ-E可再降解成α-E。γ-E和α-E分別在降解酶作用下生成有精神安定特性的N-端脫酪氨γ-內啡肽(DTγE)片段及有精神刺激特性的脫酪氨酸α-內啡肽(DTαE)，當腦內DTγE及DTαE生成缺陷，而α-、β-內啡肽過多可致精神分裂。腦啡肽神經元分布廣泛，其末梢主要分布于杏仁核、丘腦背內側核、腦室及導水管周圍灰質和脊髓背角等部位，與鴉片受體分布相關性大，腦啡肽在腦內起抑制性遞質作用，具有鎮(zhèn)痛作用，但不及β-內啡肽強。腦啡肽參與動物自我刺激和獎賞功能，并與學習、記憶行為有關。近年研究發(fā)現(xiàn)，β-內啡肽和腦啡肽能作用于從活體到體外的一系列免疫過程，包括有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖、自然殺傷細胞活性、化學趨化作用以及T細胞釋放淋巴因子的過程。
強啡肽(Dynorphins，DyN)為內源性嗎啡的第三族，由前體-前強啡肽轉化而來。強啡肽為鴉片樣受體族中KaPa亞型受體強有力選擇激動劑，存在于中樞神經系統(tǒng)各部位，以垂體神經下丘腦最高。其生理功能主要與神經分泌調節(jié)有關，例如：對傷害刺激沖動的調控、觸覺、滲透壓及化學感受的調控等有關。
⑼P物質(SP)：P物質由11個氨基酸殘基組成的多肽，分子量1340，耐熱、抗酸，可被多種蛋白水解酶裂解而失活。人腦以黑質、丘腦下部和松果體內含P物質最高。主要集中于神經末梢的突觸體內。P物質是傳入纖維末梢釋放興奮性神經遞質，它又具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用可被鴉片拮抗劑納洛酮所阻斷，因而有人據(jù)此把它歸入內源性鴉片肽的一種。P物質在中樞對去甲腎上腺素能神經纖維具有興奮作用，在外周可促進NE的釋放。P物質可提高腦內多巴胺的更新率，降低多巴胺水平，它與5-HT共存于一個神經元，降低中樞5-HT的更新率。P物質在某些神經元內與乙酰膽堿共存，在受體水平兩者互相拮抗。
⑽前列腺素(PG)：PG是腦內一種內源性活性物質，對神經元的體液介導或刺激調控具有獨特的作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有一系列結構相似的化合物，推測為其一大類神經遞質或神經激素。CNS內磷酯在磷酯酶作用下生成花生四烯酸，后者經PG合成酶催化生成RG。其特點是在需要發(fā)生生理效應時才合成，在局部釋放及局部產生生物學作用，故貯存不多，主要含于突觸體部分，腦內以PGF2a最多，其次是PGE2、PGE1、PGE1a和PGD2等，它們主要存在于大腦皮質、小腦和下丘腦等部位。PG類分解主要在PG-△13還原酶作用下分解成活性極低或無活性產物，為6-酮-PGF1a，隨尿排出。腦內PGE1有明顯的致熱效應，細菌性致熱原或內毒素產生發(fā)熱是通過PG生成而實現(xiàn)，PGE(E1、E2及E3)對動物有鎮(zhèn)靜作用，以7-20μg/kgPG注入腦室，可使動物昏睡與木僵狀態(tài)，少量皮下注射僅有輕微安定作用。PGF2可促進NE、DA的釋放，PGD2抑制黃體生成素釋放，誘導垂體5-HT生成與更新。PGE可抑制攝食，此外，PG類對腦血循環(huán)也有影響。
⑾一氧化氮(NO)：最近研究表明，NO很可能是一種內源性的神經遞質，是細胞間信息交流的載體，它具有廣泛的生理功能。體內精氨酸在NO合成酶(NOS)作用下生成NO和胍氨酸。生成的NO與含鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素基團結合，形成NO-血紅素-鳥苷酸環(huán)化酶復合體，此為鳥苷酸環(huán)化酶活化形式，從而使細胞內cGMP水平升高，發(fā)揮生理功能。神經元中的NO是中樞和外周神經系統(tǒng)的信使物質，可能與腦細胞的發(fā)育、學習和記憶過程、垂體后葉分泌加壓素和催產素，以及保護腦細胞避免毒物的攻擊與腦缺血調整腦血循環(huán)等方面有關。故認為腦內NO的生成與分解與神經精神活動有關，其代謝異常會影響精神狀態(tài)。有關更多的資料還待深入研究。
三、精神病的生物化學基礎
(一)神經生化是精神生化的重要基礎
本世紀70年代以來，神經生物學研究的重大突破，尤其是對中樞神經遞質的研究，如：胺類遞質的神經元通路、中樞遞質的合成與降解、分子水平上的代謝調控機制、遞質受體的結構與功能都漸漸比較清晰。cAMP與cGMP應用于解釋中樞興奮、信息媒介的傳播機制方面，對于認識神經沖動的興奮與抑制過程起到重要作用。80年代，對神經元膜系統(tǒng)上的肌醇磷酸酯的生化轉變與信息傳遞相互聯(lián)系的研究，把神經元的分子生物學研究推向新的臺階�，F(xiàn)已清楚cAMP、cGMP及鈣離子等神經遞質和某些肽類激素的第二信使和第三信使，在神經遞質受體、神經系統(tǒng)膜結構的變化中所起的作用。80年代末，由于基因工程應用于神經生物學及精神病遺傳的研究中，從DNA分子水平明確了一些重要的先天性遺傳性神經、精神病遺傳缺陷的關鍵。像采用重組DNA技術，發(fā)現(xiàn)亨延頓舞蹈病的致病基因位于第4號染色體上；利用限制性片段長度的多態(tài)性(RFLP)的DNA片段發(fā)現(xiàn)雙相(躁狂與抑郁)情感性障礙的致病基因位于第11號染色體短臂末端；近年報告老年性癡呆(阿爾采默病，Alzheimer disease，AD)的病理基因位于21號染色體上臂的q21區(qū)；自毀容貌綜合征的病因，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺陷神經、精神活動的規(guī)律從分子水平的研究也取得巨大進步。例如：研究動物學習與記憶的分子學基礎，提出記憶過程、短時記憶(幾分鐘到幾小時記憶)是通過對腦內原有與記憶有關的蛋白質共價修飾完成，其中涉及蛋白激酶、遞質釋放、Ca2+、cAMP等。而長時記憶則有賴于腦內合成新蛋白質，該蛋白質的誘導合成建立在短時記憶基礎上，產生修飾調節(jié)物，后者激活有關基因，合成新的與記憶及聯(lián)想有關的蛋白質，人類這種高級神經活動與精神活動密切相關。由于對人的思維活動、記憶與學習、睡眠與覺醒化學本質的研究，人們才能對精神病人發(fā)生的遺忘、幻視、幻聽，譫妄、偏執(zhí)、狂暴及抑郁等癥狀，甚至某些行為心理的變態(tài)發(fā)生的物質基礎有較深入的理解，從而正確區(qū)分精神病的類型，對治療與預防都有積極的意義。
(二)神經內分泌與精神病
內分泌激素，尤其是神經內分泌的研究極大的豐富與充實了精神生物化學的內容。精神病，廣義是指那些心理功能異常而本質上又與正常人不同的人，這些人喪失了與現(xiàn)實接觸的能力，出現(xiàn)幻覺、幻視及幻聽等癥狀，即在并無外界刺激的情況下，產生猶如真實身臨其境的感受，對不符合實際的問題卻堅信不移，產生妄想，并作出異常反應，行為異端，這就是精神病的特點。
器質性和功能性精神病之間的區(qū)別，在于前者有肯定的腦結構性變化的疾病，或具有足以引起精神功能障礙的代謝性疾病(如肝或腎疾病)。器質性精神病患者的智力、獲取、儲存新信息的能力均受到嚴重的損害，疾呆是由于腦結構的改變引起，而精神錯亂常繼發(fā)于腦外其他代謝障礙，多屬可逆、功能性精神病常保持有智力、獲取及偵破新信息的能力，據(jù)此推測，功能性精神病的障礙是特定的神經系統(tǒng)的特有化學抑制障礙，例如：對Cush-ing病和Addison病的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能異常可能與原發(fā)性情感障礙的發(fā)病有關，并成為該病的特征，50%的Cushing病患者有情感障礙，10%伴有精神病或自殺、認知障礙。常見知覺障礙與皮質醇濃度相關，當皮質醇水平下降后情緒和精神癥狀戲劇性地恢復正常。Addison病常有情感淡漠、社會性退縮、睡眠障礙、注意障礙和疲勞，用糖皮質醇治療可改善上述癥狀。甲狀腺功能亢進病人，70%表現(xiàn)為焦慮不安、識別能力衰退，而甲狀腺功能低下的出現(xiàn)呆小癥，并存在精神與智力障礙。膽囊收縮素(CCK)在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)和下丘腦濃度很高，參與行為的調節(jié)，抑制食物的攝取，引起飽脹感和緩解疼痛，有人報告精神分裂癥病人CSF中CCK的含量降低，而抗精神病藥物有CCK類似的作用。上述研究說明內分泌疾病與精神病發(fā)生率之間有顯著相關性，從而檢查患者血液、尿液及CSF內各種內分泌激素的改變?yōu)樵\斷提供信息。
從70年代起精神病醫(yī)師就認識到免疫系統(tǒng)從易感素質和發(fā)病誘因兩方面對精神病發(fā)生起中介作用。神經內分泌因素是通過調節(jié)免疫反應，參與心理變化，而對精神病的發(fā)生產生影響。如：動物在擁擠、固定制動、噪音及面臨更兇惡的天敵動物面前，能促發(fā)機體對那些免疫系統(tǒng)影響的疾病易感性。現(xiàn)已知重型精神病有免疫功能的異常，情感障礙、精神分裂癥、酒中毒、Alzheimer病、孤獨癥等。
(三)精神藥物與精神病
精神病的生物化學概念始于20世紀50-60年代，主要是蘿芙木生物堿、蛇根堿，用于治療高血壓病時產生一些副作用而提出。蘿芙木具有降壓作用，1954年Wikins發(fā)現(xiàn)其降壓有效成分為利血平，在治療高血壓病人中，可發(fā)生嚴重的抑郁性疾病。人工合成的利血平類似物-四苯嗪也使人出現(xiàn)嚴重的抑郁，后經動物實驗證明，利血平及四苯嗪可導致動物鎮(zhèn)靜與退縮狀態(tài)，據(jù)此有人提出利血平和四苯嗪導致的抑郁可能與腦內單胺遞質耗竭有關的理論。支持該理論的實驗有：單胺氧化酶抑制劑，異煙酰異丙肼能提高動物腦內NE及5-HT濃度，大白鼠預先服用此藥后，再給予利血平則不發(fā)生通常出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜和退縮狀態(tài)，而呈現(xiàn)興奮反應。由于異煙酰異丙肼減慢單胺類物質的降解，腦內單胺類物質水平增高所致，因而異煙酰異丙肼為一種有效抗郁藥。
1958年Connell等報告苯異丙胺慢性濫用者，發(fā)生與急性偏執(zhí)型精神分裂癥表現(xiàn)極為相似的精神癥狀，其證據(jù)有：苯異丙胺對低級哺乳動物引起嗅、舔、啃的刻板行為綜合征，在高等哺乳動物這種綜合征更為復雜，可出現(xiàn)各種先天性遺傳的和后天獲得的行為異常，這與腦內神經遞質多巴胺釋放有關；一些擬交感神經胺，如：甲基苯異丙胺、苯甲噁嗪、利他靈及麻黃堿等都能引起與苯異丙胺所致的相似精神癥狀；妄想型癥狀可迅速發(fā)展成特發(fā)性精神分裂癥出現(xiàn)的特有癥狀。這些都支持多巴胺學說。
精神藥物及精神理學的研究，有力地促進了精神病生物化學的研究，在臨床上，檢查各種類型精神病人的尿液、血液和腦脊液中神經遞質及其代謝物濃度，尋找其異常代謝環(huán)節(jié)。同時，開發(fā)與研制出各種提高或降低腦內NE、DA及5-HT等神經遞質或神經調質濃度的藥物，改善病人的精神癥狀，此過程中也為精神生物化學進一步發(fā)展提供了豐富的資料。
, 百拇醫(yī)藥