癌癥發(fā)生
正常情況下，細(xì)胞分裂，包括為發(fā)出細(xì)胞何時(shí)分裂指令而聯(lián)合工作的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)都是在嚴(yán)格控制條件下進(jìn)行的。一旦細(xì)胞分裂失去控制，其不正常分裂為何經(jīng)常發(fā)生？差錯(cuò)為何被鎖定？在網(wǎng)絡(luò)中，一個(gè)或更多個(gè)結(jié)節(jié)的突變能發(fā)生癌癥，某些環(huán)境因素條件下會(huì)造成突變(例如吸煙)某些遺傳因素會(huì)造成突變，或兩者兼而有之。促進(jìn)癌變的因素通常必須在一個(gè)人將要發(fā)生惡性成長(zhǎng)前會(huì)加速起來(lái)：具有某些例外，一種危險(xiǎn)不能獨(dú)立滿足癌癥的形成。
癌癥特征的主要機(jī)理是：
1.損傷了DNA修復(fù)途徑
2.把正�；蜣D(zhuǎn)化成癌基因
3.抑制癌癥基因的功能失常。
第一節(jié) 乳腺癌
乳房癌在美國(guó)婦女中是癌癥死亡的第二個(gè)主要原因，估計(jì)1997年美國(guó)有44190死亡，(290男性，43900女性)而卵巢癌比乳房癌死亡得少，但仍是所有女性癌癥的4%，對(duì)這兩種類型癌癥，存在清楚的遺傳聯(lián)系。
1994年，兩個(gè)乳房癌基因得到論證，第17條染色體上的BRCA1和在第13條染色體上的BRCA2。在患者在各自攜帶BRCA1或BRCA2突變時(shí)，在他們生命的某一刻被診斷出患有乳房癌和卵巢癌的危險(xiǎn)。直到最近還不清楚這些基因是什么功能，直到對(duì)有關(guān)酵母蛋白質(zhì)的研究才展現(xiàn)出它們的正常作用：它們參與修復(fù)受誘導(dǎo)輻射而受損害的雙螺旋DNA，這就是為什么在BRCA1或BRCA2突變后不再起修復(fù)作用的道理，使DNA復(fù)制造成更大偏差有利癌癥生長(zhǎng)。
盡管減少死亡率的最佳選擇是通過(guò)早期檢測(cè)(普查BRCA1和BRCA2還未推薦)，然而，去尋找抗癌藥的新戰(zhàn)略不斷被開(kāi)發(fā)。稱之為“合成致死篩選”最新方法在酵母菌和果繩組織中尋找新藥靶點(diǎn)，最近在酵母中研究的同樣方法幫助驗(yàn)證BRCA1和BRCA2的功能，這就是在許多動(dòng)物器官中研究治療的藥物也能應(yīng)用于人類的想法。
圖示：在第十七條染色體上BRCA1基因突變表達(dá)
圖示：在第13 條染色體上 BRCA 2基因突變表達(dá)
第二節(jié) 淋巴癌
伯基特淋巴瘤(BURKITT LYMPHOMA)是一種癌的罕見(jiàn)形式主要影響中非的兒童，但此疾病也在其它地區(qū)有所報(bào)道，在非洲見(jiàn)到的類型，雖然致病機(jī)理不夠清楚，但似乎與EB(Epstein-Barr-virus)病毒的傳染有關(guān)。
伯基特淋巴癌起因于包括MYC基因在內(nèi)的染色體易位。一種染色體易位意味著染色體受到破壞，易位至其它染色體上，在伯基特淋巴癌上經(jīng)典的染色體易位發(fā)生在第8條染色體上，它是MYC基因的位置，因改變MYC的表達(dá)途徑，因此在控制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖中破壞常規(guī)功能。
我們?nèi)圆荒艽_知什么原因引起染色體易位，然而，象如小鼠模型組織的研究正在使我們更好理解如何發(fā)生易位的，幫助我們理解這個(gè)過(guò)程為何影響到伯基特淋巴癌及其它諸如白血病的癌。
圖示：在第八條染色體上MYC基因表達(dá)
第三節(jié) 白血病癌
慢性骨髓白血病(CML)是一種以惡性白血病細(xì)胞取代骨髓為特征的血細(xì)胞癌，在循環(huán)的血液中能找到許多白血病細(xì)胞，并能向脾、肝和其他器官擴(kuò)散。
通過(guò)找到一種叫做PH染色體的不正常特殊染色體來(lái)常規(guī)診斷CML.PH，全稱為philadelphia，是一個(gè)城市名，因首先在該城發(fā)現(xiàn)不正常染色體而命名的PH染色體。PH染色體是在長(zhǎng)臂染色體9號(hào)和22號(hào)之間發(fā)生基因易位或基因交換的結(jié)果。交換帶動(dòng)兩個(gè)基因一起交換：在染色22上的BCR(破碎點(diǎn)簇區(qū)),9號(hào)染色體上的原致癌基因ABC(Ahlesoon白血病毒)，產(chǎn)生具有酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移激酶活性融合蛋白雜交基因BCR-ABC編碼，它激活信號(hào)傳導(dǎo)途徑導(dǎo)致失控的細(xì)胞生長(zhǎng)。
用小白鼠把含有BCR-ABC基因病毒傳染給小白鼠骨髓時(shí)，就制造出象CML疾病的模型，在另一種動(dòng)物模型中已顯示出融合蛋白，把正常血前體轉(zhuǎn)化惡性腫瘤細(xì)胞.為了研究人類疾病，開(kāi)發(fā)了封閉BCR-ABC的反叉低聚物(短DNA節(jié)片)(antisense oligomers)它專門抑制形成白血病細(xì)胞，而不會(huì)影響正常細(xì)胞的發(fā)展。這些和其它實(shí)驗(yàn)工藝可導(dǎo)致CML的治療。
圖示：在第22條染色體上BCR基因表達(dá)
圖示：在第九條染色體上ABC致癌基因的表達(dá)
第四節(jié) 腸癌
美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)美國(guó)在2000年新診斷出腸癌患將是93800名，其中47100人死亡。當(dāng)按非常嚴(yán)格程序規(guī)律分裂的正常細(xì)胞失去控制時(shí)，各種類型的癌癥都會(huì)發(fā)生，而環(huán)境因素肯定能引起癌癥危險(xiǎn)(例如吸煙、膳食和鍛煉)。大多數(shù)癌也有基因基礎(chǔ)，確實(shí)幾百種基因和蛋白質(zhì)包含在監(jiān)視細(xì)胞分裂和DNA復(fù)制過(guò)程中，一種或多種基因或蛋白質(zhì)的突變有時(shí)能導(dǎo)致失控癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
結(jié)腸癌是一種最普通的遺傳性癌綜合癥。在結(jié)腸、直腸中有待發(fā)現(xiàn)的基因是：都在染色體2上的MSH2、MSH6和染色體3上的MHL1。正常情況下，這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物幫助修復(fù)DNA復(fù)制產(chǎn)生的錯(cuò)誤，一旦MSH2、MSH6和MLH1蛋白質(zhì)產(chǎn)生突變，就不能正常工作，不能修復(fù)復(fù)制錯(cuò)誤，導(dǎo)致危險(xiǎn)的DNA，因此也就易產(chǎn)生結(jié)腸癌。
還不清楚的是,為什么在可能產(chǎn)生癌的所有組織中，基因突變是基礎(chǔ)，然而對(duì)小老鼠和布魯爾酵母菌(brewer's yeast)中相對(duì)應(yīng)基因的研究正在幫助我們進(jìn)一步理解DNA修復(fù)的機(jī)理，并且環(huán)境因素的作用也可能易發(fā)生結(jié)腸癌。
圖示：在第3條染色體上MHL1基因表達(dá)
圖示：在第2條染色體上MSH2,MSH6基因表達(dá)
第五節(jié) 肺癌
在美國(guó)，不管是男還是女，肺癌是癌癥引起死亡的最普通原因，事實(shí)上，北美是世界上肺癌比例最高的地區(qū)。1997年大約178100被診斷出患肺癌，而粗略估計(jì)死亡者為160400人�；挤伟┱呶迥甏婊盥蕛H占14%是很悲哀的。自1940年以來(lái)肺癌死亡率對(duì)有20年吸煙史的男女性別各有不同增加。男性肺癌90%死亡和女性肺癌80%死亡都要?dú)w因于吸煙。除吸煙是肺癌的主要危險(xiǎn)因素外，某些如石棉類的工業(yè)物和環(huán)境因素也能引起肺癌。
小細(xì)胞肺癌是區(qū)別于其它類型的肺癌(發(fā)現(xiàn)癌癥已發(fā)生轉(zhuǎn)移),一年查出近110000癌癥患者。1982在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞絲中首先檢測(cè)出染色體。對(duì)于其它癌，觀察到控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的各種分子的突變(癌基因和腫瘤——抑制基因)一個(gè)突變不可能導(dǎo)致癌成長(zhǎng)�；镜难芯窟M(jìn)入這些分子的功能研究——它們?yōu)楹魏褪裁磿r(shí)候起作用——這將幫助與肺癌和其它癌作斗爭(zhēng)，并找到合適治療的線索。
圖示：在第3條染色體上SCLC1基因的表達(dá)
第六節(jié) 惡性黑色素瘤
在1997年大約40300美國(guó)人被診斷出具有惡性黑色素瘤，黑色素瘤是一種最具攻擊性的皮膚癌。黑色素在具輕微色素皮膚人群中是最普通的，有黑色素瘤的人群是易發(fā)展成新黑色素瘤的高危人群。
在某些情況下，有家屬史的危險(xiǎn)性。家屬遺傳中，9號(hào)染色體上CDKN2基因突變能構(gòu)成對(duì)黑色素瘤的敏感性，稱為P16蛋白的CDKN2編碼是細(xì)胞分裂環(huán)中一種重要的調(diào)節(jié)基因，它起著在細(xì)胞分裂前終止從合成DNA中來(lái)的細(xì)胞分裂。P16一旦停止工作，皮膚細(xì)胞就失去控制細(xì)胞分裂環(huán)的制動(dòng)閘，就會(huì)繼續(xù)無(wú)節(jié)制增生。增生至某一點(diǎn)能感到皮膚生長(zhǎng)突然變化，或出現(xiàn)痣塊。
與黑色素瘤作斗爭(zhēng)的最有力武器是：
1.預(yù)防:穿保護(hù)衣服和使用遮陽(yáng)屏障
2.早期檢查及早發(fā)現(xiàn)皮膚生長(zhǎng)變化或出現(xiàn)新的生長(zhǎng)。因?yàn)樵赑16途徑中其它成分功能障礙也會(huì)影響其它癌變，所以通過(guò)研究P16的分子生物學(xué)可把黑色素瘤與其它類型癌區(qū)分開(kāi)來(lái)。
圖示：在第9條染色體上CDKN2基因表達(dá)
第七節(jié) 內(nèi)分泌腫瘤
多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤形成(MEN)是一種由導(dǎo)致增生(非正常性組合或增加組織中正常排列細(xì)胞的數(shù)量)及由分泌系統(tǒng)中兩個(gè)至更多成分的功能亢進(jìn)(過(guò)剩功能)。因?yàn)樗鼈儼鸭に蒯尫胖裂髦�，所以�?nèi)分泌腺在人體區(qū)別于其它器官。激素是跟隨血液流動(dòng)控制和指令各種器官功能的有力化學(xué)物質(zhì)。正常情況下，內(nèi)分泌腺體釋放的激素是仔細(xì)平衡以滿足人體需要，當(dāng)一個(gè)人有MEN時(shí)，特殊的內(nèi)分泌腺體例如甲狀腺體、胰腺體、垂體腺趨向于過(guò)度活躍，當(dāng)這些腺體過(guò)度驅(qū)動(dòng)時(shí)，導(dǎo)致這樣的結(jié)果：血液中過(guò)多的鈣(導(dǎo)致腎結(jié)石或腎危害)、疲勞、虛弱、肌肉或骨骼疼痛、便秘、消化不良和骨胳纖細(xì)。
已發(fā)現(xiàn)多年的染色體Ⅱ上的MEN1基因于1997年有更精細(xì)的圖譜。
圖示：在第11條染色體上MEN1基因表達(dá)
第八節(jié) 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤
多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤型2(NF2)是一種聽(tīng)力神經(jīng)上以良性腫瘤發(fā)展為特征的罕見(jiàn)遺傳障礙疾病。此疾病還以惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)展為特征。
NF2基因已復(fù)制于染色體22上，所以也稱為“抑制腫瘤基因“，象其它腫瘤抑制基因一樣(例如P53和Rb)。NF2的正常功能是對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂起制動(dòng)閘作用，確信細(xì)胞不會(huì)無(wú)控制地分裂，就如它們腫瘤中控制細(xì)胞分裂一樣。NF2突變削弱它自己的功能，并解釋了在多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤患者中觀察到的臨床癥狀。NF-2具有常規(guī)染色體顯性遺傳特征，即意味著男女性別受影響機(jī)會(huì)均等，受到父母影響的每個(gè)兒童有50%遺傳基因的機(jī)會(huì)。
我們正在通過(guò)深入研究多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤型2及設(shè)計(jì)小白鼠模型組織的研究，掌握更多有關(guān)NF2基因的功能，但仍不知NF2在細(xì)胞中確實(shí)的分子功能。雖然蛋白質(zhì)類似于：cytoskeleton membrance聯(lián)結(jié)著蛋白質(zhì)的ERM家系。有關(guān)2緊密伙伴的進(jìn)一步研究工作將有助于確認(rèn)未來(lái)藥物治療的潛在特殊目標(biāo)。
圖示：在第22條染色體上NF2基因表達(dá)
第九節(jié) P53基因
P53基因象Rb基因，是一種腫瘤抑制基因，例如它的活動(dòng)終止腫瘤的形成，如果一個(gè)從他(她)的父母那里遺傳到P53的一個(gè)功能性拷貝，那么他們就易感染癌，并常在成熟早期的各個(gè)組織中發(fā)展幾個(gè)獨(dú)立的腫瘤，但這條件是罕見(jiàn)的就如所知道Li-fraumeni綜合癥那樣，然而在大多數(shù)腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)了P53突變，并有助于形成腫瘤的分子活動(dòng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。
P53基因已被定位于染色體17，在細(xì)胞中P53蛋白結(jié)合DNA。它依次刺激另一個(gè)基因，結(jié)果產(chǎn)生細(xì)胞之間起分裂作用的P21蛋白——刺激蛋白(cdk2)。當(dāng)P21和cdk2絡(luò)合時(shí)，細(xì)胞不能通過(guò)下一步細(xì)胞分裂,突變的P53不能以有效方式長(zhǎng)久連結(jié)至DNA上，因此P21蛋白質(zhì)不會(huì)有效地為細(xì)胞分裂起到“停止信號(hào)“的作用，細(xì)胞分裂失控形成腫瘤。借助于小白鼠為人類癌癥闡明癌癥生長(zhǎng)的分子機(jī)理，已采用有力的”基因叩開(kāi)“工藝。確存在P53所有正常功能大量的信息量及它在人類癌癥中的突變表達(dá)，大量反映它在人類癌癥發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的信息。P53恰是一種達(dá)到腫瘤形成頂點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)事件中的一種成分。
圖示：在第17條染色體上P53基因表達(dá)
第十節(jié) 胰腺癌
胰腺是負(fù)責(zé)產(chǎn)生激素胰島素的，同時(shí)還有其它物質(zhì)，它還對(duì)蛋白質(zhì)的消化起到關(guān)鍵作用。在美國(guó)1997年估計(jì)增長(zhǎng)27000名胰腺癌患者，其中28100名死于該疾病。
大約90%胰腺癌患者失去一部分染色體18，在1996年，從死于胰腺癌病人身上發(fā)現(xiàn)了腫瘤表達(dá)基因DPC4(smad4)所以DPC4可能在胰腺癌中起到作用，在脊椎動(dòng)物存在smad蛋白質(zhì)的全部家系中，包含設(shè)計(jì)途徑的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因素——Beta(TGT-Beta)的信號(hào)傳導(dǎo),另一種表達(dá)基因是P53和Rb，如果發(fā)生突變或缺乏基因組，就能引起各種組織的癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
DPC4(smad4)同系化合物存在于蠕蟲(caenorhabditis elegans)老鼠和果蠅中(drosuphila).
在daosophila中，當(dāng)缺少DPC4基因時(shí)有許多發(fā)展性的缺陷，而且同系物smad4突變的鼠胚胎在胚胎發(fā)育7.5天前就死亡，由于減少了細(xì)胞增殖減小了鼠尺寸，對(duì)這些有機(jī)體模型的研究將有助于闡明smad4和有關(guān)人類蛋白的作用。
圖示:在第十八條染色體上的DPC4腫瘤基因表達(dá).
第十一節(jié) 前列腺癌
前列腺癌在美國(guó)是導(dǎo)致美國(guó)男性死亡的死二位原因。1998年美國(guó)男性中診斷出患前列腺癌的大約39200名。前列腺癌的死亡率美籍非洲男性是美籍白種人的兩倍多，前列腺癌死亡率隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，前列腺癌患者的75%是在65歲以上被診斷出來(lái)的。
盡管前列腺癌的高度流行，很少知道有某些男性對(duì)此病的遺傳性感染原因，大量的研究指出家庭更是主要的危性因素，它可能對(duì)全部前列腺癌估計(jì)起到5~10%的作用。
最近最重要的突破之一可能是在稱之為HPC1的表達(dá)基因在染色體1上發(fā)現(xiàn),對(duì)前列腺癌的敏感位置，它可解釋500例前列腺癌有關(guān)HPC1的情況。接下去一步是克隆腸基因，一旦研究掌握順序，他們將能探索HPC1順序與以前來(lái)自人類和動(dòng)物的蛋白比較，這將提供HPC1在細(xì)胞起功能作用的線索，提供找到藥物點(diǎn)的潛在起始點(diǎn)。
圖示:在染色體1上HPC1腫瘤表達(dá)基因
第十二節(jié) RS癌癥基因
癌癥發(fā)生在人體組織中的細(xì)胞生長(zhǎng)分化失去控制和混亂時(shí).而不會(huì)有兩種癌是遺傳性完全一致的(甚至在同一組織類型中),正常細(xì)胞生長(zhǎng)只存在很少的途徑能發(fā)生差錯(cuò).不正常途徑之一是刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的基因出現(xiàn)超常活躍,這種異動(dòng)的基因稱為”致癌基因”.
Ras是一種在染色體11上被發(fā)現(xiàn)的致癌基因,它以開(kāi)關(guān)的作用幫助傳播信息.當(dāng)細(xì)胞表面的受體刺激時(shí)(例如,激素),Ras被打開(kāi),并發(fā)出細(xì)胞生長(zhǎng)的指令.如果細(xì)胞表面的受體沒(méi)受到刺激的話,Ras是處于休眠狀態(tài).大約30%的癌癥是由于發(fā)生Ras突變,結(jié)果充當(dāng)開(kāi)關(guān)作用的Ras永久地打開(kāi)著,不管細(xì)胞表面的受體是被激活或不被激活一直指令細(xì)胞不顧一切地生長(zhǎng).
單個(gè)致癌基因通常不足以把一種正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞,只有許多不同的基因中發(fā)生多種突變才會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞.為了闡明導(dǎo)致癌細(xì)胞的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,小鼠常用作人類疾病的模型,它將促使我們理解和確認(rèn)新藥和治療的可能目標(biāo).
圖示: 染色體11上致癌基因Ras
第十三節(jié) 成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤
成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤發(fā)生在幼兒身上,影響一歲的兒童達(dá)20,000名.腫瘤從未成熟視網(wǎng)膜----擔(dān)負(fù)檢測(cè)光和顏色的眼睛部分----發(fā)展而來(lái).既有遺傳的也有非遺傳的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤,形式.以遺傳而言,復(fù)合腫瘤都是在眼睛中,而非遺傳性的僅一只眼睛受到一個(gè)腫瘤的影響.
在遺傳型中,一種稱之為Rb的基因從染色體13中喪失,由于Rb的缺乏似乎與成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤有關(guān),所以可認(rèn)為Rb在正常細(xì)胞中的作用是抑制腫瘤的形成.Rb在人體的所有細(xì)胞中找到,它在正常條件下通過(guò)防止某些調(diào)節(jié)蛋白不發(fā)生觸發(fā)DNA復(fù)制的方式對(duì)細(xì)胞分裂環(huán)起制動(dòng)閘作用.如果失去了Rb,細(xì)胞就會(huì)在無(wú)控制狀態(tài)下反復(fù)復(fù)制自己,最終形成腫瘤.
成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤如果不治療,幾乎是致命的,但如果早期診斷并采用現(xiàn)代方法治療,其生存率超過(guò)90%.由于Rb基因在所有細(xì)胞類型中均能找到,所以Rb腫瘤抑制分子機(jī)理的研究將洞察許多癌的進(jìn)展,而不單指成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤.
圖示:在第十三條染色體上表達(dá)的Rb基因
第十四節(jié) 希佩爾-林道病綜合癥
希佩爾—林道病綜合癥(VONHIPPEL——LINDAU SYNDROME)是一種以血管不正常生長(zhǎng)為特征的多系統(tǒng)障礙疾病.而血管正常生長(zhǎng)象樹(shù)狀一樣.具VHL疾病的人時(shí)有毛細(xì)管節(jié)出現(xiàn)，這些節(jié)稱為血管瘤或稱為成血管細(xì)胞瘤.可長(zhǎng)在視網(wǎng)膜，大腦某一部位，脊柱索，腎上腺和身體其他部位.
VHL疾病的基因定位于染色體3上，以顯性方式遺傳，如果父母一方有一種顯性基因，那么他(她)的下一代就有50%的機(jī)會(huì)遺傳那種基因.VHL基因是一種腫瘤抑制基因，這就意味著它在正常細(xì)胞中的作用是停止無(wú)控止的生長(zhǎng)和增殖.如果VHL基因失去或突變，那么它對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的遺傳影響就是失去或縮小與其它調(diào)節(jié)蛋白缺陷結(jié)合的能力，能引起癌生長(zhǎng).就象Rb腫瘤抑制基因那樣，VHL似乎對(duì)腫瘤基因的多步驟過(guò)程起著＂守門員＂作用.雖然未涉及任何其它人類蛋白的已知家系，但在小鼠和鼠中找到了人類VHL的同源性，運(yùn)用這些動(dòng)物作為人類疾病模型有機(jī)體的實(shí)驗(yàn)正在幫研究人員發(fā)現(xiàn)VUL的正常的生理作用，通過(guò)這種發(fā)現(xiàn)可洞察它的發(fā)病機(jī)理.初步結(jié)果認(rèn)為VHL在調(diào)節(jié)細(xì)胞環(huán)的出口形式方面起作用.
圖示：在第三條染色體上VHL基因表達(dá)
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資料來(lái)源：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
, 百拇醫(yī)藥百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/04/03/9405.htm