支氣管哮喘基礎(chǔ)研究新進展
在過去的20年里，支氣管哮喘(簡稱哮喘)的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，特別是在發(fā)達國家，哮喘發(fā)病率增加了將近1倍，達到了流行的人數(shù)。這一現(xiàn)象引起了全世界，尤其是工業(yè)化國家及其醫(yī)學(xué)科學(xué)家的廣泛關(guān)注及重視，從而極大地推動了哮喘基礎(chǔ)研究的進程。近年來，在分子遺傳學(xué)、細胞分子生物學(xué)及分子免疫學(xué)等方面已經(jīng)取得了令人矚目的進展。
哮喘及氣道高反應(yīng)性相關(guān)基因的克隆
目前，有研究認為，哮喘是一種在遺傳易感人群發(fā)生的、與數(shù)種基因相關(guān)的、與環(huán)境因素影響關(guān)系密切的復(fù)雜性遺傳疾病。
最近，研究者克隆成功的，與哮喘發(fā)生及氣道高反應(yīng)性存在相關(guān)的基因有兩個：一是，Timl基因。人類Timl基因位于5號染色體。學(xué)者們認為，與哮喘發(fā)病相關(guān)的一些細胞因子基因即位于這一染色體區(qū)域。Timl基因產(chǎn)物表達在T細胞上，通過影響T細胞的分化來調(diào)節(jié)T細胞白細胞介素4的產(chǎn)生、Th2細胞的分化以及氣道高反應(yīng)性的發(fā)生發(fā)展。Timl基因的遺傳變異可以增強或防止Th2細胞依賴的哮喘氣道炎癥。二是，ADAM33基因。該基因位于20號染色體，主要與氣道上皮細胞損傷后的修復(fù)有關(guān)。ADAM33基因表達在肺的成纖維細胞及支氣管平滑肌細胞表面。反復(fù)上皮損傷，可能通過上皮—間充質(zhì)細胞的信息交流引起該基因產(chǎn)物過表達以及修復(fù)機制的異常，導(dǎo)致了氣道重塑的形成及哮喘的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，ADAM33基因的單核苷酸多態(tài)性與哮喘發(fā)生及氣道高反應(yīng)性存在顯著相關(guān)。
, 百拇醫(yī)藥
氣道的結(jié)構(gòu)細胞與氣道重塑
上皮損傷是哮喘氣道的典型特征。國外有學(xué)者在上皮-間充質(zhì)營養(yǎng)單位學(xué)說中提出：哮喘氣道上皮細胞正常修復(fù)機制受損，引起轉(zhuǎn)化生長因子、促纖維細胞生長因子與促上皮生長因子-ECF之間的生成失衡，繼而導(dǎo)致哮喘氣道重塑，是難治性哮喘的重要發(fā)病機制。因此，氣道上皮細胞與免疫炎細胞之間的信息交流，可能在局部黏膜免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。氣道結(jié)構(gòu)細胞的重塑，特別是上皮細胞在損傷后修復(fù)過程中的重塑，有可能產(chǎn)生新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，屏蔽了變應(yīng)原誘導(dǎo)的機體正常T細胞免疫耐受機制，進而促進了局部黏膜免疫炎癥的發(fā)生發(fā)展。
免疫機制
近年來，有關(guān)哮喘發(fā)病機制的“衛(wèi)生學(xué)說”指出，童年時代感染過某些致病菌對于預(yù)防日后哮喘病的發(fā)生具有重要意義。有研究進一步表明，胃腸道暴露于細菌或細菌產(chǎn)物能夠促進免疫系統(tǒng)的成熟，預(yù)防哮喘的發(fā)生。胃腸道細菌對于發(fā)育過程中的免疫系統(tǒng)效應(yīng)，可能是通過Toll
, 百拇醫(yī)藥
like受體介導(dǎo)，而抑制Th2型免疫反應(yīng)的發(fā)生。變應(yīng)原誘導(dǎo)的T細胞免疫耐受丟失以及Thl/Th2失衡是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵因素。
在黏膜發(fā)生的抗炎，即免疫炎癥機制主要包括：第一，變應(yīng)原激活誘導(dǎo)的T細胞免疫耐受。其調(diào)節(jié)T細胞生成和抗原特異性T細胞刪除，即抗原激活誘導(dǎo)的T細胞程序性死亡。乳酸桿菌即能增強上述變應(yīng)原誘導(dǎo)的免疫耐受，從而減輕了變應(yīng)性炎癥。第二，Thl/Th2平衡。GATA-3是一種選擇性在Th2表達的轉(zhuǎn)錄因子，其與白介素5啟動子的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)結(jié)合而誘導(dǎo)白介素5的轉(zhuǎn)錄激活，是變應(yīng)性氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的重要因子。Tbet是另一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在控制T細胞介導(dǎo)黏膜免疫炎癥中起著關(guān)鍵性的作用。Tbet缺陷的小鼠呈現(xiàn)T細胞依賴的，伴有白介素13和白介素4釋放增加的氣道高反應(yīng)性支氣管炎癥。新近研究提出，是GATA-3/Tbet的平衡決定了T細胞在黏膜表面的命運，決定了Thl/Th2平衡的穩(wěn)定性。
基于分子免疫學(xué)研究的深入，數(shù)種與哮喘變應(yīng)性炎癥相關(guān)的重要細胞因子拮抗劑已開始進入臨床實驗階段，如人源化的白介素5單克隆抗體、可溶性白介素4受體拮抗劑、抗人CCR3單克隆抗體和甲基化的RANTES等等。免疫療法特別是特異性免疫治療是惟一能根治哮喘的方法，但目前沿用的常規(guī)注射方法效率極低，難以推廣。目前，人們正在研究更有效的免疫治療途徑及方法，已為有可能根治哮喘帶來希望的曙光。, http://www.www.srpcoatings.com(徐 軍)
哮喘及氣道高反應(yīng)性相關(guān)基因的克隆
目前，有研究認為，哮喘是一種在遺傳易感人群發(fā)生的、與數(shù)種基因相關(guān)的、與環(huán)境因素影響關(guān)系密切的復(fù)雜性遺傳疾病。
最近，研究者克隆成功的，與哮喘發(fā)生及氣道高反應(yīng)性存在相關(guān)的基因有兩個：一是，Timl基因。人類Timl基因位于5號染色體。學(xué)者們認為，與哮喘發(fā)病相關(guān)的一些細胞因子基因即位于這一染色體區(qū)域。Timl基因產(chǎn)物表達在T細胞上，通過影響T細胞的分化來調(diào)節(jié)T細胞白細胞介素4的產(chǎn)生、Th2細胞的分化以及氣道高反應(yīng)性的發(fā)生發(fā)展。Timl基因的遺傳變異可以增強或防止Th2細胞依賴的哮喘氣道炎癥。二是，ADAM33基因。該基因位于20號染色體，主要與氣道上皮細胞損傷后的修復(fù)有關(guān)。ADAM33基因表達在肺的成纖維細胞及支氣管平滑肌細胞表面。反復(fù)上皮損傷，可能通過上皮—間充質(zhì)細胞的信息交流引起該基因產(chǎn)物過表達以及修復(fù)機制的異常，導(dǎo)致了氣道重塑的形成及哮喘的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，ADAM33基因的單核苷酸多態(tài)性與哮喘發(fā)生及氣道高反應(yīng)性存在顯著相關(guān)。
, 百拇醫(yī)藥
氣道的結(jié)構(gòu)細胞與氣道重塑
上皮損傷是哮喘氣道的典型特征。國外有學(xué)者在上皮-間充質(zhì)營養(yǎng)單位學(xué)說中提出：哮喘氣道上皮細胞正常修復(fù)機制受損，引起轉(zhuǎn)化生長因子、促纖維細胞生長因子與促上皮生長因子-ECF之間的生成失衡，繼而導(dǎo)致哮喘氣道重塑，是難治性哮喘的重要發(fā)病機制。因此，氣道上皮細胞與免疫炎細胞之間的信息交流，可能在局部黏膜免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。氣道結(jié)構(gòu)細胞的重塑，特別是上皮細胞在損傷后修復(fù)過程中的重塑，有可能產(chǎn)生新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，屏蔽了變應(yīng)原誘導(dǎo)的機體正常T細胞免疫耐受機制，進而促進了局部黏膜免疫炎癥的發(fā)生發(fā)展。
免疫機制
近年來，有關(guān)哮喘發(fā)病機制的“衛(wèi)生學(xué)說”指出，童年時代感染過某些致病菌對于預(yù)防日后哮喘病的發(fā)生具有重要意義。有研究進一步表明，胃腸道暴露于細菌或細菌產(chǎn)物能夠促進免疫系統(tǒng)的成熟，預(yù)防哮喘的發(fā)生。胃腸道細菌對于發(fā)育過程中的免疫系統(tǒng)效應(yīng)，可能是通過Toll
, 百拇醫(yī)藥
like受體介導(dǎo)，而抑制Th2型免疫反應(yīng)的發(fā)生。變應(yīng)原誘導(dǎo)的T細胞免疫耐受丟失以及Thl/Th2失衡是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵因素。
在黏膜發(fā)生的抗炎，即免疫炎癥機制主要包括：第一，變應(yīng)原激活誘導(dǎo)的T細胞免疫耐受。其調(diào)節(jié)T細胞生成和抗原特異性T細胞刪除，即抗原激活誘導(dǎo)的T細胞程序性死亡。乳酸桿菌即能增強上述變應(yīng)原誘導(dǎo)的免疫耐受，從而減輕了變應(yīng)性炎癥。第二，Thl/Th2平衡。GATA-3是一種選擇性在Th2表達的轉(zhuǎn)錄因子，其與白介素5啟動子的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)結(jié)合而誘導(dǎo)白介素5的轉(zhuǎn)錄激活，是變應(yīng)性氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的重要因子。Tbet是另一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在控制T細胞介導(dǎo)黏膜免疫炎癥中起著關(guān)鍵性的作用。Tbet缺陷的小鼠呈現(xiàn)T細胞依賴的，伴有白介素13和白介素4釋放增加的氣道高反應(yīng)性支氣管炎癥。新近研究提出，是GATA-3/Tbet的平衡決定了T細胞在黏膜表面的命運，決定了Thl/Th2平衡的穩(wěn)定性。
基于分子免疫學(xué)研究的深入，數(shù)種與哮喘變應(yīng)性炎癥相關(guān)的重要細胞因子拮抗劑已開始進入臨床實驗階段，如人源化的白介素5單克隆抗體、可溶性白介素4受體拮抗劑、抗人CCR3單克隆抗體和甲基化的RANTES等等。免疫療法特別是特異性免疫治療是惟一能根治哮喘的方法，但目前沿用的常規(guī)注射方法效率極低，難以推廣。目前，人們正在研究更有效的免疫治療途徑及方法，已為有可能根治哮喘帶來希望的曙光。, http://www.www.srpcoatings.com(徐 軍)
參見：首頁 > 醫(yī)療版 > 疾病專題 > 呼吸內(nèi)科 > 氣管、支氣管疾病 > 支氣管哮喘
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/05/29/3475.htm