哮喘免疫治療的新進(jìn)展
一、抗原特異免疫療法
早在1911年，英國的Noon[2]和Freeman應(yīng)用變應(yīng)原特異免疫療法(SIT)治療枯草熱和過敏性鼻炎獲得成功[2]。之后SIT廣泛應(yīng)用于包括哮喘在內(nèi)的過敏性疾病的治療。然而，半個多世紀(jì)以來，對SIT治療哮喘的臨床療效和安全性一直有兩種完全不同的觀點(diǎn)，在英國的免疫治療指南中甚至把哮喘作為禁忌[3]。但近年來大量基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)了該療法的有效性和安全性，使SIT重新受到重視。Abramson等[4]和Malling[5]總結(jié)了1966～1997年發(fā)表的29篇有關(guān)SIT治療哮喘的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的臨床報(bào)告，結(jié)果表明，SIT是過敏性哮喘安全、有效的治療方法。新近WHO在抗原免疫療法現(xiàn)狀的報(bào)告中指出[6]，SIT對許多花粉(包括花草、豚草等)、屋塵螨及少數(shù)動物毛屑(如貓)引起的過敏性哮喘有效。同時將變應(yīng)原提取物(AE)更名為變應(yīng)原疫苗(AV)。為了提高療效和安全性，在WHO的報(bào)告中還提出，必須使用標(biāo)準(zhǔn)化的AV，目前條件下由屋塵、細(xì)菌、白色念珠菌和毛癬菌制備的AV不能用作SIT。
, http://www.www.srpcoatings.com
經(jīng)皮下注射AV的療效已經(jīng)確定，但皮下注射帶來的不便使患者的依從性下降，通常難以堅(jiān)持2～3年或更長時間的療程。近年來有學(xué)者試圖通過口服、氣管內(nèi)或鼻腔內(nèi)滴注給予AV來進(jìn)行SIT，但因療效不確切，或因患者不能耐受均告失敗。唯有經(jīng)舌下給藥途徑顯示出良好的療效和安全性，可作為對皮下注射耐受性差或有嚴(yán)重不良反應(yīng)患者的選擇[7]。
為了提高療效和患者的依從性，目前正在研制開發(fā)編碼特異變應(yīng)原蛋白質(zhì)的質(zhì)粒DNA(pDNA)。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用pDNA進(jìn)行SIT可降低血中IgE水平，肺嗜酸細(xì)胞(EOS)浸潤，并且只需注射2～3次即可獲持久免疫[8]。另有報(bào)道，應(yīng)用同時編碼數(shù)種常見變應(yīng)原蛋白質(zhì)和細(xì)菌DNA片段的pDNA來進(jìn)行免疫治療也在開發(fā)之中，其作用機(jī)制包括了SIT和誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的雙重作用；此外，應(yīng)用無致敏性變應(yīng)原、變應(yīng)原片段或肽類等進(jìn)行SIT將是今后研究的方向[6]。
SIT的作用機(jī)制主要涉及到降低氣道對變應(yīng)原的特異反應(yīng)性，但通常并不能完全阻斷對變應(yīng)原的反應(yīng)，而是提高其反應(yīng)閾；SIT通過調(diào)節(jié)Th1/Th2型淋巴細(xì)胞之間的平衡而減少Th2型細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-5的分泌，從而抑制氣道EOS和肥大細(xì)胞浸潤及IgE的產(chǎn)生；SIT可上調(diào)Th1型細(xì)胞因子如IL-12、γ干擾素(γIFN)的分泌，后者具有抗過敏及抑制Th2型細(xì)胞的活性；SIT還可通過對抗原提呈細(xì)胞的作用而阻斷變應(yīng)原誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[4-6，9]。SIT治療成功的關(guān)鍵在于選擇合適的患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化的AV，堅(jiān)持足夠療程并與抗炎對癥藥物聯(lián)合應(yīng)用�？紤]到有0.006%～0.100%患者在SIT期間發(fā)生全身不良反應(yīng)(包括哮喘發(fā)作、蕁麻疹、過敏性休克、甚至死亡)，不少學(xué)者主張當(dāng)患者的一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)或最大呼氣流(PEF)<預(yù)計(jì)值的70%時，應(yīng)暫時停止SIT治療[6]。因此，臨床上應(yīng)避免濫用SIT。
, http://www.www.srpcoatings.com
二、抗IL-5制劑
IL-5是由Th2型細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，對氣道慢性炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞EOS的分化、成熟、粘附、浸潤及凋亡具有獨(dú)特的作用。給哮喘患者吸入IL-5可加重氣道炎癥反應(yīng)，痰中EOS增加；過量表達(dá)IL-5轉(zhuǎn)基因小鼠可引起血和肺組織EOS浸潤及氣道炎癥；哮喘患者吸入變應(yīng)原后骨髓中EOS祖細(xì)胞數(shù)增加，其表面IL-5受體表達(dá)上調(diào)[10，11]。因此抗IL-5制劑(包括抗IL-5抗體和IL-5受體拮抗劑)被認(rèn)為是哮喘治療的重要目標(biāo)�？笽L-5抗體已經(jīng)成功地阻斷了小鼠、豚鼠及猴子變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道EOS性炎癥及氣道高反應(yīng)性(AHR)[11，12]。目前已研制成功供人體使用的抗IL-5抗體SC55700，正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證[12]。IL-5受體拮抗劑retinoic Acid可選擇性抑制骨髓祖細(xì)胞表面IL-5受體表達(dá)，并進(jìn)而抑制EOS的氣道浸潤[13]。
三、抗IgE治療
, http://www.www.srpcoatings.com
在變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)機(jī)制中，IgE介導(dǎo)、T細(xì)胞依賴的炎癥反應(yīng)機(jī)制起了主要作用。因此，對IgE的阻斷亦成為哮喘防治的重要手段。用抗IgE抗體處理豚草過敏患者的血嗜堿細(xì)胞和肺肥大細(xì)胞，可有效阻斷這些細(xì)胞由豚草誘導(dǎo)的脫顆粒和介質(zhì)釋放；抗IgE抗體能明顯抑制小鼠和猴子血IgE水平，以及IgE介導(dǎo)的速發(fā)反應(yīng)，肺EOS性炎癥及AHR[14，15]。目前已研制成功供人體使用的重組人單克隆抗IgE抗體E25(rhuMAb-E25)。這是一個人體化的嵌合體IgG1單克隆抗體，對人高親和力IgE受體(FcεRI)有獨(dú)特的抗原決定族[14，15]。二項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的臨床研究結(jié)果表明[16，17]，給輕度哮喘患者首次靜脈注射2mg/kg E25，即可降低血IgE水平，經(jīng)多次注射后可明顯抑制(但并未消除)變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)，并改善哮喘癥狀。Metzger等[18]觀察了317例中-重度哮喘患者，經(jīng)12周E25治療，患者癥狀、肺功能明顯改善，血IgE下降，并且使患者口服或吸入糖皮質(zhì)激素(GCS)劑量減少了41%～65%[18]。E25在使用過程中僅個別患者出現(xiàn)蕁麻疹，無過敏性休克、血E25-IgE免疫復(fù)合物沉積等不良反應(yīng)[16-18]�？笽gE治療為包括哮喘在內(nèi)的過敏性疾病患者提供了極為有效的治療手段[14]。
, 百拇醫(yī)藥
四、其他免疫治療
調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞之間的平衡是哮喘免疫治療研究的另一個熱點(diǎn)之一。前面提到，SIT可下調(diào)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌。分支桿菌是一個很強(qiáng)的Th1型細(xì)胞誘導(dǎo)劑。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射1～2次分支桿菌疫苗可使小鼠血IgE產(chǎn)生受到抑制，變應(yīng)原誘導(dǎo)的IL-5產(chǎn)生明顯減少[19]。DNA免疫療法：包括基因接種(Genetic vaccination)和DNA免疫刺激序列(ISS)免疫治療[20]。Broide等[21]給哮喘小鼠注射DNAISS，發(fā)現(xiàn)ISS不但可以抑制氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性以及哮喘癥狀，還可抑制骨髓EOS的分化、成熟和浸潤；更有意義的是，有個別報(bào)道發(fā)現(xiàn)，注射一次劑量ISS對氣道炎癥的效果與連續(xù)注射7天GCS的效果一樣，且可誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞因子γ IFN的產(chǎn)生，而GCS無此作用。雖然DNA免疫療法尚處在動物研究階段，由于可阻斷哮喘發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，尤其是其免疫調(diào)節(jié)作用優(yōu)于GCS，故有廣闊的應(yīng)用前景[20]。
在哮喘的治療中，GCS作為很強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)劑，是目前最有效的藥物。SIT對哮喘的療效和安全性已經(jīng)明確。然而，這些治療的目標(biāo)主要集中在疾病的最終階段——?dú)獾缆匝装Y上，與高血壓降壓、糖尿病降糖的對癥處理似無本質(zhì)差異。正因?yàn)榻陙韺οl(fā)病機(jī)制和病理生理認(rèn)識的不斷深入，尤其是對氣道慢性炎癥啟動機(jī)制的認(rèn)識越來越趨于明朗化，治療的目標(biāo)亦更趨于哮喘發(fā)病的起始階段。我們介紹的抗IL-5制劑，抗IgE治療及ISS免疫治療等的開發(fā)將為哮喘治療提供更為有效的手段。
責(zé)任編輯：王薇, http://www.www.srpcoatings.com
早在1911年，英國的Noon[2]和Freeman應(yīng)用變應(yīng)原特異免疫療法(SIT)治療枯草熱和過敏性鼻炎獲得成功[2]。之后SIT廣泛應(yīng)用于包括哮喘在內(nèi)的過敏性疾病的治療。然而，半個多世紀(jì)以來，對SIT治療哮喘的臨床療效和安全性一直有兩種完全不同的觀點(diǎn)，在英國的免疫治療指南中甚至把哮喘作為禁忌[3]。但近年來大量基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)了該療法的有效性和安全性，使SIT重新受到重視。Abramson等[4]和Malling[5]總結(jié)了1966～1997年發(fā)表的29篇有關(guān)SIT治療哮喘的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的臨床報(bào)告，結(jié)果表明，SIT是過敏性哮喘安全、有效的治療方法。新近WHO在抗原免疫療法現(xiàn)狀的報(bào)告中指出[6]，SIT對許多花粉(包括花草、豚草等)、屋塵螨及少數(shù)動物毛屑(如貓)引起的過敏性哮喘有效。同時將變應(yīng)原提取物(AE)更名為變應(yīng)原疫苗(AV)。為了提高療效和安全性，在WHO的報(bào)告中還提出，必須使用標(biāo)準(zhǔn)化的AV，目前條件下由屋塵、細(xì)菌、白色念珠菌和毛癬菌制備的AV不能用作SIT。
, http://www.www.srpcoatings.com
經(jīng)皮下注射AV的療效已經(jīng)確定，但皮下注射帶來的不便使患者的依從性下降，通常難以堅(jiān)持2～3年或更長時間的療程。近年來有學(xué)者試圖通過口服、氣管內(nèi)或鼻腔內(nèi)滴注給予AV來進(jìn)行SIT，但因療效不確切，或因患者不能耐受均告失敗。唯有經(jīng)舌下給藥途徑顯示出良好的療效和安全性，可作為對皮下注射耐受性差或有嚴(yán)重不良反應(yīng)患者的選擇[7]。
為了提高療效和患者的依從性，目前正在研制開發(fā)編碼特異變應(yīng)原蛋白質(zhì)的質(zhì)粒DNA(pDNA)。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用pDNA進(jìn)行SIT可降低血中IgE水平，肺嗜酸細(xì)胞(EOS)浸潤，并且只需注射2～3次即可獲持久免疫[8]。另有報(bào)道，應(yīng)用同時編碼數(shù)種常見變應(yīng)原蛋白質(zhì)和細(xì)菌DNA片段的pDNA來進(jìn)行免疫治療也在開發(fā)之中，其作用機(jī)制包括了SIT和誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的雙重作用；此外，應(yīng)用無致敏性變應(yīng)原、變應(yīng)原片段或肽類等進(jìn)行SIT將是今后研究的方向[6]。
SIT的作用機(jī)制主要涉及到降低氣道對變應(yīng)原的特異反應(yīng)性，但通常并不能完全阻斷對變應(yīng)原的反應(yīng)，而是提高其反應(yīng)閾；SIT通過調(diào)節(jié)Th1/Th2型淋巴細(xì)胞之間的平衡而減少Th2型細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-5的分泌，從而抑制氣道EOS和肥大細(xì)胞浸潤及IgE的產(chǎn)生；SIT可上調(diào)Th1型細(xì)胞因子如IL-12、γ干擾素(γIFN)的分泌，后者具有抗過敏及抑制Th2型細(xì)胞的活性；SIT還可通過對抗原提呈細(xì)胞的作用而阻斷變應(yīng)原誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[4-6，9]。SIT治療成功的關(guān)鍵在于選擇合適的患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化的AV，堅(jiān)持足夠療程并與抗炎對癥藥物聯(lián)合應(yīng)用�？紤]到有0.006%～0.100%患者在SIT期間發(fā)生全身不良反應(yīng)(包括哮喘發(fā)作、蕁麻疹、過敏性休克、甚至死亡)，不少學(xué)者主張當(dāng)患者的一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)或最大呼氣流(PEF)<預(yù)計(jì)值的70%時，應(yīng)暫時停止SIT治療[6]。因此，臨床上應(yīng)避免濫用SIT。
, http://www.www.srpcoatings.com
二、抗IL-5制劑
IL-5是由Th2型細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，對氣道慢性炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞EOS的分化、成熟、粘附、浸潤及凋亡具有獨(dú)特的作用。給哮喘患者吸入IL-5可加重氣道炎癥反應(yīng)，痰中EOS增加；過量表達(dá)IL-5轉(zhuǎn)基因小鼠可引起血和肺組織EOS浸潤及氣道炎癥；哮喘患者吸入變應(yīng)原后骨髓中EOS祖細(xì)胞數(shù)增加，其表面IL-5受體表達(dá)上調(diào)[10，11]。因此抗IL-5制劑(包括抗IL-5抗體和IL-5受體拮抗劑)被認(rèn)為是哮喘治療的重要目標(biāo)�？笽L-5抗體已經(jīng)成功地阻斷了小鼠、豚鼠及猴子變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道EOS性炎癥及氣道高反應(yīng)性(AHR)[11，12]。目前已研制成功供人體使用的抗IL-5抗體SC55700，正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證[12]。IL-5受體拮抗劑retinoic Acid可選擇性抑制骨髓祖細(xì)胞表面IL-5受體表達(dá)，并進(jìn)而抑制EOS的氣道浸潤[13]。
三、抗IgE治療
, http://www.www.srpcoatings.com
在變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)機(jī)制中，IgE介導(dǎo)、T細(xì)胞依賴的炎癥反應(yīng)機(jī)制起了主要作用。因此，對IgE的阻斷亦成為哮喘防治的重要手段。用抗IgE抗體處理豚草過敏患者的血嗜堿細(xì)胞和肺肥大細(xì)胞，可有效阻斷這些細(xì)胞由豚草誘導(dǎo)的脫顆粒和介質(zhì)釋放；抗IgE抗體能明顯抑制小鼠和猴子血IgE水平，以及IgE介導(dǎo)的速發(fā)反應(yīng)，肺EOS性炎癥及AHR[14，15]。目前已研制成功供人體使用的重組人單克隆抗IgE抗體E25(rhuMAb-E25)。這是一個人體化的嵌合體IgG1單克隆抗體，對人高親和力IgE受體(FcεRI)有獨(dú)特的抗原決定族[14，15]。二項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的臨床研究結(jié)果表明[16，17]，給輕度哮喘患者首次靜脈注射2mg/kg E25，即可降低血IgE水平，經(jīng)多次注射后可明顯抑制(但并未消除)變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)，并改善哮喘癥狀。Metzger等[18]觀察了317例中-重度哮喘患者，經(jīng)12周E25治療，患者癥狀、肺功能明顯改善，血IgE下降，并且使患者口服或吸入糖皮質(zhì)激素(GCS)劑量減少了41%～65%[18]。E25在使用過程中僅個別患者出現(xiàn)蕁麻疹，無過敏性休克、血E25-IgE免疫復(fù)合物沉積等不良反應(yīng)[16-18]�？笽gE治療為包括哮喘在內(nèi)的過敏性疾病患者提供了極為有效的治療手段[14]。
, 百拇醫(yī)藥
四、其他免疫治療
調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞之間的平衡是哮喘免疫治療研究的另一個熱點(diǎn)之一。前面提到，SIT可下調(diào)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌。分支桿菌是一個很強(qiáng)的Th1型細(xì)胞誘導(dǎo)劑。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射1～2次分支桿菌疫苗可使小鼠血IgE產(chǎn)生受到抑制，變應(yīng)原誘導(dǎo)的IL-5產(chǎn)生明顯減少[19]。DNA免疫療法：包括基因接種(Genetic vaccination)和DNA免疫刺激序列(ISS)免疫治療[20]。Broide等[21]給哮喘小鼠注射DNAISS，發(fā)現(xiàn)ISS不但可以抑制氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性以及哮喘癥狀，還可抑制骨髓EOS的分化、成熟和浸潤；更有意義的是，有個別報(bào)道發(fā)現(xiàn)，注射一次劑量ISS對氣道炎癥的效果與連續(xù)注射7天GCS的效果一樣，且可誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞因子γ IFN的產(chǎn)生，而GCS無此作用。雖然DNA免疫療法尚處在動物研究階段，由于可阻斷哮喘發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，尤其是其免疫調(diào)節(jié)作用優(yōu)于GCS，故有廣闊的應(yīng)用前景[20]。
在哮喘的治療中，GCS作為很強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)劑，是目前最有效的藥物。SIT對哮喘的療效和安全性已經(jīng)明確。然而，這些治療的目標(biāo)主要集中在疾病的最終階段——?dú)獾缆匝装Y上，與高血壓降壓、糖尿病降糖的對癥處理似無本質(zhì)差異。正因?yàn)榻陙韺οl(fā)病機(jī)制和病理生理認(rèn)識的不斷深入，尤其是對氣道慢性炎癥啟動機(jī)制的認(rèn)識越來越趨于明朗化，治療的目標(biāo)亦更趨于哮喘發(fā)病的起始階段。我們介紹的抗IL-5制劑，抗IgE治療及ISS免疫治療等的開發(fā)將為哮喘治療提供更為有效的手段。
責(zé)任編輯：王薇, http://www.www.srpcoatings.com
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/98/607.htm