白三烯受體拮抗劑及合成抑制劑與哮喘
哮喘是涉及一系列炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)的復(fù)雜過程，白三烯(leukotriene)是重要的介質(zhì)之一，它對于哮喘的發(fā)生、發(fā)展起著關(guān)鍵作用，有研究表明無論在體內(nèi)或體外它所引起的反應(yīng)酷似哮喘的病理改變，而且在哮喘病人中無論發(fā)作期或穩(wěn)定期其水平均高于正常人。因而，白三烯合成抑制劑及受體阻斷劑成為哮喘臨床治療中最有效的介質(zhì)拮抗劑，這類藥物的使用可能實(shí)現(xiàn)哮喘治療的重要突破。
合成及代謝
白三烯是由花生四烯酸合成的，其產(chǎn)生依賴于花生四烯酸的釋放和5-脂氧酶(5-LO)的激活。花生四烯酸是細(xì)胞膜磷脂分子層的一種正常成分，通常情況下其濃度極低，各種刺激包括受體激活及抗原-抗體反應(yīng)等可激活磷脂酶，分解磷脂釋放出花生四烯酸�；ㄉ南┧嵬ㄟ^5-LO途徑代謝形成白三烯。5-LO是脂氧化酶家族的一個成員，細(xì)胞激活后5-LO從胞漿移至核膜(此過程依賴Ca2+)，在核膜與5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)結(jié)合形成一種穩(wěn)定的化合物，催化花生四烯酸形成一種不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物——5-氫過氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)，5-HPETE再轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物白三烯A4(leukotrieneA4，LTA4)。
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LTA4是不穩(wěn)定的，可在LTA4水解酶作用下水解為二羥酸白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)，或在白三烯C4(leukotrieneC4，LTC4)合成酶作用下與谷胱甘肽結(jié)合形成LTC4，LTC4被主動轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，在α-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的作用下轉(zhuǎn)化為白三烯D4(leukotrieneD4，LTD4)，LTD4在脫肽酶作用下進(jìn)一步代謝為半胱氨酸衍生物白三烯E4(leukotrieneE4，LTE4)，LTE4以原形或代謝成中間體從尿中排出。檢測尿中LTE4含量可檢測人體白三烯類(LTs)的產(chǎn)生。
LTB4主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生。它是一種局部作用的炎性介質(zhì)，對氣道無收縮作用，可趨化中性粒細(xì)胞，對嗜酸粒細(xì)胞具輕微趨化作用。體內(nèi)研究表明LTB4能促使白細(xì)胞從血管進(jìn)入組織間隙。接觸LTB4后多核白細(xì)胞迅速聚集，稍后便出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞的聚集。LTB4還可刺激超氧陰離子分泌及白細(xì)胞釋放其顆粒成分，并影響B(tài)淋巴細(xì)胞低親和力IgE受體的表達(dá)[1]。目前對于LTB4在哮喘中的作用尚不十分明確。
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LTC4、LTD4及LTE4因其有半胱氨酸殘基而統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯或硫醚肽白三烯。是由嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞產(chǎn)生。它們在哮喘中的作用已日益明確。
半胱氨酰白三烯在哮喘中的作用
1.白三烯與氣道阻塞
致氣道阻塞的原因有支氣管平滑肌痙攣收縮、微血管通透性增加以及粘液分泌增加。
早在20世紀(jì)30年代，Kellaway和Feldberg就發(fā)現(xiàn)一種物質(zhì)能導(dǎo)致豚鼠氣道平滑肌痙攣收縮，他們稱之為慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS)，后將其命名為過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)(SRSA)，直到70年代才確知SRSA由LTC4、LTD4和LTE4組成。Holroycle首先報(bào)道了正常人吸入LTC4或LTD4引起氣流阻塞，隨后有人給正常人及哮喘病人吸入LTC4及LTD4均可引起支氣管收縮。LTD4的作用比組胺至少強(qiáng)10倍，且作用持續(xù)時間長于組胺。LTC4與LTD4作用相當(dāng)，LTE4作用稍弱，大約是LTC4及LTD4作用的1%。LTD4及LTE4可直接作用于氣道平滑肌上LTD4受體即CysLT1 受體，吸入LTD4及LTE44～6min即可引起氣道痙攣，但吸入LTC4要延遲到10～20min才出現(xiàn)氣道反應(yīng)。這是因?yàn)樵谌梭w中LTC4要首先轉(zhuǎn)化為LTD4方可起作用[2]。
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引起氣道阻塞的另一原因是血管通透性增高，大分子外滲繼之水滲出致水腫。實(shí)驗(yàn)表明LTC4及LTD4可致豚鼠皮膚內(nèi)伊文斯藍(lán)的聚集，提示提高了血管通透性。LTC4、LTD4及LTE4還可致豚鼠氣道伊文斯藍(lán)的聚集，其作用廣泛，包括從外圍小氣道到主支氣管。人類真皮內(nèi)的LTC4、LTD4及LTE4被證明可引起皮膚潮紅及風(fēng)團(tuán)反應(yīng)。此外，LTC4尚可刺激動物及人氣道粘液分泌，體外培養(yǎng)人類氣道的結(jié)果表明，半胱氨酰白三烯是所研究的促粘液分泌的最活躍的介質(zhì)之一[3]。
2.白三烯與氣道炎癥
新近研究發(fā)現(xiàn)，吸入LTD4可致哮喘痰中嗜酸粒細(xì)胞增多。氣道活檢證實(shí)吸入LTE4可顯著增加哮喘病人氣道的嗜酸粒細(xì)胞，提示半胱氨酰白三烯具嗜酸粒細(xì)胞趨化活性[4]，可能參與了嗜酸粒細(xì)胞炎癥的形成。半胱氨酰白三烯尚可致氣道平滑肌增生和重建。LTB4是中性粒細(xì)胞趨化因子，同時對嗜酸粒細(xì)胞有弱趨化作用，是否在哮喘中起作用尚需進(jìn)一步研究。哮喘時白三烯是增加的，體外研究證實(shí)哮喘病人的白細(xì)胞LTB4及LTC4產(chǎn)量是正常人的3～5倍[5]。經(jīng)抗原激發(fā)后哮喘病人支氣管肺泡灌洗液(BAL)中LTC4及LTD4是增高的。在抗原激發(fā)哮喘、阿司匹林哮喘及夜間哮喘尿中LTE4較正常人升高。但運(yùn)動激發(fā)的哮喘不增加LTE4的排泄[6]。尿中LTE4的水平與支氣管收縮的程度呈正相關(guān)。但盡管與早發(fā)相支氣管收縮的程度相同，遲發(fā)相中LTE4無明顯增加。
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白三烯受體LTB4受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，配基結(jié)合實(shí)驗(yàn)支持存在低結(jié)合位點(diǎn)和高結(jié)合位點(diǎn)，但與拮抗劑競爭時，相同的劑量結(jié)合受體比率曲線提示不存在LTB4受體亞型。人類LTC4、LTD4及LTE4通過同一類受體，即LTD4受體現(xiàn)稱CysLT1受體起作用，它是一種約44.64μ的膜蛋白，分布于支氣管平滑肌細(xì)胞膜上，刺激Cys LT1受體可致支氣管痙攣、漿液滲出、微血管收縮和舒張雙相反應(yīng)、粘液分泌、嗜酸粒細(xì)胞聚集、平滑肌增生以及抑制心肌收縮作用等。研究還發(fā)現(xiàn)LTC4及LTD4可致人類肺血管收縮[7]，且不被通常的CysLT1受體阻斷劑拮抗，因而認(rèn)為存在另一類受體即Cys LT2受體。除了存在于人類肺血管上，它還見于豚鼠氣道和回腸、綿羊氣管和支氣管。
白三烯受體拮抗劑及合成抑制劑
合成抑制劑可在多個環(huán)節(jié)抑制白三烯的合成。受體阻斷劑在受體水平與白三烯競爭結(jié)合，使白三烯不能發(fā)揮應(yīng)有的作用�，F(xiàn)使用的合成抑制劑主要為5-LO抑制劑，分為直接抑制5-LO和與FLAP結(jié)合的2種制劑。齊留通(zileuton)是5-LO的直接抑制劑，也是目前所用的5-LO抑制劑中療效較好的藥物之一。有報(bào)道口服800mg的單一劑量后，就可明顯降低哮喘病人對冷空氣的反應(yīng)[8]。
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在由24名運(yùn)動性哮喘組成的試驗(yàn)中，常規(guī)劑量分別給齊留通或安慰劑口服，2d后做運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)，運(yùn)動結(jié)束后5min測FEV1及FVC，齊留通組及安慰劑組FEV1分別是運(yùn)動前的85.76%和73.92%，F(xiàn)VC分別是運(yùn)動前的92.76%和86.26%[9]。同樣，預(yù)先給阿司匹林哮喘病人服用齊留通可明顯減輕病人對阿司匹林的反應(yīng)。最近Israel等觀察了齊留通在臨床哮喘中的作用，他們選擇了139名中度哮喘病人，800mg，tid，口服，進(jìn)行了為期4wk的治療，4wk末與安慰劑組比較，齊留通組FEV1提高13.4%，肺活量提高了14.6%，其呼氣峰流速值、癥狀評分等均有改善，且減少了腎上腺素β2受體激動劑的使用量[10]。理論上5-LO抑制劑效果優(yōu)于受體阻斷劑，因其不但可抑制半胱氨酰白三烯的產(chǎn)生，也可抑制LTB4的產(chǎn)生。但臨床試驗(yàn)證明這2類藥物在改善臨床癥狀方面有相似的作用。
白三烯受體阻斷劑主要針對Cys LT1受體，扎魯司特(zafirlukast)是其代表藥物之一。研究表明扎魯司特可顯著降低輕度哮喘病人對致敏原激發(fā)的反應(yīng)。給病人標(biāo)準(zhǔn)劑量的花粉、貓毛和狗毛致敏原，F(xiàn)EV1下降20%者被入選，分為2組分別給予單一劑量扎魯司特20mg及安慰劑，2h后再次給予以上致敏原，扎魯司特組PD20(使FEV1降低20%的致敏原劑量)較安慰劑組增加約2.5倍[11]。扎魯司特還可減輕運(yùn)動性哮喘病人運(yùn)動后所致FEV1的下降，其作用在運(yùn)動后30min內(nèi)的后半部分尤為顯著，這與肥大細(xì)胞的激活最早是由組胺所致，稍后由白三烯介導(dǎo)引起第2次支氣管平滑肌收縮相一致。
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普侖司特(pranlukast)是相對較新的一種Cys LT1受體阻斷劑，給阿司匹林哮喘病人預(yù)先服用普侖司特和安慰劑，再服用安乃近(metamizolesodium)，普侖司特組PD20明顯增加，為安慰劑組的10余倍[12]。扎魯司特在臨床哮喘中的作用也頗受重視。在輕到中度哮喘病人的研究中發(fā)現(xiàn)，單次口服扎魯司特即可導(dǎo)致明顯的支氣管擴(kuò)張，作用可持續(xù)4h，F(xiàn)EV1平均增加了8%[13]。增加觀察人數(shù)、療程延長到6wk(5，10，20mg，bid)，則觀察到了癥狀的劑量依賴性改善。與安慰劑比較，其早晨的呼氣峰流速值和日間癥狀評分在使用大劑量(20mg·d-1)時均有改善，腎上腺素β2受體激動劑的吸入也降低了30%。此外，扎魯司特還具抗炎作用。服用扎魯司特組哮喘病人在片段致敏原激發(fā)后48h，其BAL中的淋巴細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞較對照組明顯降低，細(xì)胞總數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞較對照組也有下降。
不良反應(yīng)
臨床研究表明病人對2類藥物耐受良好，除齊留通有致ALT上升作用外，其他藥物無明顯不良反應(yīng)，僅有一些輕度頭痛、腹瀉及消化不良等表現(xiàn)。
結(jié)語
白三烯作為致哮喘的重要介質(zhì)，其作用已越來越受到重視。目前白三烯合成抑制劑及受體阻斷劑被認(rèn)為是臨床哮喘治療中最為有效的介質(zhì)拮抗劑，它起效快、不良反應(yīng)少、耐受性好、服用方便，對冷空氣哮喘、阿司匹林哮喘、運(yùn)動性哮喘及致敏原所致哮喘均有良好療效，可望成為哮喘治療的一線藥物，但尚需了解哪些藥物更適合于哪類哮喘，且此類藥物在重癥哮喘中的作用尚有待于進(jìn)一步評價(jià)。
責(zé)任編輯：王薇, http://www.www.srpcoatings.com
合成及代謝
白三烯是由花生四烯酸合成的，其產(chǎn)生依賴于花生四烯酸的釋放和5-脂氧酶(5-LO)的激活。花生四烯酸是細(xì)胞膜磷脂分子層的一種正常成分，通常情況下其濃度極低，各種刺激包括受體激活及抗原-抗體反應(yīng)等可激活磷脂酶，分解磷脂釋放出花生四烯酸�；ㄉ南┧嵬ㄟ^5-LO途徑代謝形成白三烯。5-LO是脂氧化酶家族的一個成員，細(xì)胞激活后5-LO從胞漿移至核膜(此過程依賴Ca2+)，在核膜與5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)結(jié)合形成一種穩(wěn)定的化合物，催化花生四烯酸形成一種不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物——5-氫過氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)，5-HPETE再轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物白三烯A4(leukotrieneA4，LTA4)。
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LTA4是不穩(wěn)定的，可在LTA4水解酶作用下水解為二羥酸白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)，或在白三烯C4(leukotrieneC4，LTC4)合成酶作用下與谷胱甘肽結(jié)合形成LTC4，LTC4被主動轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，在α-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的作用下轉(zhuǎn)化為白三烯D4(leukotrieneD4，LTD4)，LTD4在脫肽酶作用下進(jìn)一步代謝為半胱氨酸衍生物白三烯E4(leukotrieneE4，LTE4)，LTE4以原形或代謝成中間體從尿中排出。檢測尿中LTE4含量可檢測人體白三烯類(LTs)的產(chǎn)生。
LTB4主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生。它是一種局部作用的炎性介質(zhì)，對氣道無收縮作用，可趨化中性粒細(xì)胞，對嗜酸粒細(xì)胞具輕微趨化作用。體內(nèi)研究表明LTB4能促使白細(xì)胞從血管進(jìn)入組織間隙。接觸LTB4后多核白細(xì)胞迅速聚集，稍后便出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞的聚集。LTB4還可刺激超氧陰離子分泌及白細(xì)胞釋放其顆粒成分，并影響B(tài)淋巴細(xì)胞低親和力IgE受體的表達(dá)[1]。目前對于LTB4在哮喘中的作用尚不十分明確。
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LTC4、LTD4及LTE4因其有半胱氨酸殘基而統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯或硫醚肽白三烯。是由嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞產(chǎn)生。它們在哮喘中的作用已日益明確。
半胱氨酰白三烯在哮喘中的作用
1.白三烯與氣道阻塞
致氣道阻塞的原因有支氣管平滑肌痙攣收縮、微血管通透性增加以及粘液分泌增加。
早在20世紀(jì)30年代，Kellaway和Feldberg就發(fā)現(xiàn)一種物質(zhì)能導(dǎo)致豚鼠氣道平滑肌痙攣收縮，他們稱之為慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS)，后將其命名為過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)(SRSA)，直到70年代才確知SRSA由LTC4、LTD4和LTE4組成。Holroycle首先報(bào)道了正常人吸入LTC4或LTD4引起氣流阻塞，隨后有人給正常人及哮喘病人吸入LTC4及LTD4均可引起支氣管收縮。LTD4的作用比組胺至少強(qiáng)10倍，且作用持續(xù)時間長于組胺。LTC4與LTD4作用相當(dāng)，LTE4作用稍弱，大約是LTC4及LTD4作用的1%。LTD4及LTE4可直接作用于氣道平滑肌上LTD4受體即CysLT1 受體，吸入LTD4及LTE44～6min即可引起氣道痙攣，但吸入LTC4要延遲到10～20min才出現(xiàn)氣道反應(yīng)。這是因?yàn)樵谌梭w中LTC4要首先轉(zhuǎn)化為LTD4方可起作用[2]。
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引起氣道阻塞的另一原因是血管通透性增高，大分子外滲繼之水滲出致水腫。實(shí)驗(yàn)表明LTC4及LTD4可致豚鼠皮膚內(nèi)伊文斯藍(lán)的聚集，提示提高了血管通透性。LTC4、LTD4及LTE4還可致豚鼠氣道伊文斯藍(lán)的聚集，其作用廣泛，包括從外圍小氣道到主支氣管。人類真皮內(nèi)的LTC4、LTD4及LTE4被證明可引起皮膚潮紅及風(fēng)團(tuán)反應(yīng)。此外，LTC4尚可刺激動物及人氣道粘液分泌，體外培養(yǎng)人類氣道的結(jié)果表明，半胱氨酰白三烯是所研究的促粘液分泌的最活躍的介質(zhì)之一[3]。
2.白三烯與氣道炎癥
新近研究發(fā)現(xiàn)，吸入LTD4可致哮喘痰中嗜酸粒細(xì)胞增多。氣道活檢證實(shí)吸入LTE4可顯著增加哮喘病人氣道的嗜酸粒細(xì)胞，提示半胱氨酰白三烯具嗜酸粒細(xì)胞趨化活性[4]，可能參與了嗜酸粒細(xì)胞炎癥的形成。半胱氨酰白三烯尚可致氣道平滑肌增生和重建。LTB4是中性粒細(xì)胞趨化因子，同時對嗜酸粒細(xì)胞有弱趨化作用，是否在哮喘中起作用尚需進(jìn)一步研究。哮喘時白三烯是增加的，體外研究證實(shí)哮喘病人的白細(xì)胞LTB4及LTC4產(chǎn)量是正常人的3～5倍[5]。經(jīng)抗原激發(fā)后哮喘病人支氣管肺泡灌洗液(BAL)中LTC4及LTD4是增高的。在抗原激發(fā)哮喘、阿司匹林哮喘及夜間哮喘尿中LTE4較正常人升高。但運(yùn)動激發(fā)的哮喘不增加LTE4的排泄[6]。尿中LTE4的水平與支氣管收縮的程度呈正相關(guān)。但盡管與早發(fā)相支氣管收縮的程度相同，遲發(fā)相中LTE4無明顯增加。
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白三烯受體LTB4受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，配基結(jié)合實(shí)驗(yàn)支持存在低結(jié)合位點(diǎn)和高結(jié)合位點(diǎn)，但與拮抗劑競爭時，相同的劑量結(jié)合受體比率曲線提示不存在LTB4受體亞型。人類LTC4、LTD4及LTE4通過同一類受體，即LTD4受體現(xiàn)稱CysLT1受體起作用，它是一種約44.64μ的膜蛋白，分布于支氣管平滑肌細(xì)胞膜上，刺激Cys LT1受體可致支氣管痙攣、漿液滲出、微血管收縮和舒張雙相反應(yīng)、粘液分泌、嗜酸粒細(xì)胞聚集、平滑肌增生以及抑制心肌收縮作用等。研究還發(fā)現(xiàn)LTC4及LTD4可致人類肺血管收縮[7]，且不被通常的CysLT1受體阻斷劑拮抗，因而認(rèn)為存在另一類受體即Cys LT2受體。除了存在于人類肺血管上，它還見于豚鼠氣道和回腸、綿羊氣管和支氣管。
白三烯受體拮抗劑及合成抑制劑
合成抑制劑可在多個環(huán)節(jié)抑制白三烯的合成。受體阻斷劑在受體水平與白三烯競爭結(jié)合，使白三烯不能發(fā)揮應(yīng)有的作用�，F(xiàn)使用的合成抑制劑主要為5-LO抑制劑，分為直接抑制5-LO和與FLAP結(jié)合的2種制劑。齊留通(zileuton)是5-LO的直接抑制劑，也是目前所用的5-LO抑制劑中療效較好的藥物之一。有報(bào)道口服800mg的單一劑量后，就可明顯降低哮喘病人對冷空氣的反應(yīng)[8]。
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在由24名運(yùn)動性哮喘組成的試驗(yàn)中，常規(guī)劑量分別給齊留通或安慰劑口服，2d后做運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)，運(yùn)動結(jié)束后5min測FEV1及FVC，齊留通組及安慰劑組FEV1分別是運(yùn)動前的85.76%和73.92%，F(xiàn)VC分別是運(yùn)動前的92.76%和86.26%[9]。同樣，預(yù)先給阿司匹林哮喘病人服用齊留通可明顯減輕病人對阿司匹林的反應(yīng)。最近Israel等觀察了齊留通在臨床哮喘中的作用，他們選擇了139名中度哮喘病人，800mg，tid，口服，進(jìn)行了為期4wk的治療，4wk末與安慰劑組比較，齊留通組FEV1提高13.4%，肺活量提高了14.6%，其呼氣峰流速值、癥狀評分等均有改善，且減少了腎上腺素β2受體激動劑的使用量[10]。理論上5-LO抑制劑效果優(yōu)于受體阻斷劑，因其不但可抑制半胱氨酰白三烯的產(chǎn)生，也可抑制LTB4的產(chǎn)生。但臨床試驗(yàn)證明這2類藥物在改善臨床癥狀方面有相似的作用。
白三烯受體阻斷劑主要針對Cys LT1受體，扎魯司特(zafirlukast)是其代表藥物之一。研究表明扎魯司特可顯著降低輕度哮喘病人對致敏原激發(fā)的反應(yīng)。給病人標(biāo)準(zhǔn)劑量的花粉、貓毛和狗毛致敏原，F(xiàn)EV1下降20%者被入選，分為2組分別給予單一劑量扎魯司特20mg及安慰劑，2h后再次給予以上致敏原，扎魯司特組PD20(使FEV1降低20%的致敏原劑量)較安慰劑組增加約2.5倍[11]。扎魯司特還可減輕運(yùn)動性哮喘病人運(yùn)動后所致FEV1的下降，其作用在運(yùn)動后30min內(nèi)的后半部分尤為顯著，這與肥大細(xì)胞的激活最早是由組胺所致，稍后由白三烯介導(dǎo)引起第2次支氣管平滑肌收縮相一致。
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普侖司特(pranlukast)是相對較新的一種Cys LT1受體阻斷劑，給阿司匹林哮喘病人預(yù)先服用普侖司特和安慰劑，再服用安乃近(metamizolesodium)，普侖司特組PD20明顯增加，為安慰劑組的10余倍[12]。扎魯司特在臨床哮喘中的作用也頗受重視。在輕到中度哮喘病人的研究中發(fā)現(xiàn)，單次口服扎魯司特即可導(dǎo)致明顯的支氣管擴(kuò)張，作用可持續(xù)4h，F(xiàn)EV1平均增加了8%[13]。增加觀察人數(shù)、療程延長到6wk(5，10，20mg，bid)，則觀察到了癥狀的劑量依賴性改善。與安慰劑比較，其早晨的呼氣峰流速值和日間癥狀評分在使用大劑量(20mg·d-1)時均有改善，腎上腺素β2受體激動劑的吸入也降低了30%。此外，扎魯司特還具抗炎作用。服用扎魯司特組哮喘病人在片段致敏原激發(fā)后48h，其BAL中的淋巴細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞較對照組明顯降低，細(xì)胞總數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞較對照組也有下降。
不良反應(yīng)
臨床研究表明病人對2類藥物耐受良好，除齊留通有致ALT上升作用外，其他藥物無明顯不良反應(yīng)，僅有一些輕度頭痛、腹瀉及消化不良等表現(xiàn)。
結(jié)語
白三烯作為致哮喘的重要介質(zhì)，其作用已越來越受到重視。目前白三烯合成抑制劑及受體阻斷劑被認(rèn)為是臨床哮喘治療中最為有效的介質(zhì)拮抗劑，它起效快、不良反應(yīng)少、耐受性好、服用方便，對冷空氣哮喘、阿司匹林哮喘、運(yùn)動性哮喘及致敏原所致哮喘均有良好療效，可望成為哮喘治療的一線藥物，但尚需了解哪些藥物更適合于哪類哮喘，且此類藥物在重癥哮喘中的作用尚有待于進(jìn)一步評價(jià)。
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