運動性哮喘
哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，多種炎性細(xì)胞參與了其氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生�；颊呖杀憩F(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、氣短或咳嗽等癥狀。癥狀發(fā)作時患者的活動能力和呼吸功能受限，隨著病情的發(fā)展肺功能也將進(jìn)一步受損。在這種氣道慢性炎癥的病理學(xué)基礎(chǔ)上，有多種誘發(fā)因素可導(dǎo)致哮喘患者癥狀反復(fù)加重，運動是其中常見的誘發(fā)原因之一。由運動誘發(fā)的哮喘發(fā)作稱之為運動誘發(fā)性哮喘[1](exercise-inducedasthma EIA)也被部分學(xué)者稱為運動誘發(fā)性支氣管痙攣(exercise-induced bronchospasm，EIB)，其發(fā)病率較高，約占哮喘患者的40～90%。另對部分患者來說，運動可能是誘發(fā)其哮喘發(fā)作的唯一因素。
運動性哮喘(EIA)的發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計有50～80%的哮喘患者患有不同程度的EIA[1]。另外Rupp等[2]在對美國166所高校進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有64%的EIA患者其靜息時肺功能是正常的，而且從未有過哮喘發(fā)作的病史。Linna[3]的研究也表明，在運動后最大呼氣流量(PEF)下降超過20%的EIA患者中，有25%的患者從未有過任何不適主訴，說明EIA在正常人群中也廣為存在，近年來EIA不斷地引起人們的關(guān)注。研究表明，在高達(dá)70～80%的哮喘患者中都存在由體力活動/運動誘發(fā)的支氣管收縮反應(yīng)，稱之為運動誘發(fā)性支氣管收縮(EIB)，亦稱為運動性哮喘(EIA)[1、2]。這種由活動誘發(fā)的哮喘癥狀限制了哮喘患者參與日常社會活動的范圍和正常生活的能力。如：體育鍛煉、舞蹈、兒童游戲、追趕公共汽車及處理家務(wù)等。因此有效而持久的藥物治療以治療并預(yù)防這種由體力活動誘發(fā)的支氣管收縮反應(yīng)，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量和參與社會活動的能力，就是哮喘治療中一個重要的方面。
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一、發(fā)病機(jī)制
70年代中期，有學(xué)者對EIA的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了初步探討，提出不同的運動類型如游泳和跑步與EIA之間發(fā)生關(guān)系是不同的。其后又有研究開始闡述運動時吸入空氣的溫度、濕度以及氣道的滲透壓、炎性介質(zhì)等因素與EIA發(fā)病之間的關(guān)系。下述機(jī)制可能與EIA的發(fā)生有關(guān)。
1、熱量、水份的丟失和氣道的反應(yīng)性復(fù)溫在EIA中的作用：
Chen和Horton等學(xué)者最早闡述了過度通氣能通過水份和熱量的丟失而引起哮喘。之后Deal等[4]也就這一問題做了大量的工作，其研究結(jié)果表明，運動時吸入寒冷、干燥的空氣比吸入溫暖、干燥的氣體，運動后肺功能一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)下降要更顯著些，并計算出運動后呼吸道的熱量丟失與FEV1的下降程度呈正相關(guān)。但Hahn等[5]的試驗結(jié)果則表明，若運動時吸入氣體濕度不變，吸入80℃與25℃的空氣比較，運動后所產(chǎn)生的支氣管痙攣程度并無明顯不同，與上述觀點有所不同。Anderson等[5]認(rèn)為，運動后支氣管粘膜水份蒸發(fā)所導(dǎo)致粘膜滲透壓增高是EIA形成的主要原因。
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McFadden等[6]則認(rèn)為，運動后氣道的反應(yīng)性復(fù)溫是EIA產(chǎn)生的原因。為了驗證這一結(jié)論， 他們做了一個試驗，即在運動停止后迅速吸入低溫空氣能明顯減輕支氣管痙攣的程度，而吸入37℃氣體則能加重其病情。 他們認(rèn)為運動后的熱量丟失導(dǎo)致支氣管血流下降，運動停止后支氣管粘膜的反應(yīng)性充血水腫導(dǎo)致了氣道的阻塞。 但也有試驗不支持上述結(jié)論，因為這種學(xué)說不能解釋EIA僅僅發(fā)生在運動中。
2、炎性介質(zhì)在EIA中的作用：
關(guān)于炎性介質(zhì)在EIA中所起作用爭議頗多，但結(jié)論不一。白三烯(LT)收縮氣道平滑肌的能力比組胺強(qiáng)1 000倍，已有人證明在過度通氣試驗后，支氣管肺泡灌洗液中白三烯D4濃度是增高的，但對于運動前后體液中LT的濃度[7]，不同學(xué)者得到的結(jié)論并不相同。Meltzer等[8，9]都分別證明了使用拮抗LT生成的藥物(zileuton)和LTD4受體拮抗劑(montelukast)對EIA有明顯的保護(hù)作用。
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白三烯D4(LTD4)是經(jīng)花生四烯酸5-脂氧化酶代謝途徑衍生而來的具有多種生物學(xué)活性的炎性介質(zhì)。它與LTC4和LTE4合稱為過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)，參與過敏性炎性反應(yīng)過程。這些白三烯介導(dǎo)了與哮喘有關(guān)的諸多反應(yīng)，包括氣道粘液產(chǎn)生、粘膜纖毛廓清功能障礙、血管通透性改變、炎性細(xì)胞浸潤以及氣道平滑肌收縮(支氣管收縮)等。已經(jīng)有資料證明運動性哮喘病人進(jìn)行運動后，尿液中白三烯代謝產(chǎn)物L(fēng)TE4水平有明顯升高[3、4]，這就提示白三烯參與了運動性哮喘的發(fā)病過程中。如圖示白三烯在哮喘中的作用機(jī)制。
3、神經(jīng)機(jī)制在EIA中的作用：
有研究表明，哮喘患者與正常人比較運動時交感神經(jīng)的反應(yīng)性明顯降低，運動前預(yù)防性給予去甲腎上腺素治療能明顯減輕支氣管痙攣的發(fā)生程度。另有學(xué)者認(rèn)為，迷走神經(jīng)對EIA的發(fā)生意義更大，原因為：(1)動物實驗中，電刺激貓的迷走神經(jīng)可導(dǎo)致支氣管痙攣；(2)刺激迷走神經(jīng)位于氣道上皮連接處的受體，能導(dǎo)致支氣管痙攣的發(fā)生。揭示了病毒感染或暴露于某些化學(xué)刺激中是通過損傷氣道的上皮細(xì)胞而導(dǎo)致了氣道的高反應(yīng)性。
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4、其它機(jī)制：
(1)通氣反應(yīng)：雖然不同的運動類型和運動時吸入氣體的條件對于EIA的發(fā)生至關(guān)重要，但運動的持續(xù)時間及通氣量在EIA發(fā)生中的作用也不容忽視。Deal等[10]認(rèn)為，運動中的每分鐘通氣量與支氣管的反應(yīng)程度密切相關(guān)，即如果吸入氣體的溫度、濕度不變，則通氣量越大所產(chǎn)生的氣道梗阻越重。與此類似，有人認(rèn)為即使在休息的情況下行過度通氣能同運動時一樣產(chǎn)生支氣管收縮。
(2)非特異的氣道高反應(yīng)性：EIA與過敏性哮喘一樣存在著氣道的高反應(yīng)性。這種運動的高反應(yīng)性與氣道對組胺和乙酰甲膽堿的高反應(yīng)性之間并無相關(guān)性[11]。但潛在的氣道高反應(yīng)性(如暴露于過敏原和空氣污染的環(huán)境中)易誘發(fā)EIA，有研究表明，吸入過敏原后可以使EIA的程度提高2倍。
二、臨床特點和診斷
EIA區(qū)別于其它類型哮喘的特征：
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1、不應(yīng)性：運動可引起大多數(shù)哮喘患者支氣管痙攣，而痙攣常在60 min內(nèi)自行緩解，約50%以上的EIA患者在4 h內(nèi)重復(fù)相同強(qiáng)度的運動，其痙攣的程度會明顯減輕，F(xiàn)EV1下降的程度可不及前一次運動試驗的一半，這種現(xiàn)象稱為運動不應(yīng)性。其產(chǎn)生機(jī)制可能與：(1)肥大細(xì)胞遞質(zhì)的耗竭；(2)內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放；(3)前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生有關(guān)。
2、遲發(fā)反應(yīng)：關(guān)于EIA是否與過敏性哮喘一樣存在著遲發(fā)反應(yīng)，存在著很大的爭議。有學(xué)者認(rèn)為，EIA遲發(fā)反應(yīng)的發(fā)生率約為10～89%[12]。也有人認(rèn)為，其發(fā)生率遠(yuǎn)低于此，甚至根本就不存在遲發(fā)反應(yīng)。兩種不同的結(jié)論可能是由于試驗方法的不同所致，其中最重要的一點就是沒有設(shè)置未行運動試驗檢查的哮喘對照組，因此未能明確運動3～6h后的肺功能下降究竟是遲發(fā)反應(yīng)造成還是肺功能正常的晝夜波動，或是由于停藥所導(dǎo)致的肺功能下降。
對于運動后出現(xiàn)咳嗽、喘息、呼吸困難、胸痛、憋悶，甚至精神緊張、胃部不適、咽痛等癥狀的患者，我們應(yīng)考慮EIA的存在。在心功能允許的前提下均應(yīng)做運動激發(fā)試驗，據(jù)統(tǒng)計有72%運動后胸痛的患者其心臟方面的檢查是陰性的，而運動試驗結(jié)果卻表明該患者是一位EIA患者[12]。
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診斷EIA最客觀的方法就是運動試驗激發(fā)試驗[13]。運動試驗激發(fā)試驗主要用于運動性哮喘的診斷及防治療效的評價。
1、活動平板法
測量基礎(chǔ)肺功能，以FEV1作為觀察指標(biāo)。受試者立于活動平板上，雙手握柄隨平板速度踏跑。以較低的速度和坡度開始，2-3分鐘內(nèi)迅速增加，直至達(dá)到最大預(yù)計心率(220-年齡)的70～80%或最大通氣量(FEV1×35)的40～60%，并在此基礎(chǔ)上維持至少4分鐘。整個運動過程最好在6～8分鐘完成。運動后停止后1、5、10、15、20、30分鐘再次測量FEV1，以FEV1較運動前下降大于15%為陽性標(biāo)準(zhǔn)。
2、自行車功量儀法
根據(jù)受試者運動前的FEV1，計算出目標(biāo)運動負(fù)荷(53.76×FEV1-11.07)。運動開始后，在第1、2、3、4分鐘使運動負(fù)荷分別達(dá)到目標(biāo)負(fù)荷的60%、75%、90%和100%，同樣使用心率和/或分鐘通氣量來監(jiān)測是否達(dá)到運動強(qiáng)度。在達(dá)到目標(biāo)運動強(qiáng)度后，再維持4～6分鐘。運動停止后測定FEV1的時間同上，其最大降低值大于15%為試驗陽性。
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功率自行車和腳踏車是目前最常用的檢測儀器。進(jìn)行運動試驗前必須停用有關(guān)的抗哮喘藥物，尤其是茶堿類藥物與β2受體激動劑，二者均需停用24h以上。且運動時要注意監(jiān)測環(huán)境的溫度與濕度，空氣中的污染物以及有無吸入過敏原等，在不同的季節(jié)里重復(fù)上述的運動試驗，有助于提高診斷的可靠性。
三、藥物治療
雖然有些患者僅僅依靠改善運動方法就能避免EIA的發(fā)生，但大多數(shù)EIA患者還需要藥物治療。
1、β2受體激動劑：是目前治療EIA的首選藥物，其作用是通過環(huán)磷酸腺苷(CAMP)介導(dǎo)的，刺激位于平滑肌上的β2受體，使細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度增高從而導(dǎo)致平滑肌松弛。此外有學(xué)者認(rèn)為，β2受體激動劑還具一定的抗炎作用。
2、LT受體拮抗劑：LT具促進(jìn)微循環(huán)的滲漏、提高非特異的氣道高反應(yīng)以及強(qiáng)烈的收縮支氣管作用，因此在哮喘發(fā)病中占有重要地位。國外已有研究表明，使用LT受體拮抗劑Montelukast(孟魯司特)能明顯減輕EIA的發(fā)生程度和提高生活質(zhì)量[14，15]。
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● 孟魯司特是一種具有高選擇性的白三烯CysLT1(LTD4)受體拮抗劑。已有研究證實，孟魯司特對治療成人和2-14歲兒童的慢性哮喘均有效。與安慰劑相比，每日一次孟魯司特治療哮喘，能夠改善肺通氣功能指標(biāo)、緩解病人臨床癥狀、減少用于緩解癥狀的b2-受體激動劑用量。孟魯司特還能抑制由于吸入致敏原引起的速發(fā)相和遲發(fā)相支氣管收縮反應(yīng)。并使吸入糖皮質(zhì)激素治療的病人得到額外的裨益。對對氣道炎癥指標(biāo)的觀察發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉能減少咳痰、肺組織和外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量。在孟魯司特鈉治療哮喘患者中觀察到，每日一次的治療可使臨床癥狀明顯改善，表現(xiàn)為肺功能改善、哮喘惡化和發(fā)作次數(shù)減少以及臨床癥狀減輕。
一些研究結(jié)果顯示，在孟魯司特鈉治療EIA/EIB的間隔期及治療末，均能夠減輕由運動引起的支氣管收縮反應(yīng)(與安慰劑相比抑制AUC0→60min約59%)。另一項較長期治療后的研究顯示，孟魯司特鈉可在超過12周的用藥期間及期末保持療效，緩解由運動引起的哮喘癥狀反應(yīng)，從而對運動導(dǎo)致的肺功能下降起到有效的保護(hù)作用。而且，在停止治療后患者肺功能恢復(fù)到對照組基線水平，并無反跳現(xiàn)象。
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3、色甘酸鈉：色甘酸鈉用于預(yù)防EIA的確切機(jī)制尚不清楚，可能與阻止肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)及鈣離子內(nèi)流有關(guān)。其預(yù)防EIA發(fā)生的效果不如β2受體激動劑，但對β2受體激動劑過敏的患者可考慮使用色甘酸鈉治療。色甘酸鈉對于輕度的EIA和存在不應(yīng)期的EIA患者治療效果較好。
4、糖皮質(zhì)激素類藥物：對使用上述藥物無效的中、重度EIA患者可考慮使用糖皮質(zhì)激素。它能減輕氣道粘膜的水腫和充血、減少粘液分泌、拮抗炎性介質(zhì)所致的支氣管痙攣、增加β2受體的數(shù)目和功能、減輕氣道對于多種刺激因素(組胺、運動)的反應(yīng)[16]。
5、其它藥物：包括抗組胺類藥物藥、茶堿類藥物、鈣離子拮抗劑、膽堿能受體拮抗劑等都對EIA有一定的治療作用。
四、非藥物治療
1、產(chǎn)生不應(yīng)期：如前所述40～50%的EIA患者在第一次運動結(jié)束后的4h內(nèi)重復(fù)同樣強(qiáng)度的第二次運動會產(chǎn)生不應(yīng)期。EIA患者可以利用這一現(xiàn)象采取在正式運動或比賽前先做熱身運動。關(guān)于第一次運動所產(chǎn)生的癥狀和其后形成不應(yīng)期之間的關(guān)系亦有不同的觀點。Nowak等[17]認(rèn)為，正式運動前的熱身運動要達(dá)到一定的程度，最好能引起癥狀性的EIA發(fā)生，才能產(chǎn)生不應(yīng)期。而Wilson 等[18]認(rèn)為是運動引起PGE2的釋放是不應(yīng)期形成的原因。
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2、適宜的氣候條件：寒冷和干燥均與運動產(chǎn)生的氣道梗阻有關(guān)，因此EIA患者運動時就應(yīng)將這兩種不良刺激減少到最低程度，如養(yǎng)成用鼻呼吸的習(xí)慣，戴圍巾與口罩取暖，室外運動時選擇在潮濕的環(huán)境中進(jìn)行如(游泳、滑冰)，多進(jìn)行室內(nèi)運動等。
3、體能訓(xùn)練：雖然運動是誘發(fā)哮喘發(fā)作的誘因之一，但哮喘患者如進(jìn)行長期適當(dāng)?shù)倪\動，能提高哮喘患者的運動耐力。Cochrane等[19]曾做過一項研究，對36例哮喘患者進(jìn)行為期6周的體能訓(xùn)練后其最大攝氧量(O2max)、氧脈搏(O2-pulse)、無氧閾(AT)值均有明顯提高。
參考文獻(xiàn)
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責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
運動性哮喘(EIA)的發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計有50～80%的哮喘患者患有不同程度的EIA[1]。另外Rupp等[2]在對美國166所高校進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有64%的EIA患者其靜息時肺功能是正常的，而且從未有過哮喘發(fā)作的病史。Linna[3]的研究也表明，在運動后最大呼氣流量(PEF)下降超過20%的EIA患者中，有25%的患者從未有過任何不適主訴，說明EIA在正常人群中也廣為存在，近年來EIA不斷地引起人們的關(guān)注。研究表明，在高達(dá)70～80%的哮喘患者中都存在由體力活動/運動誘發(fā)的支氣管收縮反應(yīng)，稱之為運動誘發(fā)性支氣管收縮(EIB)，亦稱為運動性哮喘(EIA)[1、2]。這種由活動誘發(fā)的哮喘癥狀限制了哮喘患者參與日常社會活動的范圍和正常生活的能力。如：體育鍛煉、舞蹈、兒童游戲、追趕公共汽車及處理家務(wù)等。因此有效而持久的藥物治療以治療并預(yù)防這種由體力活動誘發(fā)的支氣管收縮反應(yīng)，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量和參與社會活動的能力，就是哮喘治療中一個重要的方面。
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一、發(fā)病機(jī)制
70年代中期，有學(xué)者對EIA的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了初步探討，提出不同的運動類型如游泳和跑步與EIA之間發(fā)生關(guān)系是不同的。其后又有研究開始闡述運動時吸入空氣的溫度、濕度以及氣道的滲透壓、炎性介質(zhì)等因素與EIA發(fā)病之間的關(guān)系。下述機(jī)制可能與EIA的發(fā)生有關(guān)。
1、熱量、水份的丟失和氣道的反應(yīng)性復(fù)溫在EIA中的作用：
Chen和Horton等學(xué)者最早闡述了過度通氣能通過水份和熱量的丟失而引起哮喘。之后Deal等[4]也就這一問題做了大量的工作，其研究結(jié)果表明，運動時吸入寒冷、干燥的空氣比吸入溫暖、干燥的氣體，運動后肺功能一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)下降要更顯著些，并計算出運動后呼吸道的熱量丟失與FEV1的下降程度呈正相關(guān)。但Hahn等[5]的試驗結(jié)果則表明，若運動時吸入氣體濕度不變，吸入80℃與25℃的空氣比較，運動后所產(chǎn)生的支氣管痙攣程度并無明顯不同，與上述觀點有所不同。Anderson等[5]認(rèn)為，運動后支氣管粘膜水份蒸發(fā)所導(dǎo)致粘膜滲透壓增高是EIA形成的主要原因。
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McFadden等[6]則認(rèn)為，運動后氣道的反應(yīng)性復(fù)溫是EIA產(chǎn)生的原因。為了驗證這一結(jié)論， 他們做了一個試驗，即在運動停止后迅速吸入低溫空氣能明顯減輕支氣管痙攣的程度，而吸入37℃氣體則能加重其病情。 他們認(rèn)為運動后的熱量丟失導(dǎo)致支氣管血流下降，運動停止后支氣管粘膜的反應(yīng)性充血水腫導(dǎo)致了氣道的阻塞。 但也有試驗不支持上述結(jié)論，因為這種學(xué)說不能解釋EIA僅僅發(fā)生在運動中。
2、炎性介質(zhì)在EIA中的作用：
關(guān)于炎性介質(zhì)在EIA中所起作用爭議頗多，但結(jié)論不一。白三烯(LT)收縮氣道平滑肌的能力比組胺強(qiáng)1 000倍，已有人證明在過度通氣試驗后，支氣管肺泡灌洗液中白三烯D4濃度是增高的，但對于運動前后體液中LT的濃度[7]，不同學(xué)者得到的結(jié)論并不相同。Meltzer等[8，9]都分別證明了使用拮抗LT生成的藥物(zileuton)和LTD4受體拮抗劑(montelukast)對EIA有明顯的保護(hù)作用。
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白三烯D4(LTD4)是經(jīng)花生四烯酸5-脂氧化酶代謝途徑衍生而來的具有多種生物學(xué)活性的炎性介質(zhì)。它與LTC4和LTE4合稱為過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)，參與過敏性炎性反應(yīng)過程。這些白三烯介導(dǎo)了與哮喘有關(guān)的諸多反應(yīng)，包括氣道粘液產(chǎn)生、粘膜纖毛廓清功能障礙、血管通透性改變、炎性細(xì)胞浸潤以及氣道平滑肌收縮(支氣管收縮)等。已經(jīng)有資料證明運動性哮喘病人進(jìn)行運動后，尿液中白三烯代謝產(chǎn)物L(fēng)TE4水平有明顯升高[3、4]，這就提示白三烯參與了運動性哮喘的發(fā)病過程中。如圖示白三烯在哮喘中的作用機(jī)制。
3、神經(jīng)機(jī)制在EIA中的作用：
有研究表明，哮喘患者與正常人比較運動時交感神經(jīng)的反應(yīng)性明顯降低，運動前預(yù)防性給予去甲腎上腺素治療能明顯減輕支氣管痙攣的發(fā)生程度。另有學(xué)者認(rèn)為，迷走神經(jīng)對EIA的發(fā)生意義更大，原因為：(1)動物實驗中，電刺激貓的迷走神經(jīng)可導(dǎo)致支氣管痙攣；(2)刺激迷走神經(jīng)位于氣道上皮連接處的受體，能導(dǎo)致支氣管痙攣的發(fā)生。揭示了病毒感染或暴露于某些化學(xué)刺激中是通過損傷氣道的上皮細(xì)胞而導(dǎo)致了氣道的高反應(yīng)性。
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4、其它機(jī)制：
(1)通氣反應(yīng)：雖然不同的運動類型和運動時吸入氣體的條件對于EIA的發(fā)生至關(guān)重要，但運動的持續(xù)時間及通氣量在EIA發(fā)生中的作用也不容忽視。Deal等[10]認(rèn)為，運動中的每分鐘通氣量與支氣管的反應(yīng)程度密切相關(guān)，即如果吸入氣體的溫度、濕度不變，則通氣量越大所產(chǎn)生的氣道梗阻越重。與此類似，有人認(rèn)為即使在休息的情況下行過度通氣能同運動時一樣產(chǎn)生支氣管收縮。
(2)非特異的氣道高反應(yīng)性：EIA與過敏性哮喘一樣存在著氣道的高反應(yīng)性。這種運動的高反應(yīng)性與氣道對組胺和乙酰甲膽堿的高反應(yīng)性之間并無相關(guān)性[11]。但潛在的氣道高反應(yīng)性(如暴露于過敏原和空氣污染的環(huán)境中)易誘發(fā)EIA，有研究表明，吸入過敏原后可以使EIA的程度提高2倍。
二、臨床特點和診斷
EIA區(qū)別于其它類型哮喘的特征：
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1、不應(yīng)性：運動可引起大多數(shù)哮喘患者支氣管痙攣，而痙攣常在60 min內(nèi)自行緩解，約50%以上的EIA患者在4 h內(nèi)重復(fù)相同強(qiáng)度的運動，其痙攣的程度會明顯減輕，F(xiàn)EV1下降的程度可不及前一次運動試驗的一半，這種現(xiàn)象稱為運動不應(yīng)性。其產(chǎn)生機(jī)制可能與：(1)肥大細(xì)胞遞質(zhì)的耗竭；(2)內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放；(3)前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生有關(guān)。
2、遲發(fā)反應(yīng)：關(guān)于EIA是否與過敏性哮喘一樣存在著遲發(fā)反應(yīng)，存在著很大的爭議。有學(xué)者認(rèn)為，EIA遲發(fā)反應(yīng)的發(fā)生率約為10～89%[12]。也有人認(rèn)為，其發(fā)生率遠(yuǎn)低于此，甚至根本就不存在遲發(fā)反應(yīng)。兩種不同的結(jié)論可能是由于試驗方法的不同所致，其中最重要的一點就是沒有設(shè)置未行運動試驗檢查的哮喘對照組，因此未能明確運動3～6h后的肺功能下降究竟是遲發(fā)反應(yīng)造成還是肺功能正常的晝夜波動，或是由于停藥所導(dǎo)致的肺功能下降。
對于運動后出現(xiàn)咳嗽、喘息、呼吸困難、胸痛、憋悶，甚至精神緊張、胃部不適、咽痛等癥狀的患者，我們應(yīng)考慮EIA的存在。在心功能允許的前提下均應(yīng)做運動激發(fā)試驗，據(jù)統(tǒng)計有72%運動后胸痛的患者其心臟方面的檢查是陰性的，而運動試驗結(jié)果卻表明該患者是一位EIA患者[12]。
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診斷EIA最客觀的方法就是運動試驗激發(fā)試驗[13]。運動試驗激發(fā)試驗主要用于運動性哮喘的診斷及防治療效的評價。
1、活動平板法
測量基礎(chǔ)肺功能，以FEV1作為觀察指標(biāo)。受試者立于活動平板上，雙手握柄隨平板速度踏跑。以較低的速度和坡度開始，2-3分鐘內(nèi)迅速增加，直至達(dá)到最大預(yù)計心率(220-年齡)的70～80%或最大通氣量(FEV1×35)的40～60%，并在此基礎(chǔ)上維持至少4分鐘。整個運動過程最好在6～8分鐘完成。運動后停止后1、5、10、15、20、30分鐘再次測量FEV1，以FEV1較運動前下降大于15%為陽性標(biāo)準(zhǔn)。
2、自行車功量儀法
根據(jù)受試者運動前的FEV1，計算出目標(biāo)運動負(fù)荷(53.76×FEV1-11.07)。運動開始后，在第1、2、3、4分鐘使運動負(fù)荷分別達(dá)到目標(biāo)負(fù)荷的60%、75%、90%和100%，同樣使用心率和/或分鐘通氣量來監(jiān)測是否達(dá)到運動強(qiáng)度。在達(dá)到目標(biāo)運動強(qiáng)度后，再維持4～6分鐘。運動停止后測定FEV1的時間同上，其最大降低值大于15%為試驗陽性。
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功率自行車和腳踏車是目前最常用的檢測儀器。進(jìn)行運動試驗前必須停用有關(guān)的抗哮喘藥物，尤其是茶堿類藥物與β2受體激動劑，二者均需停用24h以上。且運動時要注意監(jiān)測環(huán)境的溫度與濕度，空氣中的污染物以及有無吸入過敏原等，在不同的季節(jié)里重復(fù)上述的運動試驗，有助于提高診斷的可靠性。
三、藥物治療
雖然有些患者僅僅依靠改善運動方法就能避免EIA的發(fā)生，但大多數(shù)EIA患者還需要藥物治療。
1、β2受體激動劑：是目前治療EIA的首選藥物，其作用是通過環(huán)磷酸腺苷(CAMP)介導(dǎo)的，刺激位于平滑肌上的β2受體，使細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度增高從而導(dǎo)致平滑肌松弛。此外有學(xué)者認(rèn)為，β2受體激動劑還具一定的抗炎作用。
2、LT受體拮抗劑：LT具促進(jìn)微循環(huán)的滲漏、提高非特異的氣道高反應(yīng)以及強(qiáng)烈的收縮支氣管作用，因此在哮喘發(fā)病中占有重要地位。國外已有研究表明，使用LT受體拮抗劑Montelukast(孟魯司特)能明顯減輕EIA的發(fā)生程度和提高生活質(zhì)量[14，15]。
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● 孟魯司特是一種具有高選擇性的白三烯CysLT1(LTD4)受體拮抗劑。已有研究證實，孟魯司特對治療成人和2-14歲兒童的慢性哮喘均有效。與安慰劑相比，每日一次孟魯司特治療哮喘，能夠改善肺通氣功能指標(biāo)、緩解病人臨床癥狀、減少用于緩解癥狀的b2-受體激動劑用量。孟魯司特還能抑制由于吸入致敏原引起的速發(fā)相和遲發(fā)相支氣管收縮反應(yīng)。并使吸入糖皮質(zhì)激素治療的病人得到額外的裨益。對對氣道炎癥指標(biāo)的觀察發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉能減少咳痰、肺組織和外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量。在孟魯司特鈉治療哮喘患者中觀察到，每日一次的治療可使臨床癥狀明顯改善，表現(xiàn)為肺功能改善、哮喘惡化和發(fā)作次數(shù)減少以及臨床癥狀減輕。
一些研究結(jié)果顯示，在孟魯司特鈉治療EIA/EIB的間隔期及治療末，均能夠減輕由運動引起的支氣管收縮反應(yīng)(與安慰劑相比抑制AUC0→60min約59%)。另一項較長期治療后的研究顯示，孟魯司特鈉可在超過12周的用藥期間及期末保持療效，緩解由運動引起的哮喘癥狀反應(yīng)，從而對運動導(dǎo)致的肺功能下降起到有效的保護(hù)作用。而且，在停止治療后患者肺功能恢復(fù)到對照組基線水平，并無反跳現(xiàn)象。
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3、色甘酸鈉：色甘酸鈉用于預(yù)防EIA的確切機(jī)制尚不清楚，可能與阻止肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)及鈣離子內(nèi)流有關(guān)。其預(yù)防EIA發(fā)生的效果不如β2受體激動劑，但對β2受體激動劑過敏的患者可考慮使用色甘酸鈉治療。色甘酸鈉對于輕度的EIA和存在不應(yīng)期的EIA患者治療效果較好。
4、糖皮質(zhì)激素類藥物：對使用上述藥物無效的中、重度EIA患者可考慮使用糖皮質(zhì)激素。它能減輕氣道粘膜的水腫和充血、減少粘液分泌、拮抗炎性介質(zhì)所致的支氣管痙攣、增加β2受體的數(shù)目和功能、減輕氣道對于多種刺激因素(組胺、運動)的反應(yīng)[16]。
5、其它藥物：包括抗組胺類藥物藥、茶堿類藥物、鈣離子拮抗劑、膽堿能受體拮抗劑等都對EIA有一定的治療作用。
四、非藥物治療
1、產(chǎn)生不應(yīng)期：如前所述40～50%的EIA患者在第一次運動結(jié)束后的4h內(nèi)重復(fù)同樣強(qiáng)度的第二次運動會產(chǎn)生不應(yīng)期。EIA患者可以利用這一現(xiàn)象采取在正式運動或比賽前先做熱身運動。關(guān)于第一次運動所產(chǎn)生的癥狀和其后形成不應(yīng)期之間的關(guān)系亦有不同的觀點。Nowak等[17]認(rèn)為，正式運動前的熱身運動要達(dá)到一定的程度，最好能引起癥狀性的EIA發(fā)生，才能產(chǎn)生不應(yīng)期。而Wilson 等[18]認(rèn)為是運動引起PGE2的釋放是不應(yīng)期形成的原因。
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2、適宜的氣候條件：寒冷和干燥均與運動產(chǎn)生的氣道梗阻有關(guān)，因此EIA患者運動時就應(yīng)將這兩種不良刺激減少到最低程度，如養(yǎng)成用鼻呼吸的習(xí)慣，戴圍巾與口罩取暖，室外運動時選擇在潮濕的環(huán)境中進(jìn)行如(游泳、滑冰)，多進(jìn)行室內(nèi)運動等。
3、體能訓(xùn)練：雖然運動是誘發(fā)哮喘發(fā)作的誘因之一，但哮喘患者如進(jìn)行長期適當(dāng)?shù)倪\動，能提高哮喘患者的運動耐力。Cochrane等[19]曾做過一項研究，對36例哮喘患者進(jìn)行為期6周的體能訓(xùn)練后其最大攝氧量(O2max)、氧脈搏(O2-pulse)、無氧閾(AT)值均有明顯提高。
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責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
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