白三烯調(diào)節(jié)藥物的抗炎作用以及在哮喘中的應(yīng)用
哮喘是臨床實踐中最常見的呼吸道疾病之一，在世界范圍內(nèi)約有10%的兒童和5%的成人患病。盡管對哮喘的發(fā)病機(jī)制和治療都有進(jìn)一步的認(rèn)識，治療方法亦不斷進(jìn)步，但哮喘卻是在發(fā)達(dá)國家中發(fā)病率正在增加的慢性疾病之一。許多年以來，哮喘被認(rèn)為是氣道平滑肌收縮引起的支氣管痙攣性疾病，故治療上應(yīng)用口服或吸入的支氣管舒張劑。然而，隨著纖維支氣管鏡應(yīng)用于灌洗和活檢，以及細(xì)胞和分子生物學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，氣道炎癥已被認(rèn)為是哮喘發(fā)病機(jī)制中的重要組成部分。即使在輕至中度哮喘，亦注意到有作用強(qiáng)大的炎癥成分參與，并被認(rèn)為是引起氣道高反應(yīng)性和氣流阻塞的主要因素。
《哮喘全球防治創(chuàng)議》(GINA)將哮喘定義為是一種多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥性疾病，在易感者中此種炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀，多在夜間和/或凌晨發(fā)生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地自然緩解或經(jīng)治療緩解，此種癥狀還伴有氣道對多種剌激因子反應(yīng)性的增高。
一、哮喘的炎癥反應(yīng)
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哮喘的組織病理學(xué)特征包括：氣道上皮損傷脫落，粘液過度分泌和包括激活的肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞參與的多細(xì)胞性炎癥，氣道平滑肌肥大，基底膜下纖維化。每一種細(xì)胞在氣道炎癥和氣道狹窄的發(fā)展中都起重要的作用，并有特別的聯(lián)系。
肥大細(xì)胞被特異性抗原激活，通過細(xì)胞結(jié)合IgE途徑釋放組胺及引起CysLTs的合成，這些早發(fā)期介質(zhì)通過直接增加氣道平滑肌張力引起氣流阻塞。肥大細(xì)胞也釋放蛋白酶(如胰酶、stomolysm、糜蛋白酶)和多種前炎癥細(xì)胞因子(如:腫瘤壞死因子-α[TNF-α]，粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落刺激因子[GM-CSF]，白介素IL-3、IL-4、IL-5、IL-l3)以及趨化因子導(dǎo)致氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。
嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是介導(dǎo)特應(yīng)性哮喘和非特應(yīng)性哮喘中主要病理改變和氣道功能障礙的主要細(xì)胞之一。激活之后，這些細(xì)胞釋放數(shù)種毒性介質(zhì)(主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶和嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素)、活性氧、白三烯，以及包括GM-CSF、IL-3、IL-4和IL-5在內(nèi)的數(shù)種前炎癥性細(xì)胞因子，所有這些都造成氣道反應(yīng)性增高和氣道上皮破壞。嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)在哮喘活動期患者的外周血、痰液、BAL液和支氣管組織中都升高，且其數(shù)量與哮喘的嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)。
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T淋巴細(xì)胞能夠識別抗原呈遞細(xì)胞后的外來蛋白，過敏原產(chǎn)生一系列與哮喘發(fā)病機(jī)制有關(guān)的細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和維持過程中扮演主要角色�；罨蟮腃D4+T-輔助細(xì)胞朝兩大方向分化，按分泌細(xì)胞因子的不同分為Thl和Th12。Th1細(xì)胞分泌IL-2、干擾素-γ和TNF-α，介導(dǎo)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；Th2細(xì)胞分泌且IL-4、IL-5和IL-13，介導(dǎo)過敏性炎癥反應(yīng)。在人類Th1和Th2細(xì)胞之間并無明顯的區(qū)分(盡管Thl和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子各有所側(cè)重)，并且應(yīng)認(rèn)識到除了CD4+細(xì)胞外，其他細(xì)胞也可分泌這些細(xì)胞因子。哮喘以選擇性的Th2細(xì)胞募集為特征，引起染色體5q31-33上的一簇細(xì)胞因子基因編碼增高。IL-4和IL-13誘導(dǎo)和促進(jìn)IgE的合成，IL-13還能造成粘液的高分泌、上皮下的纖維化和嗜酸性粒細(xì)胞趨化物、嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子的增高。IL-5和GM-CSF誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化、分化和激活，并延長嗜酸性粒細(xì)胞的存活。
巨噬細(xì)胞通過分泌一系列炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12)、趨化因子和白三烯，參與哮喘的發(fā)病過程。在重度哮喘患者氣道中發(fā)現(xiàn)的大量中性粒細(xì)胞被認(rèn)為可產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，包括IL-8和其它的趨化因子、白三烯和活性氧，進(jìn)一步造成炎癥反應(yīng)的發(fā)展。
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直到近來才認(rèn)識到上皮細(xì)胞積極參與了哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。主要作為物理屏障，參與粘液纖毛的清除和有害物質(zhì)的去除，釋放類花生四烯酸類物質(zhì)、肽酶、基質(zhì)蛋白、前炎癥性細(xì)胞因子、趨化因子和氧化氮等。同時可表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體II(人白細(xì)胞抗原DR)而起抗原呈遞功能。最近發(fā)現(xiàn)，氣道平滑肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞亦與哮喘的發(fā)病有關(guān)，可活化成產(chǎn)生與哮喘發(fā)病機(jī)制有關(guān)的前炎癥性細(xì)胞因子的細(xì)胞。因此，上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和纖維母細(xì)胞激活后可釋放一系列的炎癥介質(zhì)，包括組胺、蛋白酶、生長因子、血小板活化因子、趨化因子和白三烯，導(dǎo)致支氣管痙攣、氣道高反應(yīng)性、氣道平滑肌肥大、氣道上皮裸露、上皮下纖維化、基底膜增厚、粘液高分泌和感覺神經(jīng)的激活，引起哮喘的病理生理學(xué)改變。
二、白三烯在哮喘發(fā)病機(jī)制中的地位
白三烯類是脂質(zhì)介質(zhì)，由普遍存在的花生四烯酸前體合成，后者是存在于許多生物膜(特別是核膜)中的一種磷脂雙層的正常結(jié)構(gòu)。白三烯作為哮喘發(fā)病機(jī)制中的主要炎癥介質(zhì)之一，現(xiàn)在重新引起了人們的注意。它們分成兩組：一組是二羥酸類如LTB4，是中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化劑；另一組是半胱氨酸基白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)，它們是強(qiáng)力的平滑肌收縮劑(構(gòu)成過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì))和嗜酸性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化劑。
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白三烯的合成
一系列生物信號可激活環(huán)磷酸腺苷酶A2分解膜磷脂上的花生四烯酸，這些信號包括受體活化、抗原抗體反應(yīng)、物理剌激如寒冷或離子濃度改變，或細(xì)胞內(nèi)直接升高的Ca++的剌激。一但激活，花生四烯酸代謝生成一組有藥理活性的總稱為類花生酸類的物質(zhì)，組成前列腺素、血栓素和羥苷碳四烯酸。與膜分離的花生四烯酸與脂加氧酶激活蛋白(FLAP)相互作用，使之轉(zhuǎn)化為5-脂加氧酶(5-LO)。這種酶-底物相互作用的結(jié)果產(chǎn)生了5-HPETE，再由相同的加氧酶作用后產(chǎn)生不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物白三烯兒(LTA4)。在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中，LTA4經(jīng)LTA4水解酶作用后主要產(chǎn)生趨化因子LTB4；在人嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中，LTA4經(jīng)LTC4合成酶作用后與減少的谷胱甘肽結(jié)合后組成第一個CysLTs，LTC4。經(jīng)載體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)運輸，LTC4靠谷胱甘肽側(cè)鏈相繼裂解產(chǎn)生細(xì)胞外的代謝產(chǎn)物L(fēng)TD4和LTE4
白三烯的來源
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5-LO的表達(dá)主要限于各種髓細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞)。嗜酸性粒細(xì)胞和肺肥大細(xì)胞以及體外的人肺實質(zhì)片段主要生成CysLTs，產(chǎn)生LIB4極少。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可生成LBA4和LTC4；而中性粒細(xì)胞主要分泌LTB4作為其主要的5-LO產(chǎn)物。內(nèi)皮細(xì)胞和血小板不表達(dá)5-L0，但有LTC4合成酶或LTA4水解酶，因此可通過跨細(xì)胞機(jī)制參與白三烯的產(chǎn)生。
白三烯的受體
白三烯通過表達(dá)在細(xì)胞膜上的白三烯受體起生物學(xué)效應(yīng)。在人類，已鑒定出三種膜白三烯受體，將來應(yīng)還會鑒定出更多的受體。非CysLT的LIB4激活BLT受體，CysLTs(LTC4、LTD4、LTE4激活CysLT受體1和2(CysLTl和CysLT2)亞型。CysLTl受體在外周血單核細(xì)胞上也很明顯地表達(dá)出來。CysLTl受體的激活產(chǎn)生許多和哮喘發(fā)病機(jī)制有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。
, http://www.www.srpcoatings.com 哮喘時白三烯的產(chǎn)生
哮喘時白三烯的產(chǎn)生增多。哮喘患者的血嗜酸性粒細(xì)胞合成的CysLTs較正常人多5～10倍；在體外，用TH-2細(xì)胞衍生的促嗜酸性粒細(xì)胞生長的細(xì)胞因子LL-3、IL-5和GM-CSF作用于正常的嗜酸性粒細(xì)胞亦可模擬出此反應(yīng)。CySLTs表達(dá)增加可能與在哮喘患者中觀察到的5-LO和FLAP-mRNA上調(diào)有關(guān)。
三、與哮喘有關(guān)的白三烯的生物學(xué)特性
白三烯的生物學(xué)特性總結(jié)于表1。CysLTs是最強(qiáng)烈的支氣管收縮劑，其效能大約比組胺大1000倍。用CysLTs氣霧劑吸入后，能夠增加支氣管對乙酰甲膽堿或組胺的高反應(yīng)性，尤其是對哮喘患者。最近發(fā)現(xiàn)，CysLTs在IL-5轉(zhuǎn)基因鼠中能部分地介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子誘發(fā)的支氣管高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞增多。
通過CysLTs受體，LTD4與適當(dāng)?shù)纳L因子如上皮生長因子或胰島素樣生長因子共同作用后，在體外可誘發(fā)氣道平滑肌的增殖，這種效應(yīng)可被CysLT1受體拮抗劑所阻斷。CysLTs是強(qiáng)有力的粘液高分泌的誘導(dǎo)劑，也能增加微血管的通透性和阻礙纖毛運動。
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CysLTs誘發(fā)支氣管收縮，增加氣道的高反應(yīng)性和平滑肌的肥大，導(dǎo)致粘液的高分泌和粘膜的水腫，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞在氣道組織中的浸潤(圖3)。因此，白三烯的生物學(xué)特性強(qiáng)烈提示其在哮喘的發(fā)病機(jī)制中為關(guān)鍵的介質(zhì)。LIB4對氣道平滑肌細(xì)胞不表現(xiàn)為任何收縮效應(yīng)，但它是中性粒細(xì)胞最強(qiáng)的趨化物質(zhì)和激活劑之一。LTB4也誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和多形核白細(xì)胞表面粘附蛋白的表達(dá)，后者對白細(xì)胞附壁和從血管內(nèi)滲出起關(guān)鍵作用。
四、糖皮質(zhì)激素不能抑制哮喘的所有炎癥反應(yīng)
盡管吸入性皮質(zhì)激素在改善哮喘癥狀方面的效果得到公認(rèn)，但是在氣道功能很差的哮喘患者，即使規(guī)則和長期地應(yīng)用吸入性激素治療(劑量可高達(dá)2，000μg/d)，氣道中也仍持續(xù)存在低水平的炎癥。皮質(zhì)激素僅影響哮喘中特定的炎癥介質(zhì)。盡管糖皮質(zhì)激素可減少嚴(yán)重哮喘患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白的水平，但對中性粒細(xì)胞數(shù)量、纖維蛋白原或IL-5水平并無影響。
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五、白三烯調(diào)節(jié)藥作為抗炎藥在哮喘治療中的地位
白三烯作為一種強(qiáng)有力的炎癥介質(zhì)在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。因此，邏輯上認(rèn)為調(diào)節(jié)這些介質(zhì)作用的藥物可以抗炎。雖然糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎藥物之一，但是它們并不能抑制哮喘患者氣道中白三烯的生成或者釋放。所以可以認(rèn)為，白三烯合成抑制劑或CysLTI拮抗劑在哮喘的治療中也許會起補充的抗炎作用，由此提供額外的臨床療效。
對過敏原刺激后氣道反應(yīng)性的作用
在輕度哮喘患者，扎魯司特和孟魯司特可以減輕吸入過敏原后的早發(fā)和遲發(fā)反應(yīng)，減少氣道中淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的募集，并且減輕支氣管對組胺和抗原吸入時產(chǎn)生的高反應(yīng)性。最近，pranlukast被認(rèn)為可以抑制支氣管哮喘患者對特異抗原剌激后的外周血單個核細(xì)胞合成IL-4(一種影響IgE抗體合成的細(xì)胞因子)、IL-5和GM-CSF(影響嗜酸性粒細(xì)胞激活的細(xì)胞因子)。
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CysLT調(diào)節(jié)藥的抗嗜酸粒細(xì)胞作用
嗜酸性粒細(xì)胞的募集被認(rèn)為是哮喘發(fā)病機(jī)制中最有特征性的過程之一。激活后，嗜酸性粒細(xì)胞釋放一系列的介質(zhì)，包括白三烯和堿性蛋白(嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白和主要堿性蛋白)，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損害。
5-LO抑制劑zileuton顯示能夠抑制嗜酸性粒細(xì)胞遷移至氣管組織中， zileuton可減少循環(huán)血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量。
六、白三烯調(diào)節(jié)藥的臨床療效
在慢性輕度至中度哮喘患者，扎魯司特可以明顯減少急救用的β2-激動劑使用量、夜間憋醒次數(shù)，并顯著改善白天的癥狀以及肺功能。其結(jié)果顯示能夠明顯地改善哮喘癥狀，減少哮喘的惡化，并減少需要口服皮質(zhì)激素和β2激動劑的需要。在大劑量(1000ug/d)吸入性皮質(zhì)激素治療的哮喘患者中，使用抗白三烯藥物所帶來的益處是可以減少一半的激素用量而仍然維持患者的臨床穩(wěn)定性。
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白三烯和阿司匹林誘發(fā)的哮喘
哮喘患者中有3%-8%是由阿斯匹林誘發(fā)的，它可以導(dǎo)致復(fù)雜的、有時甚至威脅生命的支氣管痙攣，有鼻-眼、皮膚和消化道方面的反應(yīng)。非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶途徑，阻斷花生四烯酸通過5-LO途徑產(chǎn)生更多的LTB4、LTC4、LTD4和LIE4，或者去除前列腺素E2對CysLT途徑的抑制作用。CysLTs是阿斯匹林不耐受性哮喘的發(fā)病機(jī)制中最重要的因素之一，而白三烯調(diào)節(jié)藥能夠顯著減輕阿斯匹林和其它非甾體類抗炎藥所誘發(fā)的哮喘癥狀。
白三烯與運動誘發(fā)哮喘
在70%-80%的哮喘患者中，運動可以剌激支氣管的收縮。在運動誘發(fā)支氣管痙攣時可以從尿液中獲得CysLT1；而CysLT1受體拮抗劑、孟魯司特、扎魯司特均能抑制運動后最大支氣管收縮反應(yīng)的50～80%，
這種效應(yīng)支持CysLT1在運動誘發(fā)的氣道阻塞中起重要作用。孟魯司特對于6-12歲輕度哮喘兒童由運動誘發(fā)的哮喘同樣也顯示有明顯的保護(hù)作用。
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七、抗白三烯藥在哮喘治療指南中的地位
抗白三烯藥物是最近20年發(fā)展起來的新抗哮喘藥物。白三烯調(diào)節(jié)藥使用更加方便(通�？诜�1天1次或1天2次)。因此，能提高患者的依從性，尤其對兒童和青少年患者。此外，抗白三烯藥物也許對哮喘患者普遍伴有的過敏性疾病如鼻炎、濕疹同樣有效。抗白三烯藥物對阿斯匹林誘發(fā)的哮喘和那些運動誘發(fā)哮喘加重的患者有明顯療效，因此白三烯調(diào)節(jié)藥物值得在推薦為一線治療藥物。在哮喘治療指南(GINA)中抗白三烯藥物的地位仍然繼續(xù)引人注意；尤其是否應(yīng)將其用于哮喘治療指南的第二級治療(作為替代藥或與低劑量吸入性皮質(zhì)激素合用)；抑或更應(yīng)該用于第三級治療，即作為增加劑量的吸入性激素或長效β2-激動劑的替代藥。臨床試驗證實它對輕中重度的不同程度的哮喘均有效。表明患者個體化治療的重要性，也保證了指南對哮喘治療的靈活性。白三烯調(diào)節(jié)藥能與吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用以控制哮喘，且使后者用量減少；白三烯調(diào)節(jié)藥也可加入現(xiàn)有方案以獲得更好的哮喘控制。
責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
《哮喘全球防治創(chuàng)議》(GINA)將哮喘定義為是一種多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥性疾病，在易感者中此種炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀，多在夜間和/或凌晨發(fā)生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地自然緩解或經(jīng)治療緩解，此種癥狀還伴有氣道對多種剌激因子反應(yīng)性的增高。
一、哮喘的炎癥反應(yīng)
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哮喘的組織病理學(xué)特征包括：氣道上皮損傷脫落，粘液過度分泌和包括激活的肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞參與的多細(xì)胞性炎癥，氣道平滑肌肥大，基底膜下纖維化。每一種細(xì)胞在氣道炎癥和氣道狹窄的發(fā)展中都起重要的作用，并有特別的聯(lián)系。
肥大細(xì)胞被特異性抗原激活，通過細(xì)胞結(jié)合IgE途徑釋放組胺及引起CysLTs的合成，這些早發(fā)期介質(zhì)通過直接增加氣道平滑肌張力引起氣流阻塞。肥大細(xì)胞也釋放蛋白酶(如胰酶、stomolysm、糜蛋白酶)和多種前炎癥細(xì)胞因子(如:腫瘤壞死因子-α[TNF-α]，粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落刺激因子[GM-CSF]，白介素IL-3、IL-4、IL-5、IL-l3)以及趨化因子導(dǎo)致氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。
嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是介導(dǎo)特應(yīng)性哮喘和非特應(yīng)性哮喘中主要病理改變和氣道功能障礙的主要細(xì)胞之一。激活之后，這些細(xì)胞釋放數(shù)種毒性介質(zhì)(主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶和嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素)、活性氧、白三烯，以及包括GM-CSF、IL-3、IL-4和IL-5在內(nèi)的數(shù)種前炎癥性細(xì)胞因子，所有這些都造成氣道反應(yīng)性增高和氣道上皮破壞。嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)在哮喘活動期患者的外周血、痰液、BAL液和支氣管組織中都升高，且其數(shù)量與哮喘的嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)。
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T淋巴細(xì)胞能夠識別抗原呈遞細(xì)胞后的外來蛋白，過敏原產(chǎn)生一系列與哮喘發(fā)病機(jī)制有關(guān)的細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和維持過程中扮演主要角色�；罨蟮腃D4+T-輔助細(xì)胞朝兩大方向分化，按分泌細(xì)胞因子的不同分為Thl和Th12。Th1細(xì)胞分泌IL-2、干擾素-γ和TNF-α，介導(dǎo)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；Th2細(xì)胞分泌且IL-4、IL-5和IL-13，介導(dǎo)過敏性炎癥反應(yīng)。在人類Th1和Th2細(xì)胞之間并無明顯的區(qū)分(盡管Thl和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子各有所側(cè)重)，并且應(yīng)認(rèn)識到除了CD4+細(xì)胞外，其他細(xì)胞也可分泌這些細(xì)胞因子。哮喘以選擇性的Th2細(xì)胞募集為特征，引起染色體5q31-33上的一簇細(xì)胞因子基因編碼增高。IL-4和IL-13誘導(dǎo)和促進(jìn)IgE的合成，IL-13還能造成粘液的高分泌、上皮下的纖維化和嗜酸性粒細(xì)胞趨化物、嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子的增高。IL-5和GM-CSF誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化、分化和激活，并延長嗜酸性粒細(xì)胞的存活。
巨噬細(xì)胞通過分泌一系列炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12)、趨化因子和白三烯，參與哮喘的發(fā)病過程。在重度哮喘患者氣道中發(fā)現(xiàn)的大量中性粒細(xì)胞被認(rèn)為可產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，包括IL-8和其它的趨化因子、白三烯和活性氧，進(jìn)一步造成炎癥反應(yīng)的發(fā)展。
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直到近來才認(rèn)識到上皮細(xì)胞積極參與了哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。主要作為物理屏障，參與粘液纖毛的清除和有害物質(zhì)的去除，釋放類花生四烯酸類物質(zhì)、肽酶、基質(zhì)蛋白、前炎癥性細(xì)胞因子、趨化因子和氧化氮等。同時可表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體II(人白細(xì)胞抗原DR)而起抗原呈遞功能。最近發(fā)現(xiàn)，氣道平滑肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞亦與哮喘的發(fā)病有關(guān)，可活化成產(chǎn)生與哮喘發(fā)病機(jī)制有關(guān)的前炎癥性細(xì)胞因子的細(xì)胞。因此，上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和纖維母細(xì)胞激活后可釋放一系列的炎癥介質(zhì)，包括組胺、蛋白酶、生長因子、血小板活化因子、趨化因子和白三烯，導(dǎo)致支氣管痙攣、氣道高反應(yīng)性、氣道平滑肌肥大、氣道上皮裸露、上皮下纖維化、基底膜增厚、粘液高分泌和感覺神經(jīng)的激活，引起哮喘的病理生理學(xué)改變。
二、白三烯在哮喘發(fā)病機(jī)制中的地位
白三烯類是脂質(zhì)介質(zhì)，由普遍存在的花生四烯酸前體合成，后者是存在于許多生物膜(特別是核膜)中的一種磷脂雙層的正常結(jié)構(gòu)。白三烯作為哮喘發(fā)病機(jī)制中的主要炎癥介質(zhì)之一，現(xiàn)在重新引起了人們的注意。它們分成兩組：一組是二羥酸類如LTB4，是中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化劑；另一組是半胱氨酸基白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)，它們是強(qiáng)力的平滑肌收縮劑(構(gòu)成過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì))和嗜酸性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化劑。
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白三烯的合成
一系列生物信號可激活環(huán)磷酸腺苷酶A2分解膜磷脂上的花生四烯酸，這些信號包括受體活化、抗原抗體反應(yīng)、物理剌激如寒冷或離子濃度改變，或細(xì)胞內(nèi)直接升高的Ca++的剌激。一但激活，花生四烯酸代謝生成一組有藥理活性的總稱為類花生酸類的物質(zhì)，組成前列腺素、血栓素和羥苷碳四烯酸。與膜分離的花生四烯酸與脂加氧酶激活蛋白(FLAP)相互作用，使之轉(zhuǎn)化為5-脂加氧酶(5-LO)。這種酶-底物相互作用的結(jié)果產(chǎn)生了5-HPETE，再由相同的加氧酶作用后產(chǎn)生不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物白三烯兒(LTA4)。在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中，LTA4經(jīng)LTA4水解酶作用后主要產(chǎn)生趨化因子LTB4；在人嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中，LTA4經(jīng)LTC4合成酶作用后與減少的谷胱甘肽結(jié)合后組成第一個CysLTs，LTC4。經(jīng)載體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)運輸，LTC4靠谷胱甘肽側(cè)鏈相繼裂解產(chǎn)生細(xì)胞外的代謝產(chǎn)物L(fēng)TD4和LTE4
白三烯的來源
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5-LO的表達(dá)主要限于各種髓細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞)。嗜酸性粒細(xì)胞和肺肥大細(xì)胞以及體外的人肺實質(zhì)片段主要生成CysLTs，產(chǎn)生LIB4極少。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可生成LBA4和LTC4；而中性粒細(xì)胞主要分泌LTB4作為其主要的5-LO產(chǎn)物。內(nèi)皮細(xì)胞和血小板不表達(dá)5-L0，但有LTC4合成酶或LTA4水解酶，因此可通過跨細(xì)胞機(jī)制參與白三烯的產(chǎn)生。
白三烯的受體
白三烯通過表達(dá)在細(xì)胞膜上的白三烯受體起生物學(xué)效應(yīng)。在人類，已鑒定出三種膜白三烯受體，將來應(yīng)還會鑒定出更多的受體。非CysLT的LIB4激活BLT受體，CysLTs(LTC4、LTD4、LTE4激活CysLT受體1和2(CysLTl和CysLT2)亞型。CysLTl受體在外周血單核細(xì)胞上也很明顯地表達(dá)出來。CysLTl受體的激活產(chǎn)生許多和哮喘發(fā)病機(jī)制有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。
, http://www.www.srpcoatings.com 哮喘時白三烯的產(chǎn)生
哮喘時白三烯的產(chǎn)生增多。哮喘患者的血嗜酸性粒細(xì)胞合成的CysLTs較正常人多5～10倍；在體外，用TH-2細(xì)胞衍生的促嗜酸性粒細(xì)胞生長的細(xì)胞因子LL-3、IL-5和GM-CSF作用于正常的嗜酸性粒細(xì)胞亦可模擬出此反應(yīng)。CySLTs表達(dá)增加可能與在哮喘患者中觀察到的5-LO和FLAP-mRNA上調(diào)有關(guān)。
三、與哮喘有關(guān)的白三烯的生物學(xué)特性
白三烯的生物學(xué)特性總結(jié)于表1。CysLTs是最強(qiáng)烈的支氣管收縮劑，其效能大約比組胺大1000倍。用CysLTs氣霧劑吸入后，能夠增加支氣管對乙酰甲膽堿或組胺的高反應(yīng)性，尤其是對哮喘患者。最近發(fā)現(xiàn)，CysLTs在IL-5轉(zhuǎn)基因鼠中能部分地介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子誘發(fā)的支氣管高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞增多。
通過CysLTs受體，LTD4與適當(dāng)?shù)纳L因子如上皮生長因子或胰島素樣生長因子共同作用后，在體外可誘發(fā)氣道平滑肌的增殖，這種效應(yīng)可被CysLT1受體拮抗劑所阻斷。CysLTs是強(qiáng)有力的粘液高分泌的誘導(dǎo)劑，也能增加微血管的通透性和阻礙纖毛運動。
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CysLTs誘發(fā)支氣管收縮，增加氣道的高反應(yīng)性和平滑肌的肥大，導(dǎo)致粘液的高分泌和粘膜的水腫，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞在氣道組織中的浸潤(圖3)。因此，白三烯的生物學(xué)特性強(qiáng)烈提示其在哮喘的發(fā)病機(jī)制中為關(guān)鍵的介質(zhì)。LIB4對氣道平滑肌細(xì)胞不表現(xiàn)為任何收縮效應(yīng)，但它是中性粒細(xì)胞最強(qiáng)的趨化物質(zhì)和激活劑之一。LTB4也誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和多形核白細(xì)胞表面粘附蛋白的表達(dá)，后者對白細(xì)胞附壁和從血管內(nèi)滲出起關(guān)鍵作用。
四、糖皮質(zhì)激素不能抑制哮喘的所有炎癥反應(yīng)
盡管吸入性皮質(zhì)激素在改善哮喘癥狀方面的效果得到公認(rèn)，但是在氣道功能很差的哮喘患者，即使規(guī)則和長期地應(yīng)用吸入性激素治療(劑量可高達(dá)2，000μg/d)，氣道中也仍持續(xù)存在低水平的炎癥。皮質(zhì)激素僅影響哮喘中特定的炎癥介質(zhì)。盡管糖皮質(zhì)激素可減少嚴(yán)重哮喘患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白的水平，但對中性粒細(xì)胞數(shù)量、纖維蛋白原或IL-5水平并無影響。
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五、白三烯調(diào)節(jié)藥作為抗炎藥在哮喘治療中的地位
白三烯作為一種強(qiáng)有力的炎癥介質(zhì)在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。因此，邏輯上認(rèn)為調(diào)節(jié)這些介質(zhì)作用的藥物可以抗炎。雖然糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎藥物之一，但是它們并不能抑制哮喘患者氣道中白三烯的生成或者釋放。所以可以認(rèn)為，白三烯合成抑制劑或CysLTI拮抗劑在哮喘的治療中也許會起補充的抗炎作用，由此提供額外的臨床療效。
對過敏原刺激后氣道反應(yīng)性的作用
在輕度哮喘患者，扎魯司特和孟魯司特可以減輕吸入過敏原后的早發(fā)和遲發(fā)反應(yīng)，減少氣道中淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的募集，并且減輕支氣管對組胺和抗原吸入時產(chǎn)生的高反應(yīng)性。最近，pranlukast被認(rèn)為可以抑制支氣管哮喘患者對特異抗原剌激后的外周血單個核細(xì)胞合成IL-4(一種影響IgE抗體合成的細(xì)胞因子)、IL-5和GM-CSF(影響嗜酸性粒細(xì)胞激活的細(xì)胞因子)。
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CysLT調(diào)節(jié)藥的抗嗜酸粒細(xì)胞作用
嗜酸性粒細(xì)胞的募集被認(rèn)為是哮喘發(fā)病機(jī)制中最有特征性的過程之一。激活后，嗜酸性粒細(xì)胞釋放一系列的介質(zhì)，包括白三烯和堿性蛋白(嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白和主要堿性蛋白)，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損害。
5-LO抑制劑zileuton顯示能夠抑制嗜酸性粒細(xì)胞遷移至氣管組織中， zileuton可減少循環(huán)血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量。
六、白三烯調(diào)節(jié)藥的臨床療效
在慢性輕度至中度哮喘患者，扎魯司特可以明顯減少急救用的β2-激動劑使用量、夜間憋醒次數(shù)，并顯著改善白天的癥狀以及肺功能。其結(jié)果顯示能夠明顯地改善哮喘癥狀，減少哮喘的惡化，并減少需要口服皮質(zhì)激素和β2激動劑的需要。在大劑量(1000ug/d)吸入性皮質(zhì)激素治療的哮喘患者中，使用抗白三烯藥物所帶來的益處是可以減少一半的激素用量而仍然維持患者的臨床穩(wěn)定性。
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白三烯和阿司匹林誘發(fā)的哮喘
哮喘患者中有3%-8%是由阿斯匹林誘發(fā)的，它可以導(dǎo)致復(fù)雜的、有時甚至威脅生命的支氣管痙攣，有鼻-眼、皮膚和消化道方面的反應(yīng)。非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶途徑，阻斷花生四烯酸通過5-LO途徑產(chǎn)生更多的LTB4、LTC4、LTD4和LIE4，或者去除前列腺素E2對CysLT途徑的抑制作用。CysLTs是阿斯匹林不耐受性哮喘的發(fā)病機(jī)制中最重要的因素之一，而白三烯調(diào)節(jié)藥能夠顯著減輕阿斯匹林和其它非甾體類抗炎藥所誘發(fā)的哮喘癥狀。
白三烯與運動誘發(fā)哮喘
在70%-80%的哮喘患者中，運動可以剌激支氣管的收縮。在運動誘發(fā)支氣管痙攣時可以從尿液中獲得CysLT1；而CysLT1受體拮抗劑、孟魯司特、扎魯司特均能抑制運動后最大支氣管收縮反應(yīng)的50～80%，
這種效應(yīng)支持CysLT1在運動誘發(fā)的氣道阻塞中起重要作用。孟魯司特對于6-12歲輕度哮喘兒童由運動誘發(fā)的哮喘同樣也顯示有明顯的保護(hù)作用。
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七、抗白三烯藥在哮喘治療指南中的地位
抗白三烯藥物是最近20年發(fā)展起來的新抗哮喘藥物。白三烯調(diào)節(jié)藥使用更加方便(通�？诜�1天1次或1天2次)。因此，能提高患者的依從性，尤其對兒童和青少年患者。此外，抗白三烯藥物也許對哮喘患者普遍伴有的過敏性疾病如鼻炎、濕疹同樣有效。抗白三烯藥物對阿斯匹林誘發(fā)的哮喘和那些運動誘發(fā)哮喘加重的患者有明顯療效，因此白三烯調(diào)節(jié)藥物值得在推薦為一線治療藥物。在哮喘治療指南(GINA)中抗白三烯藥物的地位仍然繼續(xù)引人注意；尤其是否應(yīng)將其用于哮喘治療指南的第二級治療(作為替代藥或與低劑量吸入性皮質(zhì)激素合用)；抑或更應(yīng)該用于第三級治療，即作為增加劑量的吸入性激素或長效β2-激動劑的替代藥。臨床試驗證實它對輕中重度的不同程度的哮喘均有效。表明患者個體化治療的重要性，也保證了指南對哮喘治療的靈活性。白三烯調(diào)節(jié)藥能與吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用以控制哮喘，且使后者用量減少；白三烯調(diào)節(jié)藥也可加入現(xiàn)有方案以獲得更好的哮喘控制。
責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
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