高尿酸血癥腎損害
概述
隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，國民飲食結(jié)構(gòu)中動物蛋白的比例在不斷增加，而高尿酸血癥的人群也在日益增多。雖然國內(nèi)尚無大規(guī)模的臨床統(tǒng)計數(shù)字，根據(jù)發(fā)達(dá)國家的高尿酸血癥者的比例--正常人群的5%左右，估計我國高尿酸血癥人群的比例應(yīng)接近這一數(shù)值。
同時我們也越來越多的發(fā)現(xiàn)，臨床上腎功能異常和心血管疾病患者多伴有高尿酸血癥。國外近年來做了多個高尿酸血癥與心血管系統(tǒng)關(guān)系的大規(guī)模臨床調(diào)查，現(xiàn)在基本上可以肯定高尿酸血癥是心血管系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險因素。但高尿酸血癥是否能夠?qū)е履I臟疾病一直有爭議。
越來越多的證據(jù)表明，高尿酸血癥會加速腎功能衰竭的速度，但具體的機(jī)制還不清楚。最近的一個對6403名患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平是腎功能異常的獨(dú)立危險因素，而且其風(fēng)險甚至高于尿蛋白量。我們也發(fā)現(xiàn)很多腎臟病患者，在疾病的早期就有尿酸的明顯增高。在我們對IgA患者的調(diào)查統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)該人群患高尿酸血癥似乎更為多見。
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很多研究也證實(shí)，氧化應(yīng)激在腎臟疾病中起著非常重要的作用。尿酸在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中可直接刺激細(xì)胞的增殖，在體內(nèi)則可導(dǎo)致血壓升高、腎間質(zhì)纖維化。
為闡明尿酸水平與腎臟疾病間的關(guān)系，國外近期建立了高尿酸血癥的大鼠模型，使這方面的研究得以進(jìn)展。該模型可使大鼠血尿酸水平增加3倍以上，而無腎內(nèi)的尿酸沉積。大鼠出現(xiàn)高血壓、入球小動脈增厚、輕度腎間質(zhì)纖維化、間質(zhì)膠原沉積和巨噬細(xì)胞浸潤，這些都與人高尿酸血癥時的腎臟表現(xiàn)相似。
最近Hitoshi Endou等根據(jù)尿酸在體內(nèi)為陰離子這一特性，在人基因組里進(jìn)行了與陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相似基因的全面搜索，在染色體11q13上發(fā)現(xiàn)了一個可能是尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因(SLC22A12)。作者將其命名為URAT1, 共有2,642個堿基，與陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(OAT4)有42%的同源性，有12個跨膜區(qū)。而且該蛋白只存在于近端腎小管。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn),特發(fā)性低尿酸血癥的患者在SLC22A12基因的第四號外顯子的774堿基處有一G->A的突變，使該位置的色氨酸(TGG)變成了終止密碼子(TAG)，導(dǎo)致了該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的喪失，無法重吸收尿酸，出現(xiàn)低尿酸血癥。外顯子3的第650個堿基由C-> T 以及外顯子5第894個堿基G-> T的錯義突變，也會使患者出現(xiàn)低尿酸血癥。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的克隆成功，揭示了尿酸在腎臟的排泄和分泌，以及臨床上血尿酸水平異常的分子機(jī)制，使我們有可能在分子水平對尿酸代謝進(jìn)行調(diào)控。
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病因與發(fā)病機(jī)制尿酸是嘌呤的代謝終產(chǎn)物。在人類進(jìn)化過程中，尿酸酶基因的突變，使人類失去了將尿酸分解為溶解度更高的尿囊素的能力。因此，人類只能靠腎臟及小腸將尿酸排出體外。人體尿酸主要來源于細(xì)胞核蛋白，占體內(nèi)總尿酸來源的80%，并只在含有黃嘌呤氧化酶的肝臟和小腸中產(chǎn)生；外源性尿酸是由攝入的動物性、或其它富含嘌呤的食物分解代謝所產(chǎn)生，占尿酸來源的20%。尿酸為一種弱酸，pKas 為 5.75，結(jié)合為鹽的形式則為10.3。
正常成年人體內(nèi)尿酸池的平均水平大約1.2g，生理?xiàng)l件下(pH=7.4)，血漿、細(xì)胞外液及滑膜液中98%的尿酸以陰離子及尿酸鈉鹽形式存在，5%左右的尿酸與血漿蛋白結(jié)合，后者無明顯的生理作用。血中尿酸單鈉鹽形勢的飽和濃度為415 umol/L (6.8 mg/dL)，但有時達(dá)到4800 umol/L (80 mg/dL)也不出現(xiàn)沉淀，這與血中存在的增加尿酸溶解度的物質(zhì)有關(guān)。
尿酸在尿液中的溶解度比水高，這可能是由于尿液中其它成分的影響，比如尿素、蛋白質(zhì)和焦磷酸鹽等。尿pH值對尿酸的溶解度有較大影響，當(dāng)pH=5.0時，尿酸飽和度為360-900 umol/L(6-15mg/dL)，而pH=7.0時尿酸飽和度可達(dá)到12,000 umol/L (200mg/dl)。一般認(rèn)為血尿酸水平大于6.5或7.0 mg/dl(男性)；大于6.0或6.5mg/dl(女性)可診斷為高尿酸血癥。
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人體每日生成并排泄的尿酸約600～700mg，其中1/3的尿酸通過腸道排泄，另2/3經(jīng)腎臟隨尿液排出。尿酸在腎臟的排泄方式通常認(rèn)為是經(jīng)如下四步完成的：
(1)腎小球的濾過(100%)；
(2)腎小管的重吸收(98～100%)；
(3)腎小管的再分泌(50%)；
(4)分泌后的再次重吸收(40%)，最后8～12%的由腎小球?yàn)V過的尿酸排出體外。
雖然有人對該方式提出置疑，但目前還被廣泛采用。
血尿酸水平的增高無外乎三種原因，尿酸產(chǎn)生過多、排泄減少或兩種因素共存。腎臟清除減少的缺陷比單純血清尿酸水平增高更為常見。
, 百拇醫(yī)藥 一、尿酸產(chǎn)生過多
1、 嘌呤攝入過多：血清尿酸含量與食物內(nèi)嘌呤含量成正比。攝入的食物內(nèi)RNA的50%，DNA的25%都要在尿中以尿酸的形式排泄，嚴(yán)格限制嘌呤攝入量可使血清尿酸含量降至60umol/L(1.0mg/dL)，而尿內(nèi)尿酸的分泌降至1.2mmol/d(200mg/d)。
2、 內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生過多：內(nèi)源性嘌呤代謝紊亂較外源性因素更為重要。嘌呤由非環(huán)狀到環(huán)狀的從頭合成過程要經(jīng)過11步反應(yīng)，其中酶的異常多會導(dǎo)致嘌呤合成過多。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有：
1)磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性增加
2)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT)缺乏
3)葡萄糖6-磷酸酶缺乏。
3、 嘌呤代謝增加：如慢性溶血性貧血、橫紋肌溶解、紅細(xì)胞增多癥、骨髓增生性疾病及化療或放療時。過度運(yùn)動、癲癇狀態(tài)、糖原貯積癥的III、V、VII型，都可加速肌肉ATP的降解。心肌梗塞、吸煙、急性呼吸衰竭也與APT加速降解有關(guān)。
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二、腎清除尿酸減少
持續(xù)高尿酸血癥的患者中90%有腎處理尿酸功能的異常。在高尿酸血癥并有痛風(fēng)的患者中，給予其不同的尿酸負(fù)荷，其尿酸鹽清除與腎小球?yàn)V過率的比值要低于正常人群。尿酸分泌的減少可能與腎小球?yàn)V過率的降低，腎小管分泌減少或腎小管重吸收有關(guān)。
雖然高尿酸血癥在慢性腎病中總是存在，但血尿酸濃度與血肌酐、血尿素氮之間的關(guān)系還不清楚。隨著腎功能的減退，每單位腎小球的尿酸分泌量是增加的，但腎小管的分泌能力基本不變，腎小管的重吸收能力也是降低的，腎外尿酸的清除能力明顯增加。 1、腎小管分泌受抑制：最為重要的機(jī)制之一。由于藥物、中毒、或內(nèi)源性代謝產(chǎn)物抑制尿酸排泄和/或再吸收增加。當(dāng)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受抑制時會出現(xiàn)這種情況，其中兩個重要的抑制因子是乳酸和酮酸類( -羥基丁酸、乙酰乙酸)。干預(yù)這個轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)會導(dǎo)致尿酸水平的急性變化。乳酸產(chǎn)生增加可見于劇烈運(yùn)動或飲酒之后，而禁食后乳酸及酮酸均會產(chǎn)生增加。糖尿病的酮癥酸中毒、饑餓、酒精中毒、水楊酸中毒都伴有有機(jī)酸的積聚，它們與尿酸競爭腎小管的分泌。
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2、腎小管重吸收增多：高尿酸血癥也可由于距分泌位置的遠(yuǎn)端重吸收的增強(qiáng)導(dǎo)致。這些可見于糖尿病脫水或利尿治療的時候。
3、腎小球?yàn)V過減少：也可使血尿酸水平增高。其中之一的機(jī)制是濾過率降低，這是腎功能不全或衰竭的高尿酸血癥的主要原因。尿酸凈重吸收增加可發(fā)生在容量降低的情況下，這是利尿劑引起高尿酸血癥的機(jī)制之一。
三、兩種因素同時存在
很多患者是尿酸產(chǎn)生增加和排泄減少兩種因素同時存在的。如葡萄糖6-磷酸酶缺乏癥、遺傳性乳糖不耐受的患者。酒精也可通過兩種途徑使尿酸潴留。過度酒精攝入加速肝臟降解ATP，增加尿酸的產(chǎn)出。酒精導(dǎo)致的高乳酸血癥也阻止了尿酸的排泌。高嘌呤含量的酒精飲料如啤酒也是重要因素。
病理表現(xiàn)
高尿酸血癥主要引起三種腎臟病變：
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1)尿酸鹽性腎病：長期但不嚴(yán)重的高尿酸血癥患者易出現(xiàn)腎臟的小管間質(zhì)的慢性病變。有時也叫痛風(fēng)性腎病。其嚴(yán)重程度與血尿酸升高的持續(xù)時間和幅度有關(guān)。
慢性高尿酸血癥可導(dǎo)致尿酸晶體主要在遠(yuǎn)端集合管和腎間質(zhì)沉積，尤其在腎髓質(zhì)和乳頭區(qū)。鏡下可見尿酸和單鈉尿酸鹽在腎實(shí)質(zhì)內(nèi)沉積。間質(zhì)尿酸結(jié)晶來源于集合管。這些結(jié)晶體形成核心，周圍有白細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞浸潤及纖維物質(zhì)包裹。這種標(biāo)志性組織學(xué)改變稱為痛風(fēng)石。經(jīng)典的痛風(fēng)性腎病，痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部沉積。
在有長期痛風(fēng)病史的患者中，腎臟不僅表現(xiàn)為痛風(fēng)石形成，而且還伴有纖維形成、腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增厚。但后面的這些改變是非特異的，在其他一些腎臟疾病中也可見到，如高血壓病及間質(zhì)性腎炎。
2)尿酸性腎�。河啥虝r間內(nèi)大量尿酸結(jié)晶堆積于腎臟集合管、腎盂和輸尿管所導(dǎo)致。由于尿液中尿酸濃度驟然增高形成過飽和狀態(tài)。
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顯微鏡下可見管腔內(nèi)尿酸結(jié)晶的沉積，形成晶體或呈雪泥樣沉積物�？勺枞I小管，近端腎小管擴(kuò)張，而腎小球結(jié)構(gòu)是正常的。這種腎病通常是可逆的。這些沉積物導(dǎo)致梗阻及急性腎衰。間質(zhì)纖維化及痛風(fēng)石通常不會出現(xiàn)。如果得到恰當(dāng)?shù)闹委�，腎功能可恢復(fù)正常。
3)腎結(jié)石：鏡下可見尿酸結(jié)晶在腎乳頭和集合管內(nèi)沉積。
臨床表現(xiàn)及診斷
一般輕、中度的高尿酸血癥是沒有明顯臨床癥狀的。臨床癥狀一般出現(xiàn)在急性血尿酸增高而導(dǎo)致腎功能異常者，如化療引起的急性高尿酸血癥出現(xiàn)的腎功能衰竭。
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慢性高尿酸血癥出現(xiàn)臨床癥狀者以痛風(fēng)最為常見。化驗(yàn)血尿酸水平很容易診斷。但如需區(qū)別由何種原因?qū)е�，則需檢測尿尿酸的排泄量及酸堿度，詢問家族史及飲食習(xí)慣。相關(guān)酶異常則需基因檢測。
治療
1、無癥狀的高尿酸血癥：對于血尿酸輕度增高(7-10mg/dl)的無癥狀患者是否給予積極治療仍有爭議。雖然很多臨床資料表明高尿酸血癥可導(dǎo)致心血管疾病，并加速腎功能異常。但大多數(shù)臨床醫(yī)生對高尿酸血癥的治療持保守態(tài)度。
我們主張盡量首先用非藥物方法將尿酸水平控制在正常范圍。如多喝水，避免服用利尿劑和高嘌呤飲食。 對鈉-水依賴型高血壓患者，使用利尿劑治療的同時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腎功能(尿液分析，Ccr)及血尿酸水平的變化，并建議伍用ACEI或AT2受體拮抗劑保護(hù)腎功能。尤其是目前廣泛應(yīng)用的氯沙坦，發(fā)現(xiàn)該藥物除可降低血壓外，還有促尿酸排泄的功能。其機(jī)理可能是與尿酸競爭轉(zhuǎn)運(yùn)。
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2、慢性高尿酸血癥患者：對于血尿酸水平>600umol/L(10mg/dl，女性)，>780umol/L(13mg/dl，男性)的患者應(yīng)給予降尿酸治療，特別是經(jīng)常出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀者。別嘌呤醇仍為首選藥物。別嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶來降低尿酸，繼而使嘌呤的從頭合成也降低。它的主要活性代謝產(chǎn)物oxypurinol的半衰期很長(約28小時)，也是對維持效果起主要作用的。
對于痛風(fēng)患者，用藥前幾個月痛風(fēng)的發(fā)作次數(shù)可能要增加(可以用秋水仙堿預(yù)防)，12-18個月后，發(fā)作次數(shù)會降低與利尿酸劑相比，別嘌呤醇減少尿內(nèi)尿酸量，對于腎衰導(dǎo)致的高尿酸血癥以及控制結(jié)石方面，都有很好的作用，而且它的作用不受水楊酸的阻斷。在腎功能不全的時候，由于其活性代謝產(chǎn)物的半衰期延長，別嘌呤醇的用量也要減少。
在極個別情況下，別嘌呤醇導(dǎo)致的黃嘌呤尿會引發(fā)黃嘌呤性腎結(jié)石，尤其在HPGRT不全患者進(jìn)行白血病化療時。大多數(shù)人可很好地耐受別嘌呤醇，但也會有人有腹瀉等胃腸道的癥狀，或者皮疹。約0.4%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，使腎功能受損，或者出現(xiàn)肝炎。
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也有人出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚損傷，有腎功能減退的患者的風(fēng)險更大，尤其是沒有調(diào)整用藥量的時候。如果血尿酸水平能夠保持在小于360umol/L，一些痛風(fēng)結(jié)節(jié)將溶解，骨侵蝕也會減輕。以前也有些必需使用別嘌呤醇的患者采取脫敏的方法服用。
預(yù)防
由于飲食中的嘌呤含量對血尿酸水平影響非常大，因此，嚴(yán)格控制高嘌呤食物的攝入是非常重要的。我們常吃的食物種類繁多，對每種食品都進(jìn)行嘌呤含量測試很難做到，而且各家測得的數(shù)據(jù)差異較大，所以只根據(jù)食品中嘌呤含量進(jìn)行分類并不十分準(zhǔn)確。
一般認(rèn)為動物內(nèi)臟、肉湯(長時間燉肉使大部分嘌呤進(jìn)入湯中)、啤酒等嘌呤含量最高，其次包括大部分魚類、貝類、肉食及禽類。蔬菜中以蘆筍、菜花、四季豆、菜豆、菠菜、蘑菇、花生等含量較多。而奶、蛋、米及面制品和其他大部分蔬菜嘌呤含量較低。
蔬菜水果多屬堿性食物，可以增加體內(nèi)堿儲量，使體液pH值升高。關(guān)節(jié)液中pH值上升至6以上時，尿酸多呈游離狀態(tài)，很少形成尿酸鹽結(jié)晶。尿液pH值升高，可防止尿酸結(jié)晶形成和促使其溶解，增加尿酸的排出量，防止形成結(jié)石或使已形成的結(jié)石溶解。
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不少蔬菜水果中含有少量的鉀元素，鉀可以促進(jìn)腎臟排出尿酸，減少尿鹽沉積。另外要注意多喝水。血尿酸與體重指數(shù)呈正相關(guān)，因此，應(yīng)節(jié)制每日的進(jìn)食總熱量�？刂泼刻祜嬍持械目偀崃�、減輕體重。痛風(fēng)病人的飲食以控制在正常人食量的80%左右為妥，嚴(yán)禁暴飲暴食。
參考文獻(xiàn)
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同時我們也越來越多的發(fā)現(xiàn)，臨床上腎功能異常和心血管疾病患者多伴有高尿酸血癥。國外近年來做了多個高尿酸血癥與心血管系統(tǒng)關(guān)系的大規(guī)模臨床調(diào)查，現(xiàn)在基本上可以肯定高尿酸血癥是心血管系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險因素。但高尿酸血癥是否能夠?qū)е履I臟疾病一直有爭議。
越來越多的證據(jù)表明，高尿酸血癥會加速腎功能衰竭的速度，但具體的機(jī)制還不清楚。最近的一個對6403名患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平是腎功能異常的獨(dú)立危險因素，而且其風(fēng)險甚至高于尿蛋白量。我們也發(fā)現(xiàn)很多腎臟病患者，在疾病的早期就有尿酸的明顯增高。在我們對IgA患者的調(diào)查統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)該人群患高尿酸血癥似乎更為多見。
, http://www.www.srpcoatings.com
很多研究也證實(shí)，氧化應(yīng)激在腎臟疾病中起著非常重要的作用。尿酸在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中可直接刺激細(xì)胞的增殖，在體內(nèi)則可導(dǎo)致血壓升高、腎間質(zhì)纖維化。
為闡明尿酸水平與腎臟疾病間的關(guān)系，國外近期建立了高尿酸血癥的大鼠模型，使這方面的研究得以進(jìn)展。該模型可使大鼠血尿酸水平增加3倍以上，而無腎內(nèi)的尿酸沉積。大鼠出現(xiàn)高血壓、入球小動脈增厚、輕度腎間質(zhì)纖維化、間質(zhì)膠原沉積和巨噬細(xì)胞浸潤，這些都與人高尿酸血癥時的腎臟表現(xiàn)相似。
最近Hitoshi Endou等根據(jù)尿酸在體內(nèi)為陰離子這一特性，在人基因組里進(jìn)行了與陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相似基因的全面搜索，在染色體11q13上發(fā)現(xiàn)了一個可能是尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因(SLC22A12)。作者將其命名為URAT1, 共有2,642個堿基，與陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(OAT4)有42%的同源性，有12個跨膜區(qū)。而且該蛋白只存在于近端腎小管。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn),特發(fā)性低尿酸血癥的患者在SLC22A12基因的第四號外顯子的774堿基處有一G->A的突變，使該位置的色氨酸(TGG)變成了終止密碼子(TAG)，導(dǎo)致了該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的喪失，無法重吸收尿酸，出現(xiàn)低尿酸血癥。外顯子3的第650個堿基由C-> T 以及外顯子5第894個堿基G-> T的錯義突變，也會使患者出現(xiàn)低尿酸血癥。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的克隆成功，揭示了尿酸在腎臟的排泄和分泌，以及臨床上血尿酸水平異常的分子機(jī)制，使我們有可能在分子水平對尿酸代謝進(jìn)行調(diào)控。
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病因與發(fā)病機(jī)制尿酸是嘌呤的代謝終產(chǎn)物。在人類進(jìn)化過程中，尿酸酶基因的突變，使人類失去了將尿酸分解為溶解度更高的尿囊素的能力。因此，人類只能靠腎臟及小腸將尿酸排出體外。人體尿酸主要來源于細(xì)胞核蛋白，占體內(nèi)總尿酸來源的80%，并只在含有黃嘌呤氧化酶的肝臟和小腸中產(chǎn)生；外源性尿酸是由攝入的動物性、或其它富含嘌呤的食物分解代謝所產(chǎn)生，占尿酸來源的20%。尿酸為一種弱酸，pKas 為 5.75，結(jié)合為鹽的形式則為10.3。
正常成年人體內(nèi)尿酸池的平均水平大約1.2g，生理?xiàng)l件下(pH=7.4)，血漿、細(xì)胞外液及滑膜液中98%的尿酸以陰離子及尿酸鈉鹽形式存在，5%左右的尿酸與血漿蛋白結(jié)合，后者無明顯的生理作用。血中尿酸單鈉鹽形勢的飽和濃度為415 umol/L (6.8 mg/dL)，但有時達(dá)到4800 umol/L (80 mg/dL)也不出現(xiàn)沉淀，這與血中存在的增加尿酸溶解度的物質(zhì)有關(guān)。
尿酸在尿液中的溶解度比水高，這可能是由于尿液中其它成分的影響，比如尿素、蛋白質(zhì)和焦磷酸鹽等。尿pH值對尿酸的溶解度有較大影響，當(dāng)pH=5.0時，尿酸飽和度為360-900 umol/L(6-15mg/dL)，而pH=7.0時尿酸飽和度可達(dá)到12,000 umol/L (200mg/dl)。一般認(rèn)為血尿酸水平大于6.5或7.0 mg/dl(男性)；大于6.0或6.5mg/dl(女性)可診斷為高尿酸血癥。
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人體每日生成并排泄的尿酸約600～700mg，其中1/3的尿酸通過腸道排泄，另2/3經(jīng)腎臟隨尿液排出。尿酸在腎臟的排泄方式通常認(rèn)為是經(jīng)如下四步完成的：
(1)腎小球的濾過(100%)；
(2)腎小管的重吸收(98～100%)；
(3)腎小管的再分泌(50%)；
(4)分泌后的再次重吸收(40%)，最后8～12%的由腎小球?yàn)V過的尿酸排出體外。
雖然有人對該方式提出置疑，但目前還被廣泛采用。
血尿酸水平的增高無外乎三種原因，尿酸產(chǎn)生過多、排泄減少或兩種因素共存。腎臟清除減少的缺陷比單純血清尿酸水平增高更為常見。
, 百拇醫(yī)藥 一、尿酸產(chǎn)生過多
1、 嘌呤攝入過多：血清尿酸含量與食物內(nèi)嘌呤含量成正比。攝入的食物內(nèi)RNA的50%，DNA的25%都要在尿中以尿酸的形式排泄，嚴(yán)格限制嘌呤攝入量可使血清尿酸含量降至60umol/L(1.0mg/dL)，而尿內(nèi)尿酸的分泌降至1.2mmol/d(200mg/d)。
2、 內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生過多：內(nèi)源性嘌呤代謝紊亂較外源性因素更為重要。嘌呤由非環(huán)狀到環(huán)狀的從頭合成過程要經(jīng)過11步反應(yīng)，其中酶的異常多會導(dǎo)致嘌呤合成過多。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有：
1)磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性增加
2)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT)缺乏
3)葡萄糖6-磷酸酶缺乏。
3、 嘌呤代謝增加：如慢性溶血性貧血、橫紋肌溶解、紅細(xì)胞增多癥、骨髓增生性疾病及化療或放療時。過度運(yùn)動、癲癇狀態(tài)、糖原貯積癥的III、V、VII型，都可加速肌肉ATP的降解。心肌梗塞、吸煙、急性呼吸衰竭也與APT加速降解有關(guān)。
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二、腎清除尿酸減少
持續(xù)高尿酸血癥的患者中90%有腎處理尿酸功能的異常。在高尿酸血癥并有痛風(fēng)的患者中，給予其不同的尿酸負(fù)荷，其尿酸鹽清除與腎小球?yàn)V過率的比值要低于正常人群。尿酸分泌的減少可能與腎小球?yàn)V過率的降低，腎小管分泌減少或腎小管重吸收有關(guān)。
雖然高尿酸血癥在慢性腎病中總是存在，但血尿酸濃度與血肌酐、血尿素氮之間的關(guān)系還不清楚。隨著腎功能的減退，每單位腎小球的尿酸分泌量是增加的，但腎小管的分泌能力基本不變，腎小管的重吸收能力也是降低的，腎外尿酸的清除能力明顯增加。 1、腎小管分泌受抑制：最為重要的機(jī)制之一。由于藥物、中毒、或內(nèi)源性代謝產(chǎn)物抑制尿酸排泄和/或再吸收增加。當(dāng)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受抑制時會出現(xiàn)這種情況，其中兩個重要的抑制因子是乳酸和酮酸類( -羥基丁酸、乙酰乙酸)。干預(yù)這個轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)會導(dǎo)致尿酸水平的急性變化。乳酸產(chǎn)生增加可見于劇烈運(yùn)動或飲酒之后，而禁食后乳酸及酮酸均會產(chǎn)生增加。糖尿病的酮癥酸中毒、饑餓、酒精中毒、水楊酸中毒都伴有有機(jī)酸的積聚，它們與尿酸競爭腎小管的分泌。
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2、腎小管重吸收增多：高尿酸血癥也可由于距分泌位置的遠(yuǎn)端重吸收的增強(qiáng)導(dǎo)致。這些可見于糖尿病脫水或利尿治療的時候。
3、腎小球?yàn)V過減少：也可使血尿酸水平增高。其中之一的機(jī)制是濾過率降低，這是腎功能不全或衰竭的高尿酸血癥的主要原因。尿酸凈重吸收增加可發(fā)生在容量降低的情況下，這是利尿劑引起高尿酸血癥的機(jī)制之一。
三、兩種因素同時存在
很多患者是尿酸產(chǎn)生增加和排泄減少兩種因素同時存在的。如葡萄糖6-磷酸酶缺乏癥、遺傳性乳糖不耐受的患者。酒精也可通過兩種途徑使尿酸潴留。過度酒精攝入加速肝臟降解ATP，增加尿酸的產(chǎn)出。酒精導(dǎo)致的高乳酸血癥也阻止了尿酸的排泌。高嘌呤含量的酒精飲料如啤酒也是重要因素。
病理表現(xiàn)
高尿酸血癥主要引起三種腎臟病變：
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1)尿酸鹽性腎病：長期但不嚴(yán)重的高尿酸血癥患者易出現(xiàn)腎臟的小管間質(zhì)的慢性病變。有時也叫痛風(fēng)性腎病。其嚴(yán)重程度與血尿酸升高的持續(xù)時間和幅度有關(guān)。
慢性高尿酸血癥可導(dǎo)致尿酸晶體主要在遠(yuǎn)端集合管和腎間質(zhì)沉積，尤其在腎髓質(zhì)和乳頭區(qū)。鏡下可見尿酸和單鈉尿酸鹽在腎實(shí)質(zhì)內(nèi)沉積。間質(zhì)尿酸結(jié)晶來源于集合管。這些結(jié)晶體形成核心，周圍有白細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞浸潤及纖維物質(zhì)包裹。這種標(biāo)志性組織學(xué)改變稱為痛風(fēng)石。經(jīng)典的痛風(fēng)性腎病，痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部沉積。
在有長期痛風(fēng)病史的患者中，腎臟不僅表現(xiàn)為痛風(fēng)石形成，而且還伴有纖維形成、腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增厚。但后面的這些改變是非特異的，在其他一些腎臟疾病中也可見到，如高血壓病及間質(zhì)性腎炎。
2)尿酸性腎�。河啥虝r間內(nèi)大量尿酸結(jié)晶堆積于腎臟集合管、腎盂和輸尿管所導(dǎo)致。由于尿液中尿酸濃度驟然增高形成過飽和狀態(tài)。
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顯微鏡下可見管腔內(nèi)尿酸結(jié)晶的沉積，形成晶體或呈雪泥樣沉積物�？勺枞I小管，近端腎小管擴(kuò)張，而腎小球結(jié)構(gòu)是正常的。這種腎病通常是可逆的。這些沉積物導(dǎo)致梗阻及急性腎衰。間質(zhì)纖維化及痛風(fēng)石通常不會出現(xiàn)。如果得到恰當(dāng)?shù)闹委�，腎功能可恢復(fù)正常。
3)腎結(jié)石：鏡下可見尿酸結(jié)晶在腎乳頭和集合管內(nèi)沉積。
臨床表現(xiàn)及診斷
一般輕、中度的高尿酸血癥是沒有明顯臨床癥狀的。臨床癥狀一般出現(xiàn)在急性血尿酸增高而導(dǎo)致腎功能異常者，如化療引起的急性高尿酸血癥出現(xiàn)的腎功能衰竭。
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慢性高尿酸血癥出現(xiàn)臨床癥狀者以痛風(fēng)最為常見。化驗(yàn)血尿酸水平很容易診斷。但如需區(qū)別由何種原因?qū)е�，則需檢測尿尿酸的排泄量及酸堿度，詢問家族史及飲食習(xí)慣。相關(guān)酶異常則需基因檢測。
治療
1、無癥狀的高尿酸血癥：對于血尿酸輕度增高(7-10mg/dl)的無癥狀患者是否給予積極治療仍有爭議。雖然很多臨床資料表明高尿酸血癥可導(dǎo)致心血管疾病，并加速腎功能異常。但大多數(shù)臨床醫(yī)生對高尿酸血癥的治療持保守態(tài)度。
我們主張盡量首先用非藥物方法將尿酸水平控制在正常范圍。如多喝水，避免服用利尿劑和高嘌呤飲食。 對鈉-水依賴型高血壓患者，使用利尿劑治療的同時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腎功能(尿液分析，Ccr)及血尿酸水平的變化，并建議伍用ACEI或AT2受體拮抗劑保護(hù)腎功能。尤其是目前廣泛應(yīng)用的氯沙坦，發(fā)現(xiàn)該藥物除可降低血壓外，還有促尿酸排泄的功能。其機(jī)理可能是與尿酸競爭轉(zhuǎn)運(yùn)。
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2、慢性高尿酸血癥患者：對于血尿酸水平>600umol/L(10mg/dl，女性)，>780umol/L(13mg/dl，男性)的患者應(yīng)給予降尿酸治療，特別是經(jīng)常出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀者。別嘌呤醇仍為首選藥物。別嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶來降低尿酸，繼而使嘌呤的從頭合成也降低。它的主要活性代謝產(chǎn)物oxypurinol的半衰期很長(約28小時)，也是對維持效果起主要作用的。
對于痛風(fēng)患者，用藥前幾個月痛風(fēng)的發(fā)作次數(shù)可能要增加(可以用秋水仙堿預(yù)防)，12-18個月后，發(fā)作次數(shù)會降低與利尿酸劑相比，別嘌呤醇減少尿內(nèi)尿酸量，對于腎衰導(dǎo)致的高尿酸血癥以及控制結(jié)石方面，都有很好的作用，而且它的作用不受水楊酸的阻斷。在腎功能不全的時候，由于其活性代謝產(chǎn)物的半衰期延長，別嘌呤醇的用量也要減少。
在極個別情況下，別嘌呤醇導(dǎo)致的黃嘌呤尿會引發(fā)黃嘌呤性腎結(jié)石，尤其在HPGRT不全患者進(jìn)行白血病化療時。大多數(shù)人可很好地耐受別嘌呤醇，但也會有人有腹瀉等胃腸道的癥狀，或者皮疹。約0.4%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，使腎功能受損，或者出現(xiàn)肝炎。
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也有人出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚損傷，有腎功能減退的患者的風(fēng)險更大，尤其是沒有調(diào)整用藥量的時候。如果血尿酸水平能夠保持在小于360umol/L，一些痛風(fēng)結(jié)節(jié)將溶解，骨侵蝕也會減輕。以前也有些必需使用別嘌呤醇的患者采取脫敏的方法服用。
預(yù)防
由于飲食中的嘌呤含量對血尿酸水平影響非常大，因此，嚴(yán)格控制高嘌呤食物的攝入是非常重要的。我們常吃的食物種類繁多，對每種食品都進(jìn)行嘌呤含量測試很難做到，而且各家測得的數(shù)據(jù)差異較大，所以只根據(jù)食品中嘌呤含量進(jìn)行分類并不十分準(zhǔn)確。
一般認(rèn)為動物內(nèi)臟、肉湯(長時間燉肉使大部分嘌呤進(jìn)入湯中)、啤酒等嘌呤含量最高，其次包括大部分魚類、貝類、肉食及禽類。蔬菜中以蘆筍、菜花、四季豆、菜豆、菠菜、蘑菇、花生等含量較多。而奶、蛋、米及面制品和其他大部分蔬菜嘌呤含量較低。
蔬菜水果多屬堿性食物，可以增加體內(nèi)堿儲量，使體液pH值升高。關(guān)節(jié)液中pH值上升至6以上時，尿酸多呈游離狀態(tài)，很少形成尿酸鹽結(jié)晶。尿液pH值升高，可防止尿酸結(jié)晶形成和促使其溶解，增加尿酸的排出量，防止形成結(jié)石或使已形成的結(jié)石溶解。
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不少蔬菜水果中含有少量的鉀元素，鉀可以促進(jìn)腎臟排出尿酸，減少尿鹽沉積。另外要注意多喝水。血尿酸與體重指數(shù)呈正相關(guān)，因此，應(yīng)節(jié)制每日的進(jìn)食總熱量�？刂泼刻祜嬍持械目偀崃�、減輕體重。痛風(fēng)病人的飲食以控制在正常人食量的80%左右為妥，嚴(yán)禁暴飲暴食。
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