非甾體消炎藥面臨的挑戰(zhàn)和臨床新進(jìn)展
NSAIDs的發(fā)展和面臨的挑戰(zhàn)
非甾體消炎藥(NSAIDs)是具有消炎、鎮(zhèn)痛和退熱功效的一大類藥物，廣泛應(yīng)用于骨科和其他領(lǐng)域。從阿司匹林(乙酰水楊酸)作為第一種抗炎藥物在1899年上市至今，消炎鎮(zhèn)痛藥物的種類不斷增加，目前上市的品種不下幾十種。
1971年，Vane等人發(fā)現(xiàn)阿司匹林及其同類藥物能抑制前列腺素的合成�，F(xiàn)在我們知道環(huán)氧化酶(COX)是阿司匹林和其他NSAIDs作用的靶部位，COX阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎�。由于前列腺素既是引起炎癥、疼痛和發(fā)熱的介質(zhì)，又有保護(hù)胃粘膜的生理功能，因此，抑制前列腺素合成的NSAIDs在消炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)又會(huì)引起消化道的不良反應(yīng)。在服用傳統(tǒng)NSAIDs的病人中，超過(guò)50%會(huì)出現(xiàn)消化不良[1]，骨關(guān)節(jié)炎患者中，15-30%會(huì)發(fā)生潰瘍[2]。每1200個(gè)服用NSAIDs的患者中就有1名死于胃十二指腸的并發(fā)癥[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1997年美國(guó)因服用NSAIDs發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)而死亡的人數(shù)在各類疾病死亡人數(shù)的排名中居第3位[1]。
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1992年，COX-1和COX-2這兩種異構(gòu)體被鑒定出來(lái)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)，NSAIDs的鎮(zhèn)痛和消炎作用源于對(duì)COX-2的抑制，而它對(duì)COX-1的抑制則引發(fā)消化道的不良反應(yīng)和抗血小板聚集等不良反應(yīng)。根據(jù)這個(gè)理論研制的COX-2特異性抑制劑-塞來(lái)昔布(西樂(lè)葆)和羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))在1999年正式上市。COX-2特異性抑制劑解決了NSAIDs胃腸道不良反應(yīng)這一臨床難題。VIGOR研究是一個(gè)對(duì)羅非昔布與萘普生的胃腸道安全性進(jìn)行比較的雙盲研究，共入組8000多例病人，結(jié)果顯示羅非昔布組胃腸穿孔、出血、癥狀性潰瘍的發(fā)生率比萘普生組降低50%以上。
美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)關(guān)節(jié)炎疼痛治療指南[4]
隨著昔布類藥物的上市及臨床應(yīng)用的增多，顯示出它在胃腸道安全性方面比傳統(tǒng)NSAIDs有較明顯的優(yōu)勢(shì)。美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)在其2001年3月的年會(huì)上，對(duì)原來(lái)的關(guān)節(jié)炎疼痛的治療指南做了修改：
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1. 關(guān)節(jié)炎治療前，首先應(yīng)該進(jìn)行全面的疼痛和功能檢查。
2. 輕度疼痛，沒有或僅有輕微炎癥，藥物選擇撲熱息痛，它的副作用較輕，無(wú)須處方，價(jià)格也比較低。
3. 對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的中、重度疼痛，藥物治療首選昔布類藥物，包括萬(wàn)絡(luò)和塞來(lái)昔布。它們具有鎮(zhèn)痛強(qiáng)效而胃腸道不良反應(yīng)較輕的特點(diǎn)。只有在病人對(duì)撲熱息痛和昔布類藥物無(wú)效，且排除非選擇性消炎鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素的情況下，才可考慮使用非選擇性消炎鎮(zhèn)痛藥。考慮到COX-2抑制劑的醫(yī)療費(fèi)用較高，有些病人可用非選擇性消炎鎮(zhèn)痛藥物合并緩和胃腸道不適的藥物治療。
4. 重度疼痛，對(duì)COX-2抑制劑和非選擇性消炎鎮(zhèn)痛藥物無(wú)效時(shí)，可考慮選用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，如嗎啡和可待因。
5. 如果藥物治療無(wú)效而且疼痛嚴(yán)重、影響關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，只要沒有醫(yī)學(xué)禁忌癥，關(guān)節(jié)炎患者，包括肥胖和老年人都需要外科治療，手術(shù)通常建議在關(guān)節(jié)發(fā)生嚴(yán)重變形及肌肉萎縮之前進(jìn)行。
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昔布類藥物解除急性疼痛
以往，有關(guān)NSAIDs臨床應(yīng)用的研究都集中在治療骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面。現(xiàn)在，隨著昔布類藥物在臨床上日益廣泛的應(yīng)用，有關(guān)它緩解急性疼痛的研究也越來(lái)越多。研究顯示，術(shù)前使用羅非昔布不僅能降低手術(shù)疼痛的程度，而且能減少術(shù)后阿片類藥物的使用量；而在術(shù)后牙痛的模型中，更顯示羅非昔布在起效速度、鎮(zhèn)痛強(qiáng)度及鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間方面的特點(diǎn)。
1. 術(shù)前預(yù)防性使用羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))
盡管微創(chuàng)技術(shù)的問(wèn)世和應(yīng)用使術(shù)后疼痛有所減輕，但阿片類藥物仍是中、重度術(shù)后疼痛首選的傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物。不過(guò)，這類藥物存在呼吸抑制、惡心嘔吐、尿儲(chǔ)留等不良反應(yīng)。聯(lián)合應(yīng)用NSAIDs可降低術(shù)后阿片類藥物的使用量，也改善鎮(zhèn)痛的質(zhì)量。但NSAIDs對(duì)胃腸道的損傷、抑制血小板聚集而導(dǎo)致的術(shù)中出血量增加又限制了它在圍手術(shù)期的應(yīng)用。由于昔布類藥物僅特異性地抑制COX-2，不影響血小板功能、又降低胃腸道不良反應(yīng)，使其在圍手術(shù)期的應(yīng)用露出一線曙光。
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一項(xiàng)雙盲研究入組了60名行脊柱融合術(shù)的病人[5]，分別于術(shù)前1小時(shí)服用安慰劑(n=20人)、羅非昔布50mg單劑(n=20人)、塞來(lái)昔布單劑200mg(n=20人)。術(shù)后病人均通過(guò)PCA泵使用嗎啡，于術(shù)后第4、8、12、16、20、24這6個(gè)時(shí)間段評(píng)估嗎啡使用量及疼痛強(qiáng)度。與安慰劑相比，羅非昔布組在6個(gè)點(diǎn)上術(shù)后嗎啡的使用量均明顯降低，而塞來(lái)昔布在第4、第8小時(shí)這2個(gè)點(diǎn)上明顯降低；羅非昔布組在6個(gè)點(diǎn)中的5個(gè)，嗎啡使用量明顯低于塞來(lái)昔布組；其24小時(shí)內(nèi)嗎啡的總使用量(比安慰劑組低39%)也與塞來(lái)昔布組(比安慰劑組低3.8%)有明顯差異。在術(shù)后第12及第16小時(shí)，羅非昔布組的疼痛評(píng)分低于塞來(lái)昔布組(P<0.01)。兩個(gè)治療組術(shù)中的出血量與安慰劑組比較無(wú)顯著差異。該研究結(jié)論認(rèn)為，雖然羅非昔布和塞來(lái)昔布在降低術(shù)后嗎啡用量和減輕術(shù)后疼痛方面都有一定效果，但羅非昔布的效果更強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可推薦作為疼痛管理中的術(shù)前用藥。
另一項(xiàng)雙盲研究比較了羅非昔布與安慰劑在腰椎間盤手術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果[6]�；颊咴谑中g(shù)前一天的晚上及術(shù)前30分鐘分別服用安慰劑(n=30)和羅非昔布(n=31),觀察術(shù)后在麻醉監(jiān)護(hù)室內(nèi)的嗎啡用量和疼痛強(qiáng)度。結(jié)果顯示羅非昔布組的患者術(shù)后嗎啡用量顯著降低，疼痛評(píng)分超過(guò)7分的患者也顯著少于安慰劑組。
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最近，又有學(xué)者對(duì)耳鼻喉手術(shù)及大型腹部手術(shù)前使用羅非昔布的效果進(jìn)行了研究。在鼻中隔和鼻竇手術(shù)前使用羅非昔布單劑50mg，在術(shù)中和服藥后24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果均十分顯著(與安慰劑比較，P<0.001),并能顯著減少術(shù)中芬太尼的用量和術(shù)后雙氯酚酸的使用量，使術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥使用的中位時(shí)間推遲了2倍以上(19.4小時(shí)對(duì)7.7小時(shí)，P<0.001)。而在大型腹部手術(shù)中，與安慰劑組相比較，羅非昔布25mg組和50mg組在術(shù)后12小時(shí)內(nèi)嗎啡的用量分別減少了約1/3和40%以上。
2. 拔牙術(shù)后用羅非昔布鎮(zhèn)痛
病人如拔除2顆以上第三磨牙，而且至少一個(gè)部分埋藏在下頜骨中，那么拔牙所造成的組織損傷不僅引起疼痛而且有炎癥，其術(shù)后疼痛程度達(dá)中、重度。選擇這些患者做拔牙手術(shù)后的鎮(zhèn)痛研究，可以從鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)、鎮(zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間及總體鎮(zhèn)痛效果等方面更量化地評(píng)估一個(gè)鎮(zhèn)痛藥物的療效。
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最近的一個(gè)研究對(duì)安慰劑、雙氯酚酸鈉腸溶片50mg3劑(每8小時(shí)1次)和羅非昔布單劑50mg在拔牙術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果進(jìn)行了比較7。結(jié)果顯示，羅非昔布的鎮(zhèn)痛起效時(shí)間為用藥后平均31分鐘，顯著快于雙氯酚酸腸溶片組(中位時(shí)間>4小時(shí))和安慰劑組(中位時(shí)間>4小時(shí))；最大鎮(zhèn)痛效果(5分分級(jí)標(biāo)尺，0=無(wú)緩解，4=完全緩解)顯著優(yōu)于雙氯酚酸鈉腸溶片組(3.2：1.5)；鎮(zhèn)痛時(shí)間可持續(xù)24小時(shí)，顯著長(zhǎng)于雙氯酚酸鈉腸溶片組(1小時(shí)37分鐘)和安慰劑組(1小時(shí)37分鐘)。羅非昔布單劑治療組24小時(shí)的總體鎮(zhèn)痛效果(用TOPAR24來(lái)評(píng)價(jià)，范圍0～96)顯著優(yōu)于雙氯酚酸鈉腸溶片50毫克三次治療組(64.1：25.1)和安慰劑組(64.1：19.2)。
另一項(xiàng)羅非昔布與塞來(lái)昔布治療術(shù)后牙痛的比較研究8顯示羅非昔布有更好的療效。羅非昔布單劑50mg比塞來(lái)昔布單劑400mg及200mg的起效更快(36分鐘比54分鐘比72分鐘)，最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)更強(qiáng)(2.8比2.6比2.1，范圍0-4)，持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)(15.9 小時(shí)比10.6小時(shí)比6.8小時(shí))。還有一項(xiàng)治療術(shù)后牙痛的研究顯示，羅非昔布的起效時(shí)間僅為27分鐘[9] 。
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NSAIDs臨床應(yīng)用的發(fā)展
前列腺素存在于組織、器官內(nèi)，對(duì)很多疾病的發(fā)生都有一定的作用。如偏頭痛就與TXA2(血栓素，PGH2為其前體)和PGI2的平衡有關(guān)，阿爾茨海默病也與神經(jīng)細(xì)胞的炎癥有關(guān)。由于NSAIDs主要通過(guò)抑制COX-2(環(huán)氧化酶-2)而減少前列腺素的生成，因此在不同領(lǐng)域有著較廣泛的應(yīng)用前景，但以往的研究不很多。目前，昔布類藥物在不同治療領(lǐng)域里的研究日益廣泛。
1. 骨科疼痛
大多數(shù)NSAIDs在適應(yīng)癥中往往只注明骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，而實(shí)際上NSAIDs由于有鎮(zhèn)痛作用，被廣泛地用于治療有疼痛癥狀的骨科疾患，如強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷痛、腰背痛等。兩項(xiàng)慢性腰背痛(CLBP)的安慰劑對(duì)照研究證實(shí)，羅非昔布25mg/天有顯著療效。共有690例慢性腰背痛的病人參與了此項(xiàng)研究，特殊原因繼發(fā)的CLBP不屬于本研究范圍。在兩組研究的第一周內(nèi)，均觀察到羅非昔布治療的早期療效，并在主要終點(diǎn)-腰背痛強(qiáng)度量表(LBPIS)有顯著改善，與安慰劑組相比，羅非昔布組的LBPIS每天可以凈下降15分左右(P<0.001)。在研究剩下的時(shí)間內(nèi)仍能保持背部疼痛早期改善的療效。羅非昔布的耐受性良好，不良事件的發(fā)生率與安慰劑類似。研究提示，羅非昔布可能是治療慢性腰背痛的又一選擇。
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2. 偏頭痛
偏頭痛是一種周期性發(fā)作的中度或重度頭痛，多為單側(cè)、跳痛，在世界各地均為常見病。在今年4月美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表的最新研究數(shù)據(jù)顯示，服用羅非昔布25毫克或50毫克，2小時(shí)內(nèi)可使病人因偏頭痛而引起的急性疼痛得到顯著緩解,功能得到改善。羅非昔布對(duì)24小時(shí)持續(xù)頭痛的病人，緩解癥狀的能力也比安慰劑更加顯著(P<0.001)，患者的生活質(zhì)量也得到改善。
3. 癌癥
大量的流行病學(xué)研究顯示，常規(guī)服用阿司匹林或其他NSAID類藥物可使發(fā)生結(jié)腸直腸癌的危險(xiǎn)性降低40-50%。COX異構(gòu)體被發(fā)現(xiàn)后，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)在人類結(jié)腸直腸腺瘤和腺癌中COX-2信息RNA的表達(dá)及蛋白有所上升，提出了對(duì)COX-2的選擇性抑制能減緩結(jié)腸直腸癌的發(fā)展的假說(shuō)。已發(fā)表的昔布類藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告顯示，該類藥物具有不僅可以用于預(yù)防、而且可以用于治療結(jié)腸直腸的前景10。較大樣本的人體試驗(yàn)也在進(jìn)行當(dāng)中�；A(chǔ)研究還顯示，COX-2在前列腺、腸、肝、胰、肺、乳房等的癌癥中都有過(guò)度表達(dá)，只是程度不同而已。
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參考文獻(xiàn)
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4. "Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis", American Pain Society,Mar.2002
5. Reuben SS et al., Anesth Analg 2000;91:1221-1225
, 百拇醫(yī)藥
6. Bekker A et al., Neurosurgery 2002; 50(5):1053-1058
7. Chang DJ et al.,Clin Ther 2002;24(4):490-503
8. Malmstrom KM et al., Clin Ther 2002; 24(10):1549-1560
9. Chang DJ et al., Poster presentation at the American Pain Society,Mar.31,2002.Baltimore, Maryland, USA
10. Yao Min et at., Cancer Research, Feb 2003: 1-7
責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
非甾體消炎藥(NSAIDs)是具有消炎、鎮(zhèn)痛和退熱功效的一大類藥物，廣泛應(yīng)用于骨科和其他領(lǐng)域。從阿司匹林(乙酰水楊酸)作為第一種抗炎藥物在1899年上市至今，消炎鎮(zhèn)痛藥物的種類不斷增加，目前上市的品種不下幾十種。
1971年，Vane等人發(fā)現(xiàn)阿司匹林及其同類藥物能抑制前列腺素的合成�，F(xiàn)在我們知道環(huán)氧化酶(COX)是阿司匹林和其他NSAIDs作用的靶部位，COX阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎�。由于前列腺素既是引起炎癥、疼痛和發(fā)熱的介質(zhì)，又有保護(hù)胃粘膜的生理功能，因此，抑制前列腺素合成的NSAIDs在消炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)又會(huì)引起消化道的不良反應(yīng)。在服用傳統(tǒng)NSAIDs的病人中，超過(guò)50%會(huì)出現(xiàn)消化不良[1]，骨關(guān)節(jié)炎患者中，15-30%會(huì)發(fā)生潰瘍[2]。每1200個(gè)服用NSAIDs的患者中就有1名死于胃十二指腸的并發(fā)癥[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1997年美國(guó)因服用NSAIDs發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)而死亡的人數(shù)在各類疾病死亡人數(shù)的排名中居第3位[1]。
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1992年，COX-1和COX-2這兩種異構(gòu)體被鑒定出來(lái)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)，NSAIDs的鎮(zhèn)痛和消炎作用源于對(duì)COX-2的抑制，而它對(duì)COX-1的抑制則引發(fā)消化道的不良反應(yīng)和抗血小板聚集等不良反應(yīng)。根據(jù)這個(gè)理論研制的COX-2特異性抑制劑-塞來(lái)昔布(西樂(lè)葆)和羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))在1999年正式上市。COX-2特異性抑制劑解決了NSAIDs胃腸道不良反應(yīng)這一臨床難題。VIGOR研究是一個(gè)對(duì)羅非昔布與萘普生的胃腸道安全性進(jìn)行比較的雙盲研究，共入組8000多例病人，結(jié)果顯示羅非昔布組胃腸穿孔、出血、癥狀性潰瘍的發(fā)生率比萘普生組降低50%以上。
美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)關(guān)節(jié)炎疼痛治療指南[4]
隨著昔布類藥物的上市及臨床應(yīng)用的增多，顯示出它在胃腸道安全性方面比傳統(tǒng)NSAIDs有較明顯的優(yōu)勢(shì)。美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)在其2001年3月的年會(huì)上，對(duì)原來(lái)的關(guān)節(jié)炎疼痛的治療指南做了修改：
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1. 關(guān)節(jié)炎治療前，首先應(yīng)該進(jìn)行全面的疼痛和功能檢查。
2. 輕度疼痛，沒有或僅有輕微炎癥，藥物選擇撲熱息痛，它的副作用較輕，無(wú)須處方，價(jià)格也比較低。
3. 對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的中、重度疼痛，藥物治療首選昔布類藥物，包括萬(wàn)絡(luò)和塞來(lái)昔布。它們具有鎮(zhèn)痛強(qiáng)效而胃腸道不良反應(yīng)較輕的特點(diǎn)。只有在病人對(duì)撲熱息痛和昔布類藥物無(wú)效，且排除非選擇性消炎鎮(zhèn)痛藥物相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素的情況下，才可考慮使用非選擇性消炎鎮(zhèn)痛藥。考慮到COX-2抑制劑的醫(yī)療費(fèi)用較高，有些病人可用非選擇性消炎鎮(zhèn)痛藥物合并緩和胃腸道不適的藥物治療。
4. 重度疼痛，對(duì)COX-2抑制劑和非選擇性消炎鎮(zhèn)痛藥物無(wú)效時(shí)，可考慮選用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，如嗎啡和可待因。
5. 如果藥物治療無(wú)效而且疼痛嚴(yán)重、影響關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，只要沒有醫(yī)學(xué)禁忌癥，關(guān)節(jié)炎患者，包括肥胖和老年人都需要外科治療，手術(shù)通常建議在關(guān)節(jié)發(fā)生嚴(yán)重變形及肌肉萎縮之前進(jìn)行。
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昔布類藥物解除急性疼痛
以往，有關(guān)NSAIDs臨床應(yīng)用的研究都集中在治療骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面。現(xiàn)在，隨著昔布類藥物在臨床上日益廣泛的應(yīng)用，有關(guān)它緩解急性疼痛的研究也越來(lái)越多。研究顯示，術(shù)前使用羅非昔布不僅能降低手術(shù)疼痛的程度，而且能減少術(shù)后阿片類藥物的使用量；而在術(shù)后牙痛的模型中，更顯示羅非昔布在起效速度、鎮(zhèn)痛強(qiáng)度及鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間方面的特點(diǎn)。
1. 術(shù)前預(yù)防性使用羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))
盡管微創(chuàng)技術(shù)的問(wèn)世和應(yīng)用使術(shù)后疼痛有所減輕，但阿片類藥物仍是中、重度術(shù)后疼痛首選的傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物。不過(guò)，這類藥物存在呼吸抑制、惡心嘔吐、尿儲(chǔ)留等不良反應(yīng)。聯(lián)合應(yīng)用NSAIDs可降低術(shù)后阿片類藥物的使用量，也改善鎮(zhèn)痛的質(zhì)量。但NSAIDs對(duì)胃腸道的損傷、抑制血小板聚集而導(dǎo)致的術(shù)中出血量增加又限制了它在圍手術(shù)期的應(yīng)用。由于昔布類藥物僅特異性地抑制COX-2，不影響血小板功能、又降低胃腸道不良反應(yīng)，使其在圍手術(shù)期的應(yīng)用露出一線曙光。
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一項(xiàng)雙盲研究入組了60名行脊柱融合術(shù)的病人[5]，分別于術(shù)前1小時(shí)服用安慰劑(n=20人)、羅非昔布50mg單劑(n=20人)、塞來(lái)昔布單劑200mg(n=20人)。術(shù)后病人均通過(guò)PCA泵使用嗎啡，于術(shù)后第4、8、12、16、20、24這6個(gè)時(shí)間段評(píng)估嗎啡使用量及疼痛強(qiáng)度。與安慰劑相比，羅非昔布組在6個(gè)點(diǎn)上術(shù)后嗎啡的使用量均明顯降低，而塞來(lái)昔布在第4、第8小時(shí)這2個(gè)點(diǎn)上明顯降低；羅非昔布組在6個(gè)點(diǎn)中的5個(gè)，嗎啡使用量明顯低于塞來(lái)昔布組；其24小時(shí)內(nèi)嗎啡的總使用量(比安慰劑組低39%)也與塞來(lái)昔布組(比安慰劑組低3.8%)有明顯差異。在術(shù)后第12及第16小時(shí)，羅非昔布組的疼痛評(píng)分低于塞來(lái)昔布組(P<0.01)。兩個(gè)治療組術(shù)中的出血量與安慰劑組比較無(wú)顯著差異。該研究結(jié)論認(rèn)為，雖然羅非昔布和塞來(lái)昔布在降低術(shù)后嗎啡用量和減輕術(shù)后疼痛方面都有一定效果，但羅非昔布的效果更強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可推薦作為疼痛管理中的術(shù)前用藥。
另一項(xiàng)雙盲研究比較了羅非昔布與安慰劑在腰椎間盤手術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果[6]�；颊咴谑中g(shù)前一天的晚上及術(shù)前30分鐘分別服用安慰劑(n=30)和羅非昔布(n=31),觀察術(shù)后在麻醉監(jiān)護(hù)室內(nèi)的嗎啡用量和疼痛強(qiáng)度。結(jié)果顯示羅非昔布組的患者術(shù)后嗎啡用量顯著降低，疼痛評(píng)分超過(guò)7分的患者也顯著少于安慰劑組。
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最近，又有學(xué)者對(duì)耳鼻喉手術(shù)及大型腹部手術(shù)前使用羅非昔布的效果進(jìn)行了研究。在鼻中隔和鼻竇手術(shù)前使用羅非昔布單劑50mg，在術(shù)中和服藥后24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果均十分顯著(與安慰劑比較，P<0.001),并能顯著減少術(shù)中芬太尼的用量和術(shù)后雙氯酚酸的使用量，使術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥使用的中位時(shí)間推遲了2倍以上(19.4小時(shí)對(duì)7.7小時(shí)，P<0.001)。而在大型腹部手術(shù)中，與安慰劑組相比較，羅非昔布25mg組和50mg組在術(shù)后12小時(shí)內(nèi)嗎啡的用量分別減少了約1/3和40%以上。
2. 拔牙術(shù)后用羅非昔布鎮(zhèn)痛
病人如拔除2顆以上第三磨牙，而且至少一個(gè)部分埋藏在下頜骨中，那么拔牙所造成的組織損傷不僅引起疼痛而且有炎癥，其術(shù)后疼痛程度達(dá)中、重度。選擇這些患者做拔牙手術(shù)后的鎮(zhèn)痛研究，可以從鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)、鎮(zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間及總體鎮(zhèn)痛效果等方面更量化地評(píng)估一個(gè)鎮(zhèn)痛藥物的療效。
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最近的一個(gè)研究對(duì)安慰劑、雙氯酚酸鈉腸溶片50mg3劑(每8小時(shí)1次)和羅非昔布單劑50mg在拔牙術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果進(jìn)行了比較7。結(jié)果顯示，羅非昔布的鎮(zhèn)痛起效時(shí)間為用藥后平均31分鐘，顯著快于雙氯酚酸腸溶片組(中位時(shí)間>4小時(shí))和安慰劑組(中位時(shí)間>4小時(shí))；最大鎮(zhèn)痛效果(5分分級(jí)標(biāo)尺，0=無(wú)緩解，4=完全緩解)顯著優(yōu)于雙氯酚酸鈉腸溶片組(3.2：1.5)；鎮(zhèn)痛時(shí)間可持續(xù)24小時(shí)，顯著長(zhǎng)于雙氯酚酸鈉腸溶片組(1小時(shí)37分鐘)和安慰劑組(1小時(shí)37分鐘)。羅非昔布單劑治療組24小時(shí)的總體鎮(zhèn)痛效果(用TOPAR24來(lái)評(píng)價(jià)，范圍0～96)顯著優(yōu)于雙氯酚酸鈉腸溶片50毫克三次治療組(64.1：25.1)和安慰劑組(64.1：19.2)。
另一項(xiàng)羅非昔布與塞來(lái)昔布治療術(shù)后牙痛的比較研究8顯示羅非昔布有更好的療效。羅非昔布單劑50mg比塞來(lái)昔布單劑400mg及200mg的起效更快(36分鐘比54分鐘比72分鐘)，最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)更強(qiáng)(2.8比2.6比2.1，范圍0-4)，持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)(15.9 小時(shí)比10.6小時(shí)比6.8小時(shí))。還有一項(xiàng)治療術(shù)后牙痛的研究顯示，羅非昔布的起效時(shí)間僅為27分鐘[9] 。
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NSAIDs臨床應(yīng)用的發(fā)展
前列腺素存在于組織、器官內(nèi)，對(duì)很多疾病的發(fā)生都有一定的作用。如偏頭痛就與TXA2(血栓素，PGH2為其前體)和PGI2的平衡有關(guān)，阿爾茨海默病也與神經(jīng)細(xì)胞的炎癥有關(guān)。由于NSAIDs主要通過(guò)抑制COX-2(環(huán)氧化酶-2)而減少前列腺素的生成，因此在不同領(lǐng)域有著較廣泛的應(yīng)用前景，但以往的研究不很多。目前，昔布類藥物在不同治療領(lǐng)域里的研究日益廣泛。
1. 骨科疼痛
大多數(shù)NSAIDs在適應(yīng)癥中往往只注明骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，而實(shí)際上NSAIDs由于有鎮(zhèn)痛作用，被廣泛地用于治療有疼痛癥狀的骨科疾患，如強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷痛、腰背痛等。兩項(xiàng)慢性腰背痛(CLBP)的安慰劑對(duì)照研究證實(shí)，羅非昔布25mg/天有顯著療效。共有690例慢性腰背痛的病人參與了此項(xiàng)研究，特殊原因繼發(fā)的CLBP不屬于本研究范圍。在兩組研究的第一周內(nèi)，均觀察到羅非昔布治療的早期療效，并在主要終點(diǎn)-腰背痛強(qiáng)度量表(LBPIS)有顯著改善，與安慰劑組相比，羅非昔布組的LBPIS每天可以凈下降15分左右(P<0.001)。在研究剩下的時(shí)間內(nèi)仍能保持背部疼痛早期改善的療效。羅非昔布的耐受性良好，不良事件的發(fā)生率與安慰劑類似。研究提示，羅非昔布可能是治療慢性腰背痛的又一選擇。
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2. 偏頭痛
偏頭痛是一種周期性發(fā)作的中度或重度頭痛，多為單側(cè)、跳痛，在世界各地均為常見病。在今年4月美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表的最新研究數(shù)據(jù)顯示，服用羅非昔布25毫克或50毫克，2小時(shí)內(nèi)可使病人因偏頭痛而引起的急性疼痛得到顯著緩解,功能得到改善。羅非昔布對(duì)24小時(shí)持續(xù)頭痛的病人，緩解癥狀的能力也比安慰劑更加顯著(P<0.001)，患者的生活質(zhì)量也得到改善。
3. 癌癥
大量的流行病學(xué)研究顯示，常規(guī)服用阿司匹林或其他NSAID類藥物可使發(fā)生結(jié)腸直腸癌的危險(xiǎn)性降低40-50%。COX異構(gòu)體被發(fā)現(xiàn)后，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)在人類結(jié)腸直腸腺瘤和腺癌中COX-2信息RNA的表達(dá)及蛋白有所上升，提出了對(duì)COX-2的選擇性抑制能減緩結(jié)腸直腸癌的發(fā)展的假說(shuō)。已發(fā)表的昔布類藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告顯示，該類藥物具有不僅可以用于預(yù)防、而且可以用于治療結(jié)腸直腸的前景10。較大樣本的人體試驗(yàn)也在進(jìn)行當(dāng)中�；A(chǔ)研究還顯示，COX-2在前列腺、腸、肝、胰、肺、乳房等的癌癥中都有過(guò)度表達(dá)，只是程度不同而已。
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參考文獻(xiàn)
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10. Yao Min et at., Cancer Research, Feb 2003: 1-7
責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
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