昔布類藥物在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用
一、OA的藥物治療
骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)疾病，可造成嚴重的殘疾和巨額的醫(yī)療花費。骨關(guān)節(jié)炎的治療包括非藥物治療，如對病人的宣教、體重控制、適度鍛煉、物理及職業(yè)治療，藥物治療，及手術(shù)治療。這里我們著重談?wù)勊幬镏委�。藥物治療包括�?br/>
1、骨關(guān)節(jié)炎疼痛的治療：
● 對于疼痛屬輕中度的骨關(guān)節(jié)炎患者，可選用對乙酰氨基酚，300-600mg/次，每天4-6次，每日最大劑量為4000 mg。
● 對于疼痛屬中重度的骨關(guān)節(jié)炎患者，可考慮使用昔布類藥物(如羅非昔布、塞來昔布)，或傳統(tǒng)NSAIDs加H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑或胃粘膜保護劑。
NSAIDs的使用原則是：劑量個體化；一種NSAIDs只有在足量使用1-2周無效后才能更換為另一種；避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用，因療效不相加而不良反應(yīng)增多。下表為常用NSAIDs的匯總：
, 百拇醫(yī)藥
分類
半衰期(h)
每日總劑量(mg)
每次劑量(mg)
次/d
丙酸衍生物
布洛芬
2
1200～3200
400～600
3～4
, 百拇醫(yī)藥
萘普生
14
500～1000
250～500
2
苯酰酸衍生物
雙氯芬酸
2
75～150
25～50
3～4
吲哚酰酸類
舒林酸
, 百拇醫(yī)藥
18
400
200
2
吡喃羧酸類
依托度酸
8.3
400～1000
400～1000
1
非酸性類
萘丁美酮
24
, 百拇醫(yī)藥
1000～2000
1000
1～2
烯醇酸類
美洛昔康
20
15
7.5～15
1
磺酰苯胺類
尼美舒利
2～5
400
, http://www.www.srpcoatings.com
100～200
2
昔布類
塞來昔布
11
200～400
200
1～2
羅非昔布
17
12.5～50
12.5～50
1
, http://www.www.srpcoatings.com
● 重度疼痛可使用其他止痛劑：如曲馬多、阿片類制劑等。
2、延緩骨關(guān)節(jié)炎的病理過程，防止骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展
可服用關(guān)節(jié)軟骨保護性藥物，如鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素等。
3、局部治療
局部使用各種NSAIDs乳劑、膏劑、貼劑及中醫(yī)藥膏貼劑等。癥狀重者，可采用局部封閉治療。
4、關(guān)節(jié)腔注射
如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，但長期使用可加劇關(guān)節(jié)軟骨損害及骨關(guān)節(jié)炎癥狀，因此不主張隨意選用，每年最多不超過34次。此外，可行關(guān)節(jié)腔注射粘彈性補充劑，如透明質(zhì)酸鈉等。
二、昔布類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的療效
, 百拇醫(yī)藥
雖然非甾體抗炎藥(NSAIDs)長期用于治療與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和關(guān)節(jié)僵硬，但美國風(fēng)濕病協(xié)會的指南(2000年1)仍推薦對乙酰氨基酚為癥狀性骨關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)治療的一線用藥。在一定程度上，這是因為NSAIDs有胃腸道及其他的不良反應(yīng)，而且缺乏NSAIDs療效優(yōu)于其他單純止痛劑的證據(jù)。然而，中重度的疼痛又常常促使NSAIDs的使用，因此NSAIDs仍被較廣泛地用于癥狀性骨關(guān)節(jié)炎的治療之中，許多患者也愿意使用NSAIDs。
COX-2理論的發(fā)現(xiàn)和昔布類藥物的上市解決了傳統(tǒng)NSAIDs胃腸道不良反應(yīng)嚴重這一難題。那么，昔布類藥物和單純止痛劑如對乙酰氨基酚比其療效又如何、不同昔布類藥物的療效有無差別呢？
有兩項近2000例骨關(guān)節(jié)炎病人參加的雙盲多中心研究評估了對乙酰氨基酚、塞來昔布和羅非昔布的療效。該兩項研究的方法相同，所有受試者在清洗期后隨機入組接受對乙酰氨基酚4000mg/日、塞來昔布200mg/日、羅非昔布12.5mg/日或25mg/日的治療，評價藥物的早期療效(1-6天)和總體療效(1-6周)。研究使用WOMAC (Western Ontario Mcmaster) 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評估患者對治療的反應(yīng)，并強調(diào)了平地行走時的疼痛和功能狀況、靜息痛、夜間痛和晨僵等指標。還采用5分Likert量表(0-4分，越高臨床治療反應(yīng)越好)記錄病人對療效的總體評價。
, 百拇醫(yī)藥
第一項研究已發(fā)表在2002年美國醫(yī)學(xué)會雜志上2，共入組382例膝關(guān)節(jié)炎患者，結(jié)果顯示萬絡(luò)(羅非昔布)可以快速緩解骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，前6天對幾乎所有指標的改善均優(yōu)于對乙酰氨基酚和塞來昔布。整個觀察期6周的療效，塞來昔布組與對乙酰氨基酚組無差別，而羅非昔布在疼痛、僵硬及功能等大部分的指標方面均優(yōu)于對乙酰氨基酚及塞來昔布組(結(jié)果見下表)。第二項研究入組了1500例病人，進一步證實羅非昔布具有緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛和晨僵的療效。在研究的前6天，羅非昔布25mg/日緩解疼痛和僵硬的效果顯著優(yōu)于對乙酰氨基酚(P<0.001)和塞來昔布(P<0.05),治療6周后，這種療效優(yōu)越性仍很明顯。
(點擊圖片可放大)
三、關(guān)節(jié)炎圍手術(shù)期NSAIDs的使用
, http://www.www.srpcoatings.com
當關(guān)節(jié)活動受限、功能嚴重受損時，就需要行關(guān)節(jié)手術(shù)，如關(guān)節(jié)鏡下清洗、截骨術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)。對于傳統(tǒng)NSAIDs，由于在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的劑量下，不僅抑制了COX-2，也同時抑制了COX-1，會對血小板的聚集功能產(chǎn)生影響而導(dǎo)致手術(shù)出血量增多，因此一般在手術(shù)前(10天左右)需要停用此類藥物。另一引起術(shù)后出血的危險因素是NSAIDs與華法令的相互作用，華法令是預(yù)防骨科手術(shù)后血栓栓塞的常規(guī)用藥。術(shù)前停用NSAIDs不僅使骨關(guān)節(jié)患者再次感受疼痛，而且因停藥可以激活疼痛途徑而導(dǎo)致術(shù)后疼痛加重。另外疼痛途徑被激活后其對于鎮(zhèn)痛干預(yù)的反應(yīng)遠遠弱于疼痛途徑保持在抑制狀態(tài)時，因此停用NSAIDs后的術(shù)后疼痛更難緩解。
特異性COX-2抑制劑可能是解決此問題的途徑。由于在治療劑量下特異性COX-2抑制劑幾乎不作用于COX-1，因此對血小板功能無影響，多個研究也證實了這一點。
目前，很多骨科醫(yī)生探索將昔布類藥物用于骨科手術(shù)的術(shù)前和圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛，初步結(jié)果令人鼓舞。特別是幾個骨關(guān)節(jié)炎手術(shù)前和圍手術(shù)期使用羅非昔布的研究顯示，羅非昔布可以有效地緩解手術(shù)引起的疼痛，減少術(shù)后阿片類藥物的使用；且不影響手術(shù)出血量，尚未發(fā)現(xiàn)與華法令有不良相互作用的現(xiàn)象，直至手術(shù)當天仍能使用羅非昔布，使患者的疼痛在術(shù)前能得到持續(xù)控制。
, 百拇醫(yī)藥
一項由100例行全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)患者參與的研究[3]，評價了術(shù)前3天起使用羅非昔布25mg/日連續(xù)5天的療效。結(jié)果顯示，在手術(shù)前及手術(shù)當天，羅非昔布的鎮(zhèn)痛效果均顯著優(yōu)于安慰劑(即停用NSAIDs組，P<0.0001)。雖然病人從手術(shù)當天起使用華法令5mg/日，兩組病人手術(shù)中的出血量(272ml：262ml)、術(shù)后第一個72小時內(nèi)的平均輸血量(640相比610)均幾乎相同。
那么，圍手術(shù)使用羅非昔布鎮(zhèn)痛是術(shù)前使用更有效還是術(shù)后使用更有效呢？一項研究顯示4，在行膝關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù)前1小時使用羅非昔布50mg，可以減少術(shù)后24小時內(nèi)阿片類藥物的用量達70%以上(與安慰劑比P<0.001)，而術(shù)后1小時使用則減少50%以上(與安慰劑比P<0.001)；鎮(zhèn)痛持續(xù)時間(以手術(shù)結(jié)束至第一次使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的時間計)術(shù)前使用羅非昔布組比術(shù)后使用羅非昔布組及安慰劑組更長(803分鐘比461分鐘比318分鐘)；術(shù)后行動時的疼痛評分也是術(shù)前使用羅非昔布組為好。因此，該研究推薦術(shù)前預(yù)防性使用羅非昔布50mg對關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果更強，持續(xù)時間更長，并能減少術(shù)后阿片類藥物的用量。
, 百拇醫(yī)藥
雖然阿片類藥物治療重度疼痛最為有效，但其惡心、嘔吐、便秘、尿儲留等不良反應(yīng)較常見，也較難處理。術(shù)前使用羅非昔布能大大降低術(shù)后嗎啡的用量，給減少術(shù)后不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量帶來益處。
參考文獻
1. ACR Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915
2. Geba et al., JAMA, Jan. 2002;287(1):64-71
3. Reuben et al., The J. of Arthroplasty,2002; 17(1):26-31
4. Reuben et al., Ambulatory Anesthesia,2002;94:55-59
責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥(楊慶銘)
骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)疾病，可造成嚴重的殘疾和巨額的醫(yī)療花費。骨關(guān)節(jié)炎的治療包括非藥物治療，如對病人的宣教、體重控制、適度鍛煉、物理及職業(yè)治療，藥物治療，及手術(shù)治療。這里我們著重談?wù)勊幬镏委�。藥物治療包括�?br/>
1、骨關(guān)節(jié)炎疼痛的治療：
● 對于疼痛屬輕中度的骨關(guān)節(jié)炎患者，可選用對乙酰氨基酚，300-600mg/次，每天4-6次，每日最大劑量為4000 mg。
● 對于疼痛屬中重度的骨關(guān)節(jié)炎患者，可考慮使用昔布類藥物(如羅非昔布、塞來昔布)，或傳統(tǒng)NSAIDs加H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑或胃粘膜保護劑。
NSAIDs的使用原則是：劑量個體化；一種NSAIDs只有在足量使用1-2周無效后才能更換為另一種；避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用，因療效不相加而不良反應(yīng)增多。下表為常用NSAIDs的匯總：
, 百拇醫(yī)藥
分類
半衰期(h)
每日總劑量(mg)
每次劑量(mg)
次/d
丙酸衍生物
布洛芬
2
1200～3200
400～600
3～4
, 百拇醫(yī)藥
萘普生
14
500～1000
250～500
2
苯酰酸衍生物
雙氯芬酸
2
75～150
25～50
3～4
吲哚酰酸類
舒林酸
, 百拇醫(yī)藥
18
400
200
2
吡喃羧酸類
依托度酸
8.3
400～1000
400～1000
1
非酸性類
萘丁美酮
24
, 百拇醫(yī)藥
1000～2000
1000
1～2
烯醇酸類
美洛昔康
20
15
7.5～15
1
磺酰苯胺類
尼美舒利
2～5
400
, http://www.www.srpcoatings.com
100～200
2
昔布類
塞來昔布
11
200～400
200
1～2
羅非昔布
17
12.5～50
12.5～50
1
, http://www.www.srpcoatings.com
● 重度疼痛可使用其他止痛劑：如曲馬多、阿片類制劑等。
2、延緩骨關(guān)節(jié)炎的病理過程，防止骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展
可服用關(guān)節(jié)軟骨保護性藥物，如鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素等。
3、局部治療
局部使用各種NSAIDs乳劑、膏劑、貼劑及中醫(yī)藥膏貼劑等。癥狀重者，可采用局部封閉治療。
4、關(guān)節(jié)腔注射
如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，但長期使用可加劇關(guān)節(jié)軟骨損害及骨關(guān)節(jié)炎癥狀，因此不主張隨意選用，每年最多不超過34次。此外，可行關(guān)節(jié)腔注射粘彈性補充劑，如透明質(zhì)酸鈉等。
二、昔布類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的療效
, 百拇醫(yī)藥
雖然非甾體抗炎藥(NSAIDs)長期用于治療與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和關(guān)節(jié)僵硬，但美國風(fēng)濕病協(xié)會的指南(2000年1)仍推薦對乙酰氨基酚為癥狀性骨關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)治療的一線用藥。在一定程度上，這是因為NSAIDs有胃腸道及其他的不良反應(yīng)，而且缺乏NSAIDs療效優(yōu)于其他單純止痛劑的證據(jù)。然而，中重度的疼痛又常常促使NSAIDs的使用，因此NSAIDs仍被較廣泛地用于癥狀性骨關(guān)節(jié)炎的治療之中，許多患者也愿意使用NSAIDs。
COX-2理論的發(fā)現(xiàn)和昔布類藥物的上市解決了傳統(tǒng)NSAIDs胃腸道不良反應(yīng)嚴重這一難題。那么，昔布類藥物和單純止痛劑如對乙酰氨基酚比其療效又如何、不同昔布類藥物的療效有無差別呢？
有兩項近2000例骨關(guān)節(jié)炎病人參加的雙盲多中心研究評估了對乙酰氨基酚、塞來昔布和羅非昔布的療效。該兩項研究的方法相同，所有受試者在清洗期后隨機入組接受對乙酰氨基酚4000mg/日、塞來昔布200mg/日、羅非昔布12.5mg/日或25mg/日的治療，評價藥物的早期療效(1-6天)和總體療效(1-6周)。研究使用WOMAC (Western Ontario Mcmaster) 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評估患者對治療的反應(yīng)，并強調(diào)了平地行走時的疼痛和功能狀況、靜息痛、夜間痛和晨僵等指標。還采用5分Likert量表(0-4分，越高臨床治療反應(yīng)越好)記錄病人對療效的總體評價。
, 百拇醫(yī)藥
第一項研究已發(fā)表在2002年美國醫(yī)學(xué)會雜志上2，共入組382例膝關(guān)節(jié)炎患者，結(jié)果顯示萬絡(luò)(羅非昔布)可以快速緩解骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，前6天對幾乎所有指標的改善均優(yōu)于對乙酰氨基酚和塞來昔布。整個觀察期6周的療效，塞來昔布組與對乙酰氨基酚組無差別，而羅非昔布在疼痛、僵硬及功能等大部分的指標方面均優(yōu)于對乙酰氨基酚及塞來昔布組(結(jié)果見下表)。第二項研究入組了1500例病人，進一步證實羅非昔布具有緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛和晨僵的療效。在研究的前6天，羅非昔布25mg/日緩解疼痛和僵硬的效果顯著優(yōu)于對乙酰氨基酚(P<0.001)和塞來昔布(P<0.05),治療6周后，這種療效優(yōu)越性仍很明顯。
(點擊圖片可放大)
三、關(guān)節(jié)炎圍手術(shù)期NSAIDs的使用
, http://www.www.srpcoatings.com
當關(guān)節(jié)活動受限、功能嚴重受損時，就需要行關(guān)節(jié)手術(shù)，如關(guān)節(jié)鏡下清洗、截骨術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)。對于傳統(tǒng)NSAIDs，由于在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的劑量下，不僅抑制了COX-2，也同時抑制了COX-1，會對血小板的聚集功能產(chǎn)生影響而導(dǎo)致手術(shù)出血量增多，因此一般在手術(shù)前(10天左右)需要停用此類藥物。另一引起術(shù)后出血的危險因素是NSAIDs與華法令的相互作用，華法令是預(yù)防骨科手術(shù)后血栓栓塞的常規(guī)用藥。術(shù)前停用NSAIDs不僅使骨關(guān)節(jié)患者再次感受疼痛，而且因停藥可以激活疼痛途徑而導(dǎo)致術(shù)后疼痛加重。另外疼痛途徑被激活后其對于鎮(zhèn)痛干預(yù)的反應(yīng)遠遠弱于疼痛途徑保持在抑制狀態(tài)時，因此停用NSAIDs后的術(shù)后疼痛更難緩解。
特異性COX-2抑制劑可能是解決此問題的途徑。由于在治療劑量下特異性COX-2抑制劑幾乎不作用于COX-1，因此對血小板功能無影響，多個研究也證實了這一點。
目前，很多骨科醫(yī)生探索將昔布類藥物用于骨科手術(shù)的術(shù)前和圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛，初步結(jié)果令人鼓舞。特別是幾個骨關(guān)節(jié)炎手術(shù)前和圍手術(shù)期使用羅非昔布的研究顯示，羅非昔布可以有效地緩解手術(shù)引起的疼痛，減少術(shù)后阿片類藥物的使用；且不影響手術(shù)出血量，尚未發(fā)現(xiàn)與華法令有不良相互作用的現(xiàn)象，直至手術(shù)當天仍能使用羅非昔布，使患者的疼痛在術(shù)前能得到持續(xù)控制。
, 百拇醫(yī)藥
一項由100例行全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)患者參與的研究[3]，評價了術(shù)前3天起使用羅非昔布25mg/日連續(xù)5天的療效。結(jié)果顯示，在手術(shù)前及手術(shù)當天，羅非昔布的鎮(zhèn)痛效果均顯著優(yōu)于安慰劑(即停用NSAIDs組，P<0.0001)。雖然病人從手術(shù)當天起使用華法令5mg/日，兩組病人手術(shù)中的出血量(272ml：262ml)、術(shù)后第一個72小時內(nèi)的平均輸血量(640相比610)均幾乎相同。
那么，圍手術(shù)使用羅非昔布鎮(zhèn)痛是術(shù)前使用更有效還是術(shù)后使用更有效呢？一項研究顯示4，在行膝關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù)前1小時使用羅非昔布50mg，可以減少術(shù)后24小時內(nèi)阿片類藥物的用量達70%以上(與安慰劑比P<0.001)，而術(shù)后1小時使用則減少50%以上(與安慰劑比P<0.001)；鎮(zhèn)痛持續(xù)時間(以手術(shù)結(jié)束至第一次使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的時間計)術(shù)前使用羅非昔布組比術(shù)后使用羅非昔布組及安慰劑組更長(803分鐘比461分鐘比318分鐘)；術(shù)后行動時的疼痛評分也是術(shù)前使用羅非昔布組為好。因此，該研究推薦術(shù)前預(yù)防性使用羅非昔布50mg對關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果更強，持續(xù)時間更長，并能減少術(shù)后阿片類藥物的用量。
, 百拇醫(yī)藥
雖然阿片類藥物治療重度疼痛最為有效，但其惡心、嘔吐、便秘、尿儲留等不良反應(yīng)較常見，也較難處理。術(shù)前使用羅非昔布能大大降低術(shù)后嗎啡的用量，給減少術(shù)后不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量帶來益處。
參考文獻
1. ACR Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915
2. Geba et al., JAMA, Jan. 2002;287(1):64-71
3. Reuben et al., The J. of Arthroplasty,2002; 17(1):26-31
4. Reuben et al., Ambulatory Anesthesia,2002;94:55-59
責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥(楊慶銘)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/98/619.htm