病毒性肝炎的抗病毒治療
我國是病毒性肝炎高發(fā)地區(qū)，甲、乙、丙、丁、戊五型病毒性肝炎均有發(fā)生和流行。以乙型肝炎病毒(HBV)感染為例，根據(jù)血清流行病學(xué)調(diào)查，HBsAg攜帶率達9.75%，推算約1億2千萬人。其中約25%為慢性肝炎。部分病人可演變?yōu)楦斡不透伟�。HBV攜帶者的母親可以通過垂直傳播給嬰兒，90%以上受染嬰兒成為慢性HBsAg攜帶者，影響下一代的健康成長，危害極大。
五型病毒性肝炎中，甲型和戊型肝炎表現(xiàn)為急性肝炎，病程自限，采用可以自愈的治療方法。其它慢性肝炎目前采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等綜合治療方法。但是抗病毒治療是病毒性肝炎綜合治療中主要治療措施。因為有的肝炎病毒如丙型和丁型肝炎病毒可以直接致肝細胞病變。有的肝炎病毒如HBV雖無直接致肝細胞病變的作用，但可誘發(fā)人體的免疫應(yīng)答引起免疫病理，造成肝細胞的免疫損傷。因此，肝炎病毒可能直接或間接引起肝炎病變。我們在臨床工作中亦可以觀察到，慢性病毒性肝炎病人經(jīng)治療后僅有肝功能如ALT的好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，而肝炎病毒并未消除，此類病人容易復(fù)發(fā)而且不能阻止病變的發(fā)展。因此，用抗病毒治療來清除肝炎病毒的治療，是根本的治療措施�？共《局委熤饕糜谥委熉圆《拘愿窝住？共《舅幬镉懈蓴_素和核苷類似物。
, 百拇醫(yī)藥
一、干擾素(Interferons)
干擾素有α、β、γ三種，分別由白細胞、成纖維細胞和免疫淋巴細胞產(chǎn)生，具有抗病毒、抗細胞分裂和免疫調(diào)節(jié)活性，是目前國內(nèi)、國外公認治療病毒性肝炎有效的藥物。用于病毒性肝炎治療的主要是α-干擾素。亦可用β-干擾素。干擾素的抗病毒作用主要是通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白如2'5'寡腺苷酸合成酶(2'5'AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，阻礙病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒復(fù)制。干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用是通過增強細胞膜上HLA的表達。使免疫活性細胞如TC細胞易于識別損傷肝炎病毒感染的細胞。亦能增強免疫活性細胞如NK細胞、TC細胞、K細胞和巨噬細胞等的免疫活性。可以殺傷肝炎病毒感染細胞，使病毒得以清除。
干擾素目前主要用于慢性乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
1、干擾素治療慢性乙型肝炎
, 百拇醫(yī)藥
α-干擾素治療慢性乙型肝炎的療效與治療劑量及療程有關(guān)。治療結(jié)束后(近期)療效，使HBV DNA及HBsAg陰轉(zhuǎn)率為30～50%。而停藥后1年(遠期)療效約為20～50%。HBsAg陰轉(zhuǎn)率較低，一般在10%以下，因此，α-干擾素治療慢性乙型肝炎，可能只是抑制HBV復(fù)制，而不是清除病毒。女性病人、肝臟病變活動明顯者(ALT明顯升高，肝炎病變明顯者)療效好；血清HBV DNA水平高、母嬰傳播者、前C區(qū)變異病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者，療效差。
2、干擾素治療丙型肝炎
干擾治療急性丙型肝炎療效較好，治療結(jié)束后可使70～90%病人ALT復(fù)常及HCV RNA陰轉(zhuǎn)，減少病變慢性化。因此，目前多主張在急性丙型肝炎早期應(yīng)用干擾素治療。干擾素治療慢性丙型肝炎的療效，根據(jù)多數(shù)報道，ALT復(fù)常率約為50%，HCV RNA陰轉(zhuǎn)率約為30%左右。停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率極高，約為50%。因此，α-干擾素治療慢性丙肝的持久完全應(yīng)答率(停藥半年后血清ALT復(fù)常和血清HCVRNA陰轉(zhuǎn))僅15～25%。年齡>40歲、血清HCV RNA水平高、HCV亞型為Ia型和Ib型病人、合并肝硬變者，α-干擾素治療劑量<300萬IU/次、療程<6個月者療效較差。治療早期(2～4周)出現(xiàn)完全應(yīng)答者療效好。
, 百拇醫(yī)藥
近年來，有口含干擾素(肝靈素Immulin)和組合干擾素(Conesensus interferon，CIFN)二種新的干擾素制劑應(yīng)用于臨床。
肝靈素是一種新的口含干擾素制劑�？诤笸ㄟ^口腔粘膜的干擾素受體產(chǎn)生抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。已用于治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎。初步應(yīng)用似有一定的療效。但尚須進一步臨床驗證。劑量為200IU，每日一次，口含，療程為6個月。
組合干擾素為11個α-干擾素亞型的基因序列，用基因工程方法重組而成。主要用于治療慢性丙型肝炎。臨床治療結(jié)果證明，CIFN 15μg組的療效優(yōu)于干擾素α-2a。而9 μg組療效與干擾素α-2a組相似。
二、核苷類似物(nucleoside analongs)
核苷類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點，進展很快。核苷類似物磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。并可與dNTP競爭性摻入DNA鏈，使DNA鏈合成終止，病毒的復(fù)制受到抑制從而發(fā)揮抗病毒作用。用于治療病毒性肝炎的核苷類似物，主要有以下幾種：
, 百拇醫(yī)藥
1、阿糖腺苷(Adenine arabinoside，Ara-A)和單磷酸阿糖腺苷(Are-Amp)
Ara-A除可抑DNA多聚酶活性外，尚可摻入DNA鏈，抑制DNA鏈的合成及延長。因而可以抑制DNA病毒的復(fù)制。此藥用于治療慢性乙型肝炎，對HBeAg和HBV VNA的陰轉(zhuǎn)率為30～40%。根據(jù)國內(nèi)研究，其與胸腺肽乙肝疫苗合用，可以提高療效。
Ara-A的水溶性低，只能衡釋后供靜脈滴注。而Ara- Amp的水溶性高。較Ara-A大400倍，除供靜脈滴注外，可供肌肉注射。目前Ara-A已淘汰不用，而用Ara-Amp治療。劑量為10，肌注5天后，減為5，療程為28天，可有食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良后應(yīng)。亦可引起白細胞及血小板降低，最嚴重反應(yīng)為肢痛癥，是該藥引起的神經(jīng)肌肉毒性，一般應(yīng)用上述劑量很少發(fā)生，但須注意觀察。
2、無環(huán)鳥苷(acyclovir)
, http://www.www.srpcoatings.com
國外報道應(yīng)用無環(huán)鳥苷治療慢性乙型肝炎，對抑制HBV復(fù)制的效果較弱。Hengarty等用無鳥苷治療15例慢性乙型肝炎病人。劑量為45mg/Kg.d，靜脈滴注，療程為28天。隨訪12個月。HBV DNA及HbeAg陰轉(zhuǎn)率分別為16.7%和33.3%。對照組分別為0%和13.3%。國內(nèi)熊開均等報道用無環(huán)鳥苷片5 mg/Kg.d，靜脈滴注，療程為30～60天，治療33例慢性乙型肝炎病人。治療結(jié)束后，HBeAg和HBV VNA陰轉(zhuǎn)率為18.2%和13.3%。對照組均未陰轉(zhuǎn)。但治療結(jié)束后6個月及1年，HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別上升為55%和36.7%及57.6%和43.3%。對照組分別為0%和16.7%及18.2%和20%。上述結(jié)果提示無環(huán)鳥苷對抑制HBV復(fù)制有一定效果，但起效較慢，至治療后6個月～1年，才有較明顯的抗病毒作用。有人報道無環(huán)鳥苷合用干擾素可以提高療效。藥物不良反應(yīng)有靜脈炎、輕度頭暈、尿素氮和肌酐升高等。
3、病毒唑(三氮唑核苷，ribavirin，Virazole)
, http://www.www.srpcoatings.com
病毒唑是鳥嘌呤核苷類抗病毒藥。它的抗病毒作用是通過抑制肌苷梭-5-磷酸脫氫酶的活性，阻止肌苷酸變成鳥苷酸，抑制核苷酸的合成，是一種廣譜抗病毒藥。
病毒唑?qū)β砸倚透窝椎闹委熜Ч^差。Fried等用病毒唑800～1200mg/d治療18例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎病人，療程24周，停藥后隨訪24周。HBV DNA陰轉(zhuǎn)率僅111%。ALT在治療過程雖有下降，但停藥后又恢復(fù)至治療前水平。
病毒唑治療慢性丙型肝炎，多數(shù)報道我們的觀察認為，應(yīng)用病毒唑600～800mg/d，肌注或靜滴。800～1200mg/d，口服。療程3～6個月，在治療后可有ALT下降及復(fù)常。HCV RNA亦有部分病人陰轉(zhuǎn)。但停藥后ALT重新升高，HVC RNA轉(zhuǎn)陽而出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前多認為病毒唑合用干擾素可提高療效。較單用干擾素或病毒唑為優(yōu)。根據(jù)美國及歐洲多中心隨機雙盲對照試驗共1700余例，結(jié)果顯示，干擾素α-2b與病毒唑聯(lián)合治療組，對初治的慢性丙肝病人的持久應(yīng)答率較單用干擾素α-2b組高2～3倍，對干擾素治療復(fù)發(fā)的慢性丙肝病人的持久應(yīng)答率，聯(lián)合治療組較單用干擾素α-2b高9～10倍。但對干擾率治療無反應(yīng)的慢性丙肝病人，療效提高不明顯，僅提高10～20%。因此，干擾素α聯(lián)合病毒唑治療可以明顯提高初治及復(fù)發(fā)的慢性丙肝病人的療效，尤以復(fù)發(fā)病人更為明顯。干擾素α劑量為300萬u，皮下注射，每周三次。病毒唑為1000～1200mg/d，療程6～12個月。病毒唑不良反應(yīng)，可出現(xiàn)可逆性溶血性貧血，有血色素降低及血清間接膽紅素升高，停藥后即可恢復(fù)。此外部分病人有食欲減退、惡心及胃部不適等胃腸道癥狀，并可使血中尿酸升高。動物實驗證明，可使胎生動物致畸，因而孕婦禁用。育齡婦女用藥期間應(yīng)避免使用。
, 百拇醫(yī)藥
4、拉咪呋啶(Lamivudine)，二脫氧硫代胞苷，3TC
Lamivudine是近年來新合成的二脫氧胞嘧啶核苷類似物。最早用于治療AIDS，雞尾酒療法的一種配套藥，以后發(fā)現(xiàn)對HBV和HIV混合感染病人有明顯的抗HBV作用。在動物實驗中，對鴨乙肝病毒(D HBV)和黑猩猩感染HBV均有很強的抑制作用。
近年來對Lamivudine治療慢性乙型肝炎作了大量的臨床研究，在世界范圍內(nèi)已有5000多例進行了1期、2期和3期的臨床試驗，其中例數(shù)最多，用藥時間最長的是我國大陸429例及香港、臺灣新加坡等地區(qū)358例，服藥已達4年。
臨床試驗結(jié)果顯示：口服Lamivudine 100mg/d，于服藥2～4周后，血清HBV DNA水平明顯下降，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率可達90%以上。治療1年時，HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率為80%。ALT持續(xù)復(fù)常率為60%。HBsAg陰轉(zhuǎn)率為12～7%，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)和HBsAg(-)，抗HBsAg(+)的血清轉(zhuǎn)換率[指血清HBsAg(-)，抗-HBsAg(+)及HBV DNA(-)]為5～16%，此類病人治療1年時肝活檢復(fù)查肝臟炎癥壞死病變明顯改善，肝纖維化程度亦有減輕。病變改善率可達50～70%。但停藥后，大多數(shù)病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，血清HBV DNA和ALT又出現(xiàn)異常。但藥物的不良反應(yīng)很少，因此，可進行長期治療，臨床研究發(fā)現(xiàn)，Lamivudine療程長，治療前血清ALT升高的病人治療后，拉咪呋啶HBeAg血清轉(zhuǎn)換明顯升高。
, http://www.www.srpcoatings.com
長期(一般在6個月以上)應(yīng)用Lamivudine治療后，HBV DNA多聚酶基因區(qū)出現(xiàn)YMDD(酷氨酸、蛋氨酸、門冬氨酸、門冬氨酸)的變YMDD變異共分兩型，1型YMDD變異為HBV多聚酶。C區(qū)第522個密碼子YMDD中的蛋氨酸被異亮氨酸被蛋氨酸取代，出現(xiàn)L582M變異，亦見于應(yīng)用Famciclovir治療時，因此，拉咪呋啶治療出現(xiàn)此變異時Famciclovir有交叉耐藥。
YMDD變異株的復(fù)制能力低于野生株，因此，血清中HBV DNA水平較治療前的病毒水平低，但停止治療后，野生株可迅速復(fù)制重新替代變異株。
當發(fā)生YMDD變異時，病人病情可以復(fù)發(fā)，出現(xiàn)血清HBV DNA陽轉(zhuǎn)和ALT升高，但多數(shù)病人繼續(xù)用Lamivudine治療仍有療效。肝組織象亦有改善。因此Lamivudine治療后發(fā)生HBV變異的病人，仍可繼續(xù)治療，但如出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐、食欲不振等肝炎癥狀或黃疸血漿血管低于35g/L、PTA<60%等明顯肝功能惡化時，則應(yīng)停用Lamivudine，改用其它保肝和支持治療。
, 百拇醫(yī)藥
Lamivudine治療不良反應(yīng)很輕，與安慰劑組無明顯差別。無心、腦、腎、肝等重要臟器毒性和骨髓抑制、亦無血清胰酶和肌酶升高的現(xiàn)象。
5、泛昔洛維(Famciclovir)
Famciclovir是一種新合成的核苷類似物，是無環(huán)鳥苷的衍生物。為潘昔洛維(Panciclovir)前體，可以口服用，在細胞中可以迅速形成潘昔洛維三磷酸鹽，可抑制HBV多聚酶活性，有抗HBV的作用。該藥在治療時可迅速抑制HBV DNA復(fù)制，降低血清HBV DNA水平。擔抗HBV作用較拉咪呋啶差，HBsAg的陰轉(zhuǎn)率亦較低，停藥后亦可復(fù)發(fā)。長期應(yīng)用亦可產(chǎn)生HBV DNA多聚酶區(qū)的多點變異而致耐藥。發(fā)生M528L變異時，可與拉咪呋啶交叉耐藥。該藥無明顯不良反應(yīng)，可長期服用。
三、病毒性肝炎抗病毒治療存在的問題
, http://www.www.srpcoatings.com
病毒性肝炎的抗病毒治療，目前存在療效不夠滿意，復(fù)發(fā)率高，有的藥物毒性較大和藥價昂貴等問題。療效不夠滿意的原因有以下幾個方面：
1、肝炎病毒為細胞內(nèi)寄生和復(fù)制�？共《舅幬镌诩毎麅�(nèi)不易達到有效濃度，因此影響抗病毒效果，同時，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝細胞中復(fù)制外，還在其它組織如膽管、胰腺、淋巴細胞等細胞內(nèi)復(fù)制�？共《舅幬镙^易清除血中的肝炎病毒，而組織細胞中的肝炎病毒不易被迅速清除，成為復(fù)發(fā)的重要原因。
2、肝炎病毒如HBV、HCV等易發(fā)生變異，變異病毒常對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥或療效不好，如HBV前C區(qū)變異株感染，HCVIa和Ib毒株感染均對干擾素治療效果差。
3、HBV DNA可與宿主細胞染色體DNA整合，整后的HBV DNA不易被抗病毒藥清除。
4、HBV DNA在復(fù)制過程中，以cccDNA作為復(fù)制的原始模板，cccDNA半衰期很長而目前的抗病毒藥物尚不能徹底清除cccNDA。一旦停藥后，cccNDA可以作為HBV復(fù)制模板，使HBV重新復(fù)制，成為復(fù)發(fā)的重要原因。
5、慢性乙型肝炎易形成人體免疫耐受，HBV不易清除，使抗病毒藥治療效果不佳。
因此，在研制抗肝炎病毒新藥時，應(yīng)注意以上存在的問題。
對今后抗肝炎病毒治療的展望，應(yīng)進一步研制新的高效、低毒的抗病毒藥；針對不同的抗肝炎病毒的靶位和機制進行藥物的聯(lián)合治療，如二種抗病毒藥聯(lián)用、抗病毒藥與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用等；抗病毒藥導(dǎo)向治療；基因疫苗的研制；基因治療等均是今后抗肝炎病毒治療研究的重要課題。通過科研的進展和大家共同努力，使抗肝炎病毒治療提高到一個新的水平，逐步解決這種危害人民健康極大的疾病。
責任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
五型病毒性肝炎中，甲型和戊型肝炎表現(xiàn)為急性肝炎，病程自限，采用可以自愈的治療方法。其它慢性肝炎目前采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等綜合治療方法。但是抗病毒治療是病毒性肝炎綜合治療中主要治療措施。因為有的肝炎病毒如丙型和丁型肝炎病毒可以直接致肝細胞病變。有的肝炎病毒如HBV雖無直接致肝細胞病變的作用，但可誘發(fā)人體的免疫應(yīng)答引起免疫病理，造成肝細胞的免疫損傷。因此，肝炎病毒可能直接或間接引起肝炎病變。我們在臨床工作中亦可以觀察到，慢性病毒性肝炎病人經(jīng)治療后僅有肝功能如ALT的好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，而肝炎病毒并未消除，此類病人容易復(fù)發(fā)而且不能阻止病變的發(fā)展。因此，用抗病毒治療來清除肝炎病毒的治療，是根本的治療措施�？共《局委熤饕糜谥委熉圆《拘愿窝住？共《舅幬镉懈蓴_素和核苷類似物。
, 百拇醫(yī)藥
一、干擾素(Interferons)
干擾素有α、β、γ三種，分別由白細胞、成纖維細胞和免疫淋巴細胞產(chǎn)生，具有抗病毒、抗細胞分裂和免疫調(diào)節(jié)活性，是目前國內(nèi)、國外公認治療病毒性肝炎有效的藥物。用于病毒性肝炎治療的主要是α-干擾素。亦可用β-干擾素。干擾素的抗病毒作用主要是通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白如2'5'寡腺苷酸合成酶(2'5'AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，阻礙病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒復(fù)制。干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用是通過增強細胞膜上HLA的表達。使免疫活性細胞如TC細胞易于識別損傷肝炎病毒感染的細胞。亦能增強免疫活性細胞如NK細胞、TC細胞、K細胞和巨噬細胞等的免疫活性。可以殺傷肝炎病毒感染細胞，使病毒得以清除。
干擾素目前主要用于慢性乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
1、干擾素治療慢性乙型肝炎
, 百拇醫(yī)藥
α-干擾素治療慢性乙型肝炎的療效與治療劑量及療程有關(guān)。治療結(jié)束后(近期)療效，使HBV DNA及HBsAg陰轉(zhuǎn)率為30～50%。而停藥后1年(遠期)療效約為20～50%。HBsAg陰轉(zhuǎn)率較低，一般在10%以下，因此，α-干擾素治療慢性乙型肝炎，可能只是抑制HBV復(fù)制，而不是清除病毒。女性病人、肝臟病變活動明顯者(ALT明顯升高，肝炎病變明顯者)療效好；血清HBV DNA水平高、母嬰傳播者、前C區(qū)變異病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者，療效差。
2、干擾素治療丙型肝炎
干擾治療急性丙型肝炎療效較好，治療結(jié)束后可使70～90%病人ALT復(fù)常及HCV RNA陰轉(zhuǎn)，減少病變慢性化。因此，目前多主張在急性丙型肝炎早期應(yīng)用干擾素治療。干擾素治療慢性丙型肝炎的療效，根據(jù)多數(shù)報道，ALT復(fù)常率約為50%，HCV RNA陰轉(zhuǎn)率約為30%左右。停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率極高，約為50%。因此，α-干擾素治療慢性丙肝的持久完全應(yīng)答率(停藥半年后血清ALT復(fù)常和血清HCVRNA陰轉(zhuǎn))僅15～25%。年齡>40歲、血清HCV RNA水平高、HCV亞型為Ia型和Ib型病人、合并肝硬變者，α-干擾素治療劑量<300萬IU/次、療程<6個月者療效較差。治療早期(2～4周)出現(xiàn)完全應(yīng)答者療效好。
, 百拇醫(yī)藥
近年來，有口含干擾素(肝靈素Immulin)和組合干擾素(Conesensus interferon，CIFN)二種新的干擾素制劑應(yīng)用于臨床。
肝靈素是一種新的口含干擾素制劑�？诤笸ㄟ^口腔粘膜的干擾素受體產(chǎn)生抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。已用于治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎。初步應(yīng)用似有一定的療效。但尚須進一步臨床驗證。劑量為200IU，每日一次，口含，療程為6個月。
組合干擾素為11個α-干擾素亞型的基因序列，用基因工程方法重組而成。主要用于治療慢性丙型肝炎。臨床治療結(jié)果證明，CIFN 15μg組的療效優(yōu)于干擾素α-2a。而9 μg組療效與干擾素α-2a組相似。
二、核苷類似物(nucleoside analongs)
核苷類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點，進展很快。核苷類似物磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。并可與dNTP競爭性摻入DNA鏈，使DNA鏈合成終止，病毒的復(fù)制受到抑制從而發(fā)揮抗病毒作用。用于治療病毒性肝炎的核苷類似物，主要有以下幾種：
, 百拇醫(yī)藥
1、阿糖腺苷(Adenine arabinoside，Ara-A)和單磷酸阿糖腺苷(Are-Amp)
Ara-A除可抑DNA多聚酶活性外，尚可摻入DNA鏈，抑制DNA鏈的合成及延長。因而可以抑制DNA病毒的復(fù)制。此藥用于治療慢性乙型肝炎，對HBeAg和HBV VNA的陰轉(zhuǎn)率為30～40%。根據(jù)國內(nèi)研究，其與胸腺肽乙肝疫苗合用，可以提高療效。
Ara-A的水溶性低，只能衡釋后供靜脈滴注。而Ara- Amp的水溶性高。較Ara-A大400倍，除供靜脈滴注外，可供肌肉注射。目前Ara-A已淘汰不用，而用Ara-Amp治療。劑量為10，肌注5天后，減為5，療程為28天，可有食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良后應(yīng)。亦可引起白細胞及血小板降低，最嚴重反應(yīng)為肢痛癥，是該藥引起的神經(jīng)肌肉毒性，一般應(yīng)用上述劑量很少發(fā)生，但須注意觀察。
2、無環(huán)鳥苷(acyclovir)
, http://www.www.srpcoatings.com
國外報道應(yīng)用無環(huán)鳥苷治療慢性乙型肝炎，對抑制HBV復(fù)制的效果較弱。Hengarty等用無鳥苷治療15例慢性乙型肝炎病人。劑量為45mg/Kg.d，靜脈滴注，療程為28天。隨訪12個月。HBV DNA及HbeAg陰轉(zhuǎn)率分別為16.7%和33.3%。對照組分別為0%和13.3%。國內(nèi)熊開均等報道用無環(huán)鳥苷片5 mg/Kg.d，靜脈滴注，療程為30～60天，治療33例慢性乙型肝炎病人。治療結(jié)束后，HBeAg和HBV VNA陰轉(zhuǎn)率為18.2%和13.3%。對照組均未陰轉(zhuǎn)。但治療結(jié)束后6個月及1年，HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別上升為55%和36.7%及57.6%和43.3%。對照組分別為0%和16.7%及18.2%和20%。上述結(jié)果提示無環(huán)鳥苷對抑制HBV復(fù)制有一定效果，但起效較慢，至治療后6個月～1年，才有較明顯的抗病毒作用。有人報道無環(huán)鳥苷合用干擾素可以提高療效。藥物不良反應(yīng)有靜脈炎、輕度頭暈、尿素氮和肌酐升高等。
3、病毒唑(三氮唑核苷，ribavirin，Virazole)
, http://www.www.srpcoatings.com
病毒唑是鳥嘌呤核苷類抗病毒藥。它的抗病毒作用是通過抑制肌苷梭-5-磷酸脫氫酶的活性，阻止肌苷酸變成鳥苷酸，抑制核苷酸的合成，是一種廣譜抗病毒藥。
病毒唑?qū)β砸倚透窝椎闹委熜Ч^差。Fried等用病毒唑800～1200mg/d治療18例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎病人，療程24周，停藥后隨訪24周。HBV DNA陰轉(zhuǎn)率僅111%。ALT在治療過程雖有下降，但停藥后又恢復(fù)至治療前水平。
病毒唑治療慢性丙型肝炎，多數(shù)報道我們的觀察認為，應(yīng)用病毒唑600～800mg/d，肌注或靜滴。800～1200mg/d，口服。療程3～6個月，在治療后可有ALT下降及復(fù)常。HCV RNA亦有部分病人陰轉(zhuǎn)。但停藥后ALT重新升高，HVC RNA轉(zhuǎn)陽而出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前多認為病毒唑合用干擾素可提高療效。較單用干擾素或病毒唑為優(yōu)。根據(jù)美國及歐洲多中心隨機雙盲對照試驗共1700余例，結(jié)果顯示，干擾素α-2b與病毒唑聯(lián)合治療組，對初治的慢性丙肝病人的持久應(yīng)答率較單用干擾素α-2b組高2～3倍，對干擾素治療復(fù)發(fā)的慢性丙肝病人的持久應(yīng)答率，聯(lián)合治療組較單用干擾素α-2b高9～10倍。但對干擾率治療無反應(yīng)的慢性丙肝病人，療效提高不明顯，僅提高10～20%。因此，干擾素α聯(lián)合病毒唑治療可以明顯提高初治及復(fù)發(fā)的慢性丙肝病人的療效，尤以復(fù)發(fā)病人更為明顯。干擾素α劑量為300萬u，皮下注射，每周三次。病毒唑為1000～1200mg/d，療程6～12個月。病毒唑不良反應(yīng)，可出現(xiàn)可逆性溶血性貧血，有血色素降低及血清間接膽紅素升高，停藥后即可恢復(fù)。此外部分病人有食欲減退、惡心及胃部不適等胃腸道癥狀，并可使血中尿酸升高。動物實驗證明，可使胎生動物致畸，因而孕婦禁用。育齡婦女用藥期間應(yīng)避免使用。
, 百拇醫(yī)藥
4、拉咪呋啶(Lamivudine)，二脫氧硫代胞苷，3TC
Lamivudine是近年來新合成的二脫氧胞嘧啶核苷類似物。最早用于治療AIDS，雞尾酒療法的一種配套藥，以后發(fā)現(xiàn)對HBV和HIV混合感染病人有明顯的抗HBV作用。在動物實驗中，對鴨乙肝病毒(D HBV)和黑猩猩感染HBV均有很強的抑制作用。
近年來對Lamivudine治療慢性乙型肝炎作了大量的臨床研究，在世界范圍內(nèi)已有5000多例進行了1期、2期和3期的臨床試驗，其中例數(shù)最多，用藥時間最長的是我國大陸429例及香港、臺灣新加坡等地區(qū)358例，服藥已達4年。
臨床試驗結(jié)果顯示：口服Lamivudine 100mg/d，于服藥2～4周后，血清HBV DNA水平明顯下降，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率可達90%以上。治療1年時，HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率為80%。ALT持續(xù)復(fù)常率為60%。HBsAg陰轉(zhuǎn)率為12～7%，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)和HBsAg(-)，抗HBsAg(+)的血清轉(zhuǎn)換率[指血清HBsAg(-)，抗-HBsAg(+)及HBV DNA(-)]為5～16%，此類病人治療1年時肝活檢復(fù)查肝臟炎癥壞死病變明顯改善，肝纖維化程度亦有減輕。病變改善率可達50～70%。但停藥后，大多數(shù)病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，血清HBV DNA和ALT又出現(xiàn)異常。但藥物的不良反應(yīng)很少，因此，可進行長期治療，臨床研究發(fā)現(xiàn)，Lamivudine療程長，治療前血清ALT升高的病人治療后，拉咪呋啶HBeAg血清轉(zhuǎn)換明顯升高。
, http://www.www.srpcoatings.com
長期(一般在6個月以上)應(yīng)用Lamivudine治療后，HBV DNA多聚酶基因區(qū)出現(xiàn)YMDD(酷氨酸、蛋氨酸、門冬氨酸、門冬氨酸)的變YMDD變異共分兩型，1型YMDD變異為HBV多聚酶。C區(qū)第522個密碼子YMDD中的蛋氨酸被異亮氨酸被蛋氨酸取代，出現(xiàn)L582M變異，亦見于應(yīng)用Famciclovir治療時，因此，拉咪呋啶治療出現(xiàn)此變異時Famciclovir有交叉耐藥。
YMDD變異株的復(fù)制能力低于野生株，因此，血清中HBV DNA水平較治療前的病毒水平低，但停止治療后，野生株可迅速復(fù)制重新替代變異株。
當發(fā)生YMDD變異時，病人病情可以復(fù)發(fā)，出現(xiàn)血清HBV DNA陽轉(zhuǎn)和ALT升高，但多數(shù)病人繼續(xù)用Lamivudine治療仍有療效。肝組織象亦有改善。因此Lamivudine治療后發(fā)生HBV變異的病人，仍可繼續(xù)治療，但如出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐、食欲不振等肝炎癥狀或黃疸血漿血管低于35g/L、PTA<60%等明顯肝功能惡化時，則應(yīng)停用Lamivudine，改用其它保肝和支持治療。
, 百拇醫(yī)藥
Lamivudine治療不良反應(yīng)很輕，與安慰劑組無明顯差別。無心、腦、腎、肝等重要臟器毒性和骨髓抑制、亦無血清胰酶和肌酶升高的現(xiàn)象。
5、泛昔洛維(Famciclovir)
Famciclovir是一種新合成的核苷類似物，是無環(huán)鳥苷的衍生物。為潘昔洛維(Panciclovir)前體，可以口服用，在細胞中可以迅速形成潘昔洛維三磷酸鹽，可抑制HBV多聚酶活性，有抗HBV的作用。該藥在治療時可迅速抑制HBV DNA復(fù)制，降低血清HBV DNA水平。擔抗HBV作用較拉咪呋啶差，HBsAg的陰轉(zhuǎn)率亦較低，停藥后亦可復(fù)發(fā)。長期應(yīng)用亦可產(chǎn)生HBV DNA多聚酶區(qū)的多點變異而致耐藥。發(fā)生M528L變異時，可與拉咪呋啶交叉耐藥。該藥無明顯不良反應(yīng)，可長期服用。
三、病毒性肝炎抗病毒治療存在的問題
, http://www.www.srpcoatings.com
病毒性肝炎的抗病毒治療，目前存在療效不夠滿意，復(fù)發(fā)率高，有的藥物毒性較大和藥價昂貴等問題。療效不夠滿意的原因有以下幾個方面：
1、肝炎病毒為細胞內(nèi)寄生和復(fù)制�？共《舅幬镌诩毎麅�(nèi)不易達到有效濃度，因此影響抗病毒效果，同時，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝細胞中復(fù)制外，還在其它組織如膽管、胰腺、淋巴細胞等細胞內(nèi)復(fù)制�？共《舅幬镙^易清除血中的肝炎病毒，而組織細胞中的肝炎病毒不易被迅速清除，成為復(fù)發(fā)的重要原因。
2、肝炎病毒如HBV、HCV等易發(fā)生變異，變異病毒常對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥或療效不好，如HBV前C區(qū)變異株感染，HCVIa和Ib毒株感染均對干擾素治療效果差。
3、HBV DNA可與宿主細胞染色體DNA整合，整后的HBV DNA不易被抗病毒藥清除。
4、HBV DNA在復(fù)制過程中，以cccDNA作為復(fù)制的原始模板，cccDNA半衰期很長而目前的抗病毒藥物尚不能徹底清除cccNDA。一旦停藥后，cccNDA可以作為HBV復(fù)制模板，使HBV重新復(fù)制，成為復(fù)發(fā)的重要原因。
5、慢性乙型肝炎易形成人體免疫耐受，HBV不易清除，使抗病毒藥治療效果不佳。
因此，在研制抗肝炎病毒新藥時，應(yīng)注意以上存在的問題。
對今后抗肝炎病毒治療的展望，應(yīng)進一步研制新的高效、低毒的抗病毒藥；針對不同的抗肝炎病毒的靶位和機制進行藥物的聯(lián)合治療，如二種抗病毒藥聯(lián)用、抗病毒藥與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用等；抗病毒藥導(dǎo)向治療；基因疫苗的研制；基因治療等均是今后抗肝炎病毒治療研究的重要課題。通過科研的進展和大家共同努力，使抗肝炎病毒治療提高到一個新的水平，逐步解決這種危害人民健康極大的疾病。
責任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/98/622.htm