從“萬艾可”上市談勃起功能障礙的治療
自古以來，性功能障礙是危害人類身心健康的常見疾病之一，人類為了尋找能夠增強或改善性功能的藥物付出了不懈的努力，但是過去由于封建傳統(tǒng)的影響及科學(xué)進展的滯后未能得到滿意的結(jié)果。70年代以前人們企圖血管手術(shù)療法治療勃起功能障礙；80年代人們發(fā)現(xiàn)陰莖海綿體平滑肌松弛作用的藥物可以誘發(fā)陰莖勃起，利用罌粟堿、酚妥拉明等藥物陰莖海綿體內(nèi)注射療法以及研究開發(fā)陰莖勃起裝置手術(shù)植入療法；到90年代得到進一步的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)前列腺素E1陰莖海綿體內(nèi)注射療法以及二聯(lián)療法、三聯(lián)療法研究較多，陰莖勃起裝置的質(zhì)量和性能得到進一步的改善；近年來，勃起功能障礙的分子生物學(xué)研究取得了變革性進展，其中最重要而標志性成果應(yīng)該是陰莖勃起的分子生物學(xué)進展，較精辟的闡明了陰莖勃起過程中NO-cGMP信號通路對陰莖海綿體平滑肌松弛作用的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)了磷酸二酯酶V型(PDE5)在陰莖海綿體內(nèi)的特異性分布、以及研究開發(fā)了PDE5選擇性抑制劑西地那非(萬艾可)，萬艾可上市四年來，大量的臨床使用證明萬艾可治療勃起功能障礙安全有效，使用方便，刷新了勃起功能障礙的診斷與治療的傳統(tǒng)觀念，為勃起功能障礙的研究樹起了變革性的里程碑。
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陰莖勃起器官的解剖學(xué)和生理學(xué)特別是陰莖勃起的分子生物學(xué)研究表明，陰莖勃起是在性刺激下，分布于陰莖海綿體的非腎上腺素能和非膽堿能神經(jīng)末梢(NANC)在一氧化氮合酶(NOS)的催化下合成和釋放一氧化氮(NO)，同時副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，激活內(nèi)皮細胞NOS活性而進一步合成合釋放NO，NO激活可溶性磷酸鳥苷環(huán)化酶(GCs)，GCs使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP并激活PKG，使細胞內(nèi)鈣離子濃度降低，進而陰莖海綿體平滑肌松弛、陰莖海綿體竇內(nèi)充滿血液誘發(fā)陰莖勃起。因此，性刺激下陰莖海綿體平滑肌中的cGMP是誘發(fā)陰莖勃起的重要第二信使，也就是說選擇性提高cGMP濃度的藥物可增強陰莖勃起功能。cGMP被陰莖海綿體平滑肌內(nèi)特異性分布的催化酶PDE5水解成GMP而失去活性，使陰莖轉(zhuǎn)入疲軟狀態(tài)。萬艾可通過選擇性抑制PDE5活性，阻斷cGMP降解而提高其濃度，從而增強性刺激下陰莖勃起功能，因此，萬艾可必須要有足夠的性刺激而促進生成足量的NO而提高cGMP濃度，才能發(fā)揮治療勃起功能障礙的最佳效果。
萬艾可1998年首次美國上市以來至今全球110個國家與地區(qū)上市，處方量超過7億多片，占據(jù)整個勃起功能障礙市場的絕大部分，超過2千萬病人獲得治療，全球性大量的臨床研究證明，萬艾可對各種原因引起的勃起功能障礙，不同程度的勃起功能障礙的總體有效率達80%左右，有研究報告對輕度100%，中度78%，而對重度41%。萬艾可臨床使用中部分患者發(fā)生輕度一過性副作用(占15%左右)如頭痛、眩暈、顏面潮紅、消化不良以及視覺辨別障礙等。
, 百拇醫(yī)藥
目前磷酸二酯酶的家族(PDEs)已發(fā)現(xiàn)11種，不同的PDEs具有組織分布特異性和底物(cAMP/cGMP)選擇性，PDEs水解底物主要為cGMP和cAMP，其中PDE4、PDE7和PDE8可特異性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9可特異性水解cGMP，PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11均可水解cGMP和cAMP。這些副作用是由于萬艾可對cAMP特異性其他PDEs也具有微小的抑制作用有關(guān)，而且這些酶分布在血管和內(nèi)臟平滑肌，萬艾可對除了視網(wǎng)膜分布的PDE6(10倍)以外這些器官分布的大多數(shù)PDEs的作用非常弱(幾百倍到幾萬倍)對臟器的功能影響極其微弱(見表1)。
目前，萬艾可的長期療效觀察研究表明，絕大多數(shù)患者對長期使用萬艾可的效果滿意，由于副作用引起終止治療的患者極少數(shù)只占2%。但是，硝酸甘油、亞硝酸異戊酯等藥物由于硝酸鹽可釋放NO，對周圍血管與PDE5抑制劑有協(xié)同作用而顯著降低血壓可出現(xiàn)致命性危險，因此，服用此類藥物的患者禁止使用萬艾可。萬艾可對心臟沒有直接抑制作用，對心血管疾病的患者心臟功能代償期，無活動性心絞痛或已控制好的冠心病患者，如果近期未服用亞硝酸類藥物的勃起功能障礙患者，可以服用萬艾可治療勃起功能障礙。有研究表明使用萬艾可的患者和未使用藥物的自然死亡率分別為2.65/千人/年和2.60/千人/年，兩組間無顯著差異。因此，萬艾可臨床使用安全有效，不增加臨床死亡率。因此，WHO性功能障礙顧問委員會提出萬艾可作為勃起功能障礙的第一線口服藥物。目前，由于萬艾可臨床使用安全有效，對勃起功能障礙患者不需要特殊檢查的基礎(chǔ)上可用于診斷性治療，可觀察勃起功能障礙的輕重程度或心理性和器質(zhì)性勃起功能障礙的初步鑒別診斷。
, 百拇醫(yī)藥
萬艾可的成功帶動了勃起功能障礙新藥研究開發(fā)的熱潮，cGMP特異性PDE5選擇性抑制劑已成為治療勃起功能障礙的口服藥物作用靶點。近期，還有兩種PDE5抑制劑Vardenafi和Tadalafil在我國正在進行臨床實驗，這些藥物的作用機制與萬艾可類似，兩者均選擇性抑制PDE5而增強勃起功能，前者起效時間快而后者作用時間持久其半衰期長達17小時，其臨床療效和安全性有待于進一步大樣本臨床應(yīng)用觀察。下表表示三種藥物對各種磷酸二酯酶(PDEs)的半數(shù)有效濃度(IC50)比較。
表1 Sildenafil、Vardenafil和Tadalafil對PDE1～11活性的抑制效果比較
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現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對健康的概念不僅僅是沒有疾病的狀態(tài)，而且精神心理以及社會生活領(lǐng)域的健康狀態(tài)。勃起功能障礙系常見多發(fā)疾病，可以獨立發(fā)生，而且其他疾病如糖尿病、高血壓動脈硬化、高血脂、腦脊髓疾病和外傷、盆腔會陰部手術(shù)或外傷、服用各種藥物等多種因素可以引起勃起功能障礙，或合并或伴發(fā)勃起功能障礙，嚴重影響患者本身及配偶的精神心理性障礙，影響社會活動和工作效率。
, 百拇醫(yī)藥
盡管PDE5選擇性抑制劑萬艾可對勃起功能障礙的治療樹立了變革性里程碑，大量的臨床使用證明治療勃起功能障礙安全有效，然而，到專科醫(yī)院診斷和治療的勃起功能障礙患者不到患者總數(shù)的0.5%，絕大多數(shù)患者由于傳統(tǒng)觀念的影響較深，還是偏信廣告或首選保健品商店企圖得以幫助，浪費資金耽誤治療。不少醫(yī)生對勃起功能障礙以及新藥的理解不足、忙于診斷與治療原發(fā)疾病而對合并或伴發(fā)的勃起功能障礙重視不夠，不能及時發(fā)現(xiàn)及時治療。比如，常見的慢性疾病如糖尿病、高血壓以及前列腺疾病患者，不僅遭受疾病的痛苦而且常伴有嚴重的精神心理障礙，而這種焦慮、緊張不安等精神心理性因素，使大腦中樞分泌抑制勃起的神經(jīng)傳遞物質(zhì)如5-羥色胺等，使交感-腎上腺素能神經(jīng)興奮性增高可以引起心理性勃起功能障礙，如果我們治療原發(fā)病的同時及時調(diào)整患者的心理障礙及服用萬艾可改善勃起功能，不僅提高患者的生活質(zhì)量，而且對前列腺疾病的恢復(fù)也可能起到積極的作用。
理想的治療勃起功能障礙的藥物首先是安全有效，使用方便，價格便宜，對其他器官的功能無影響。目前按照我國人民的收入水平萬艾可的價格還是較貴，相信隨著我國國民經(jīng)濟的發(fā)展提高人民的生活水平和生活質(zhì)量，也希望更安全有效、更便宜而使用方便的藥物和方法投入臨床使用。但是，任何疾病的發(fā)生都有輕重程度，對重度勃起功能障礙患者多數(shù)由于嚴重的器質(zhì)性原因引起，如果口服藥物無效根據(jù)病情和患者需要，還可以選擇第二線陰莖海綿體藥物注射療法，對第一、第二線治療無效的重度患者選擇第三線治療方法陰莖勃起裝置植入手術(shù)。
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總之，萬艾可通過選擇性抑制PDE5的活性，提高陰莖海綿體cGMP濃度而增強性刺激下的生理性勃起功能，目前治療勃起功能障礙的首選第一線口服藥物，大量的臨床實驗證明安全有效。萬艾可的開發(fā)使用以來，勃起功能障礙的基礎(chǔ)和臨床研究取得了變革性進展，樹起了新的里程碑。勃起功能障礙是嚴重危害人們身心健康的常見多發(fā)病，目前我們有許多方法能夠解救患者疾病的痛苦，然而，我國勃起功能障礙的診斷和治療手段的臨床應(yīng)用不夠普及，大多數(shù)的醫(yī)生對性功能障礙領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展關(guān)心不夠，了解甚少，雖然我國面臨一億多勃起功能障礙的患者，但是實際到正規(guī)醫(yī)院得到正確的診斷和治療的患者不到0.5%。因此，必需進一步提高醫(yī)生對勃起功能障礙相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)水平，在臨床醫(yī)療實踐中在診治原發(fā)病的同時關(guān)注勃起功能障礙診斷與治療，加強患者的性醫(yī)學(xué)教育，將對提高我國人民的生活質(zhì)量，提高社會效益具有重要的意義。
參考文獻
1.Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al: Oral sildenafilin the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group.N Eng J Med, 1998,338:1397-1404.
, 百拇醫(yī)藥
2.Burnett AL. Nitric oxide in the penis: physiology and pathology.J Urol, 1997;157:320-324.
3.辛鐘成，林桂亭，郭應(yīng)祿，張志文. 陰莖勃起及勃起功能障礙的研究進展. 生理科學(xué)進展，2001；32(2)：129-134.
4.Gonzalez-Cadavid NF, Ignarro JL, Rajfer J. Nitric oxide andthe cyclic GMP system in the penis. Mol Urol,1999;32:51-59.
5.Lue TF. Physiology of erection and pathophysiology of impotence.In: Walsh P, retik A, Stamey T, Vaughan ED Jr(eds) Campbell’s urology,6th edn. Philadelphia: Saunders,1992:709-728.
, http://www.www.srpcoatings.com
6.Lin QS et al. Phosphodiesterases as therapeutic targets. Urology61: 685-691,2003.
7.Rosen R, Riley A, Wagner G, et al. The International Index ofErectile Function(IIEF): A multidimensional scale for assessmentof erectile dysfunction. Urology, 1997,49:822-830.
8.郭應(yīng)祿，辛鐘成主編. 男子生殖醫(yī)學(xué). 北京醫(yī)科大學(xué)出版社,2002.
9.郭應(yīng)祿，辛鐘成主編. 勃起功能障礙的外科治療學(xué). 北京醫(yī)科大學(xué)出版社,2000.
10.辛鐘成，郭應(yīng)祿，Choi Hyung Ki. 陰莖假體植入術(shù)治療勃起功能障礙548例分析.中華泌尿外科雜志,2000,21(12):755-757.
責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
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陰莖勃起器官的解剖學(xué)和生理學(xué)特別是陰莖勃起的分子生物學(xué)研究表明，陰莖勃起是在性刺激下，分布于陰莖海綿體的非腎上腺素能和非膽堿能神經(jīng)末梢(NANC)在一氧化氮合酶(NOS)的催化下合成和釋放一氧化氮(NO)，同時副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，激活內(nèi)皮細胞NOS活性而進一步合成合釋放NO，NO激活可溶性磷酸鳥苷環(huán)化酶(GCs)，GCs使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP并激活PKG，使細胞內(nèi)鈣離子濃度降低，進而陰莖海綿體平滑肌松弛、陰莖海綿體竇內(nèi)充滿血液誘發(fā)陰莖勃起。因此，性刺激下陰莖海綿體平滑肌中的cGMP是誘發(fā)陰莖勃起的重要第二信使，也就是說選擇性提高cGMP濃度的藥物可增強陰莖勃起功能。cGMP被陰莖海綿體平滑肌內(nèi)特異性分布的催化酶PDE5水解成GMP而失去活性，使陰莖轉(zhuǎn)入疲軟狀態(tài)。萬艾可通過選擇性抑制PDE5活性，阻斷cGMP降解而提高其濃度，從而增強性刺激下陰莖勃起功能，因此，萬艾可必須要有足夠的性刺激而促進生成足量的NO而提高cGMP濃度，才能發(fā)揮治療勃起功能障礙的最佳效果。
萬艾可1998年首次美國上市以來至今全球110個國家與地區(qū)上市，處方量超過7億多片，占據(jù)整個勃起功能障礙市場的絕大部分，超過2千萬病人獲得治療，全球性大量的臨床研究證明，萬艾可對各種原因引起的勃起功能障礙，不同程度的勃起功能障礙的總體有效率達80%左右，有研究報告對輕度100%，中度78%，而對重度41%。萬艾可臨床使用中部分患者發(fā)生輕度一過性副作用(占15%左右)如頭痛、眩暈、顏面潮紅、消化不良以及視覺辨別障礙等。
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目前磷酸二酯酶的家族(PDEs)已發(fā)現(xiàn)11種，不同的PDEs具有組織分布特異性和底物(cAMP/cGMP)選擇性，PDEs水解底物主要為cGMP和cAMP，其中PDE4、PDE7和PDE8可特異性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9可特異性水解cGMP，PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11均可水解cGMP和cAMP。這些副作用是由于萬艾可對cAMP特異性其他PDEs也具有微小的抑制作用有關(guān)，而且這些酶分布在血管和內(nèi)臟平滑肌，萬艾可對除了視網(wǎng)膜分布的PDE6(10倍)以外這些器官分布的大多數(shù)PDEs的作用非常弱(幾百倍到幾萬倍)對臟器的功能影響極其微弱(見表1)。
目前，萬艾可的長期療效觀察研究表明，絕大多數(shù)患者對長期使用萬艾可的效果滿意，由于副作用引起終止治療的患者極少數(shù)只占2%。但是，硝酸甘油、亞硝酸異戊酯等藥物由于硝酸鹽可釋放NO，對周圍血管與PDE5抑制劑有協(xié)同作用而顯著降低血壓可出現(xiàn)致命性危險，因此，服用此類藥物的患者禁止使用萬艾可。萬艾可對心臟沒有直接抑制作用，對心血管疾病的患者心臟功能代償期，無活動性心絞痛或已控制好的冠心病患者，如果近期未服用亞硝酸類藥物的勃起功能障礙患者，可以服用萬艾可治療勃起功能障礙。有研究表明使用萬艾可的患者和未使用藥物的自然死亡率分別為2.65/千人/年和2.60/千人/年，兩組間無顯著差異。因此，萬艾可臨床使用安全有效，不增加臨床死亡率。因此，WHO性功能障礙顧問委員會提出萬艾可作為勃起功能障礙的第一線口服藥物。目前，由于萬艾可臨床使用安全有效，對勃起功能障礙患者不需要特殊檢查的基礎(chǔ)上可用于診斷性治療，可觀察勃起功能障礙的輕重程度或心理性和器質(zhì)性勃起功能障礙的初步鑒別診斷。
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萬艾可的成功帶動了勃起功能障礙新藥研究開發(fā)的熱潮，cGMP特異性PDE5選擇性抑制劑已成為治療勃起功能障礙的口服藥物作用靶點。近期，還有兩種PDE5抑制劑Vardenafi和Tadalafil在我國正在進行臨床實驗，這些藥物的作用機制與萬艾可類似，兩者均選擇性抑制PDE5而增強勃起功能，前者起效時間快而后者作用時間持久其半衰期長達17小時，其臨床療效和安全性有待于進一步大樣本臨床應(yīng)用觀察。下表表示三種藥物對各種磷酸二酯酶(PDEs)的半數(shù)有效濃度(IC50)比較。
表1 Sildenafil、Vardenafil和Tadalafil對PDE1～11活性的抑制效果比較
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現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對健康的概念不僅僅是沒有疾病的狀態(tài)，而且精神心理以及社會生活領(lǐng)域的健康狀態(tài)。勃起功能障礙系常見多發(fā)疾病，可以獨立發(fā)生，而且其他疾病如糖尿病、高血壓動脈硬化、高血脂、腦脊髓疾病和外傷、盆腔會陰部手術(shù)或外傷、服用各種藥物等多種因素可以引起勃起功能障礙，或合并或伴發(fā)勃起功能障礙，嚴重影響患者本身及配偶的精神心理性障礙，影響社會活動和工作效率。
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盡管PDE5選擇性抑制劑萬艾可對勃起功能障礙的治療樹立了變革性里程碑，大量的臨床使用證明治療勃起功能障礙安全有效，然而，到專科醫(yī)院診斷和治療的勃起功能障礙患者不到患者總數(shù)的0.5%，絕大多數(shù)患者由于傳統(tǒng)觀念的影響較深，還是偏信廣告或首選保健品商店企圖得以幫助，浪費資金耽誤治療。不少醫(yī)生對勃起功能障礙以及新藥的理解不足、忙于診斷與治療原發(fā)疾病而對合并或伴發(fā)的勃起功能障礙重視不夠，不能及時發(fā)現(xiàn)及時治療。比如，常見的慢性疾病如糖尿病、高血壓以及前列腺疾病患者，不僅遭受疾病的痛苦而且常伴有嚴重的精神心理障礙，而這種焦慮、緊張不安等精神心理性因素，使大腦中樞分泌抑制勃起的神經(jīng)傳遞物質(zhì)如5-羥色胺等，使交感-腎上腺素能神經(jīng)興奮性增高可以引起心理性勃起功能障礙，如果我們治療原發(fā)病的同時及時調(diào)整患者的心理障礙及服用萬艾可改善勃起功能，不僅提高患者的生活質(zhì)量，而且對前列腺疾病的恢復(fù)也可能起到積極的作用。
理想的治療勃起功能障礙的藥物首先是安全有效，使用方便，價格便宜，對其他器官的功能無影響。目前按照我國人民的收入水平萬艾可的價格還是較貴，相信隨著我國國民經(jīng)濟的發(fā)展提高人民的生活水平和生活質(zhì)量，也希望更安全有效、更便宜而使用方便的藥物和方法投入臨床使用。但是，任何疾病的發(fā)生都有輕重程度，對重度勃起功能障礙患者多數(shù)由于嚴重的器質(zhì)性原因引起，如果口服藥物無效根據(jù)病情和患者需要，還可以選擇第二線陰莖海綿體藥物注射療法，對第一、第二線治療無效的重度患者選擇第三線治療方法陰莖勃起裝置植入手術(shù)。
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總之，萬艾可通過選擇性抑制PDE5的活性，提高陰莖海綿體cGMP濃度而增強性刺激下的生理性勃起功能，目前治療勃起功能障礙的首選第一線口服藥物，大量的臨床實驗證明安全有效。萬艾可的開發(fā)使用以來，勃起功能障礙的基礎(chǔ)和臨床研究取得了變革性進展，樹起了新的里程碑。勃起功能障礙是嚴重危害人們身心健康的常見多發(fā)病，目前我們有許多方法能夠解救患者疾病的痛苦，然而，我國勃起功能障礙的診斷和治療手段的臨床應(yīng)用不夠普及，大多數(shù)的醫(yī)生對性功能障礙領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展關(guān)心不夠，了解甚少，雖然我國面臨一億多勃起功能障礙的患者，但是實際到正規(guī)醫(yī)院得到正確的診斷和治療的患者不到0.5%。因此，必需進一步提高醫(yī)生對勃起功能障礙相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)水平，在臨床醫(yī)療實踐中在診治原發(fā)病的同時關(guān)注勃起功能障礙診斷與治療，加強患者的性醫(yī)學(xué)教育，將對提高我國人民的生活質(zhì)量，提高社會效益具有重要的意義。
參考文獻
1.Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al: Oral sildenafilin the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group.N Eng J Med, 1998,338:1397-1404.
, 百拇醫(yī)藥
2.Burnett AL. Nitric oxide in the penis: physiology and pathology.J Urol, 1997;157:320-324.
3.辛鐘成，林桂亭，郭應(yīng)祿，張志文. 陰莖勃起及勃起功能障礙的研究進展. 生理科學(xué)進展，2001；32(2)：129-134.
4.Gonzalez-Cadavid NF, Ignarro JL, Rajfer J. Nitric oxide andthe cyclic GMP system in the penis. Mol Urol,1999;32:51-59.
5.Lue TF. Physiology of erection and pathophysiology of impotence.In: Walsh P, retik A, Stamey T, Vaughan ED Jr(eds) Campbell’s urology,6th edn. Philadelphia: Saunders,1992:709-728.
, http://www.www.srpcoatings.com
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8.郭應(yīng)祿，辛鐘成主編. 男子生殖醫(yī)學(xué). 北京醫(yī)科大學(xué)出版社,2002.
9.郭應(yīng)祿，辛鐘成主編. 勃起功能障礙的外科治療學(xué). 北京醫(yī)科大學(xué)出版社,2000.
10.辛鐘成，郭應(yīng)祿，Choi Hyung Ki. 陰莖假體植入術(shù)治療勃起功能障礙548例分析.中華泌尿外科雜志,2000,21(12):755-757.
責(zé)任編輯：王薇, 百拇醫(yī)藥
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