西地那非的安全性及其研究
枸櫞酸西地那非(萬艾可)自被發(fā)現(xiàn)并投入臨床應用以來，得到了ED患者及臨床醫(yī)生廣泛歡迎，并吸引了醫(yī)學界、媒體及社會各界極大的關注，其關注的焦點主要在于西地那非的療效及安全性，經過幾年來的臨床實踐，西地那非治療ED的效果已得到充分肯定，并在上市后不久，以西地那非為代表的口服藥物，即被認為是勃起功能障礙的一線治療，為第一屆國際勃起功能障礙咨詢委員會首肯。而藥物使用的安全性更引起了公眾的注意，一般說來，勃起功能障礙不影響患者健康，更不會危及生命，治療ED的目的在于提高生活質量，若治療中出現(xiàn)嚴重副作用，甚而危及生命，難以令人接受，而罹患者以年長居多，常合并有心血管及各種慢性病，對藥物的安全性提出了更高要求。因此在藥物審批前及投入臨床以后，進行了大量的實驗室及臨床試驗，對西地那非的安全性進行了深入研究，本文在此作一介紹。
西地那非的發(fā)現(xiàn)
西地那非的發(fā)明，其實經歷了相當長的時間，了解這個藥物的研發(fā)過程，對我們認識這個藥物，啟迪我們的科學思維是不無裨益。研究工作自1985年開始，輝瑞公司科研人員試圖研發(fā)一種治療冠心病的藥物，當時已經知道人體內有一種活性物質環(huán)鳥苷酸(cGMP)，具有擴張血管、抗血凝的作用，這正是治療冠心病所需要的，并且還知道，cGMP可被一種叫做磷酸二酯酶(PDE)的物質所分解，針對這種機制，研究出一種新藥，抑制磷酸二酯酶的作用就可以達到治療冠心病的作用，輝瑞公司的科研人員經過五年實驗室工作，終于合成了針對5型磷酸二酯酶的強效的PDE酶的抑制劑，這就是枸櫞酸西地那非(萬艾可)。
, 百拇醫(yī)藥
但是當運用此種藥物進行治療心臟病的臨床試驗時，卻發(fā)現(xiàn)其效果不盡如人意，然而一個偶然現(xiàn)象引起了研究人員的注意，有些受試者的勃起功能得到改善，以至于不愿退回試驗藥物，此后研究人員改變方向，由開發(fā)心臟病藥物，轉向研發(fā)治療勃起功能障礙的藥物，終于開發(fā)出治療ED的新藥——枸櫞酸西地那非(萬艾可)。
西地那非的作用機制
在討論西地那非的安全性以前，我們還應該復習一下西地那非治療ED的作用機制，當在性刺激的影響下，陰莖海綿體非腎上腺能非膽堿能神經元及血管內皮細胞一氧化氮合酶促使左旋精氨酸合成一氧化氮，一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)合成增加，引起陰莖海綿體及陰莖小血管平滑肌松弛，血液注入海綿竇而導致陰莖勃起，而西地那非是5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，可使陰莖內cGMP濃度增加，而改善了陰莖的勃起功能。我們明了西地那非的作用機制，有利于幫助我們分析藥物在治療中的安全性，例如：根據目前研究，西地那非對心臟無負性肌力作用，不能直接或間接影響心肌收縮力，其原因之一是心肌細胞內沒有5型磷酸二酯酶蛋白，也沒有PDE5的mRNA，正因為如此，西地那非對血液動力學參數影響很小，而保證了用藥過程中心血管的安全。
, 百拇醫(yī)藥
西地那非的安全性
西地那非的安全性，極其引人注目，這是因為藥物上市后不久，媒體報導了一些服用西地那非死亡的病例。1998年美國FDA發(fā)表報告，公布了西地那非上市8個月內，已門診處方600多萬份，其中有130人(平均年齡64歲)死亡。在這些病例中，37%的死因不明，52%的病例沒有提供服用西地那非劑量的信息，48%的病人從服用西地那非到死亡或疾病發(fā)作的時間，不足以說明死亡與藥物的關系。另外一種分析，這些患者中2人死于兇殺或溺水，3例死于中風，77例死于心血管事件，余下的48例死因不明，70%的死亡患者有一種或以上的心血管危險因素，3例尸解有嚴重的冠心病，16例服用或曾經服用硝酸鹽類藥物�？傊捎谌狈Ρ仨毜馁Y料，難以對服用西地那非和死亡的關系作出判斷，也沒有任何證據能說明，病例死亡與服用西地那非有關。也正因為如此，在短短幾年里才會進行了這么多的臨床試驗和實驗室研究，來探索藥物的安全性問題。
西地那非的安全性試驗
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有關西地那非安全性試驗包括以下幾個內容：
1、在隨機參與的患者或受試者人群中的療效和安全性；
2、在合并其它慢性病的ED患病人群的療效和安全性；包括：合并糖尿病的ED患者，前列腺癌根治術后的ED患者，合并心血管病的ED患者，合并慢性腎功能衰竭的ED患者，合并男性不育的ED患者及其它如抑郁癥、脊髓損傷、帕金森氏病及多發(fā)性硬化患者等。
一、隨機參與的ED人群中的安全性試驗
在西地那非審批前已在近5000受試者的臨床試驗中，對藥物的安全性進行了評估，其中一半以上的人群，參加的是雙盲、安慰劑對照試驗，統(tǒng)計與西地那非服用常見的相關的不良事件有頭痛、面部潮紅、鼻塞和視覺異常等，這些反應均輕微而短暫，不影響臨床試驗的繼續(xù)進行。幾年以來已進行了120多個西地那非的臨床試驗(包括：雙盲、安慰劑對照、Ⅱ-Ⅳ期臨床試驗，探索其它劑量的試驗，開放試驗等)，在39個已經完成的雙盲、安慰劑對照的Ⅱ-Ⅳ期臨床試驗中，西地那非組5358名，安慰劑組3839名，累積觀察西地那非組1177病人/年，對照組758病人/年，其中包括65歲以上的患者1094名。研究顯示無論年齡大小，不良事件的發(fā)生率均很低，而且西地那非組與安慰劑組不良事件的發(fā)生率沒有明顯差別。因非藥物原因不良事件和與藥物相關的不良事件而退出試驗的患者比例，在西地那非組分別為1.4%和0.7%，而在安慰劑組分別為1.2%和0.4%，兩者無顯著差別。而嚴重不良事件西地那非組與安慰劑組分別為1.9%和1.6%。這些研究進一步驗證了審批前臨床試驗常見的不良事件類型，主要為頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞、眩暈和視覺癥狀等。
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二、合并其它慢性病的特殊ED人群的安全性
(一) 此類人群中，進行了大量的試驗研究及臨床觀察，包括合并糖尿病、慢性腎功能衰竭、前列腺癌根治術后、脊髓損傷、帕金森氏病及多發(fā)性硬化患者等，據報導在此類人群，運用西地那非治療出現(xiàn)的不良事件，與未經選擇的一般ED患者類似。
(二) 西地那非對生育的影響，進行了相關的研究，這對合并男性不育的ED患者很有意義，在給健康者服藥90分鐘后檢測其精液的西地那非含量，還不到服用劑量的0.001%。以往有研究認為，PDE1和PDE4同工酶的特異性抑制劑可以改善精子的頂體反應和精子的活力，實驗證明，以濃度高達750ng/ml的西地那非(此濃度相當于口服100毫克后的平均最大血漿濃度)，孵育正常和不育患者的精子。結果，精子的活力、精子膜的完整性、精子的穿透功能無明顯變化。在一個由20名健康男性志愿者參加的雙盲、安慰劑對照、交叉試驗顯示，服用西地那非100毫克組與安慰劑組，其精液參數包括精子密度、前向運動、精子形態(tài)無明顯差別。以上研究說明，西地那非對生育無明顯影響。
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(三) 合并心血管疾病ED患者的安全性研究
幾年以來，廣泛的研究了運用西地那非治療恢復性交后潛在的心血管風險，在30多個安慰劑對照試驗和46個開放試驗中，探討與西地那非相關的心肌梗死發(fā)病率及各種病因的死亡率，統(tǒng)計結果證實，盡管西地那非組患者報告的性交的頻率比安慰劑組高4倍以上，但西地那非組與安慰劑組心肌梗死的發(fā)病率及各種原因的死亡率相似，因而沒有證據表明，西地那非會誘發(fā)心肌梗死。2001年11月，美國心血管年會報告，一個針對合并慢性穩(wěn)定性心絞痛的ED患者的平行雙盲安慰劑對照的多中心研究，評價西地那非對在逐漸增量的踏車運動中發(fā)生限制性心絞痛時間的影響，目的在于了解西地那非對勞力性心絞痛患者的缺血閾值，研究結果是：西地那非組和安慰劑組出現(xiàn)限制性心絞痛時間分別延長9.8%和4.7%，西地那非對此類受試者的運動參數無不良影響。
西地那非具有血管擴張作用，其發(fā)生機制可能與血管平滑肌內的PDE5有關，但這種作用很輕微，對血壓等血液動力學參數影響不大，健康男性口服或靜脈注射單劑量西地那非后，血液動力學變化輕微，平臥血壓最大降幅7～9mmHg，盡管如此，我們仍然要對合并有心血管疾病的ED患者予以關注，根據性活動與心血管風險的國際會議(1999，6，美國普林斯頓大學)提出的心血管疾病患者性功能障礙治療的推薦意見，應重視估測與性活動相關的心血管風險，提出將ED患者分為低、中、高心血管風險的分類系統(tǒng)，而大多數患者屬于低心血管風險類，這類患者進行性活動及接受性功能障礙的治療是安全的，對中度及高度風險的病人，在恢復性活動或開始性障礙治療前，對心血管功能應予以進一步評估，并接受必要的治療，使心血管功能處于穩(wěn)定狀態(tài)。關于這一點在西地那非使用說明書中也有闡明，指出對下列患者用藥應謹慎：
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1. 最近6個月內曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者；
2. 靜息狀態(tài)低血壓(血壓90/50mmHg以下)或高血壓(血壓170/110mmHg以上)的患者；
3. 有心力衰竭或冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的患者。
關于西地那非與硝酸鹽之間的相互作用已有大量的研究報告，由于血管舒張是通過cGMP水平的變化而實現(xiàn)的，而硝酸鹽類藥物和西地那非都可提高細胞內的cGMP水平，若合并使用兩種藥物，可導致嚴重的低血壓后果。在健康志愿者中進行的一項研究顯示，含服硝酸甘油合并使用西地那非者，其平均收縮壓降低比合并使用安慰劑者大4倍，而對穩(wěn)定性心絞痛患者的試驗證實，若服用單硝酸異山梨醇酯或含服硝酸甘油合并使用西地那非可發(fā)生大幅度的血壓下降。因此服用硝酸鹽類藥物的心血管病患者，絕對禁忌使用西地那非。臨床上運用的硝酸鹽類名目繁多，有硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、雙硝酸異山梨醇酯、5-單硝酸山梨醇酯、三硝酸甘油酯、戊四硝酯、硝乙醇膠片、四硝赤醇片等及各種各樣的商品名如異樂定、臣功再佳、魯南欣康、耐絞寧等等，醫(yī)師處方時要特別注意。除此以外西地那非的禁忌癥還包括對西地那非任何成分過敏的患者。
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(四) 有關幾種不良事件的研究
1. 頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞等不良事件，與西地那非對血液循環(huán)系統(tǒng)、胃食道括約肌和鼻粘膜的PDE5抑制作用有關，這些副作用一般短暫而輕微，很少因此而停藥，其發(fā)生率如頭痛7～25%，面部潮紅7～34%，鼻塞4～19%，消化不良1～11%。為減少用藥中的不良反應，應采用個性化的原則，由于個體差異對西地那非敏感性不一，因而應給予不同劑量，從25～100毫克，酌情增減，此外西地那非與某些藥物如細胞色素P4503A4的強抑制劑紅霉素等合并使用時，西地那非的最大血漿藥物水平將有中度升高，應注意劑量的調整。西地那非24小時只能用藥一次，也應注意。
2. 視覺癥狀
表現(xiàn)為視覺著色的改變，出現(xiàn)蘭-綠色調異常，光感過敏或增強、視覺模糊。這些反應是短暫和可逆的，其發(fā)生率在3～6%之間。視覺癥狀的出現(xiàn)，乃由于西地那非對視網膜感光細胞的6型磷酸二酯酶具有抑制作用的結果，但這種抑制作用很輕微，根據研究，西地那非對PDE6的抑制作用，較之對PDE5的抑制作用弱10倍，因而患者少有因視覺癥狀而停藥。另外色素性視網膜炎患者，處方宜慎重，因此類患者中有少數具有視網膜磷酸二酯酶的遺傳性異常。
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3.陰莖異常勃起
僅有極個別的報告。一個異常勃起的個案報告為28歲男性，因陰莖外傷后繼發(fā)輕度ED，運用西地那非100毫克出現(xiàn)陰莖異常勃起，經治療后很快恢復。我國國內也有個別病例報告，為避免此種并發(fā)癥發(fā)生，應注意西地那非不要與可導致異常勃起的藥物合并使用。當陰莖勃起4小時以上，應立即就診予以處理。
參考文獻
1.Sadovsky R ，Miller T ，Moskowitz M，et al：Three-year update of sildenafil citrate (Viagra) efficacy and safety .Int J Clin Pract 55：115-128，2001
2.Nathan HP，Eardley I，kloner RA，et al：A 4-year update on the safety of sildenafil citrate(viagra).Urology 60 (Suppl 2B)：67-90，2002
, 百拇醫(yī)藥
3.Jarddin A.et al.Evaluation and treatment of erectile
dysfunction.1st International consultation on erectile
dysfunction， Paris，1999，1-3.
4.Fox KM，Brompton R，Trust HN et al：Time to onset of limiting angina during treadmill exercise in men with erectile dysfunction and stable Chronic angina： effect of sildenafil citrate. American Heart ssociation(AHA)meeting，Nov 11- 14，2001
5.張凱，郭應祿。勃起功能障礙的口服藥物治療進展.中華泌尿外科雜志，2003，24：357-359
責任編輯：王薇, http://www.www.srpcoatings.com
西地那非的發(fā)現(xiàn)
西地那非的發(fā)明，其實經歷了相當長的時間，了解這個藥物的研發(fā)過程，對我們認識這個藥物，啟迪我們的科學思維是不無裨益。研究工作自1985年開始，輝瑞公司科研人員試圖研發(fā)一種治療冠心病的藥物，當時已經知道人體內有一種活性物質環(huán)鳥苷酸(cGMP)，具有擴張血管、抗血凝的作用，這正是治療冠心病所需要的，并且還知道，cGMP可被一種叫做磷酸二酯酶(PDE)的物質所分解，針對這種機制，研究出一種新藥，抑制磷酸二酯酶的作用就可以達到治療冠心病的作用，輝瑞公司的科研人員經過五年實驗室工作，終于合成了針對5型磷酸二酯酶的強效的PDE酶的抑制劑，這就是枸櫞酸西地那非(萬艾可)。
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但是當運用此種藥物進行治療心臟病的臨床試驗時，卻發(fā)現(xiàn)其效果不盡如人意，然而一個偶然現(xiàn)象引起了研究人員的注意，有些受試者的勃起功能得到改善，以至于不愿退回試驗藥物，此后研究人員改變方向，由開發(fā)心臟病藥物，轉向研發(fā)治療勃起功能障礙的藥物，終于開發(fā)出治療ED的新藥——枸櫞酸西地那非(萬艾可)。
西地那非的作用機制
在討論西地那非的安全性以前，我們還應該復習一下西地那非治療ED的作用機制，當在性刺激的影響下，陰莖海綿體非腎上腺能非膽堿能神經元及血管內皮細胞一氧化氮合酶促使左旋精氨酸合成一氧化氮，一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)合成增加，引起陰莖海綿體及陰莖小血管平滑肌松弛，血液注入海綿竇而導致陰莖勃起，而西地那非是5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，可使陰莖內cGMP濃度增加，而改善了陰莖的勃起功能。我們明了西地那非的作用機制，有利于幫助我們分析藥物在治療中的安全性，例如：根據目前研究，西地那非對心臟無負性肌力作用，不能直接或間接影響心肌收縮力，其原因之一是心肌細胞內沒有5型磷酸二酯酶蛋白，也沒有PDE5的mRNA，正因為如此，西地那非對血液動力學參數影響很小，而保證了用藥過程中心血管的安全。
, 百拇醫(yī)藥
西地那非的安全性
西地那非的安全性，極其引人注目，這是因為藥物上市后不久，媒體報導了一些服用西地那非死亡的病例。1998年美國FDA發(fā)表報告，公布了西地那非上市8個月內，已門診處方600多萬份，其中有130人(平均年齡64歲)死亡。在這些病例中，37%的死因不明，52%的病例沒有提供服用西地那非劑量的信息，48%的病人從服用西地那非到死亡或疾病發(fā)作的時間，不足以說明死亡與藥物的關系。另外一種分析，這些患者中2人死于兇殺或溺水，3例死于中風，77例死于心血管事件，余下的48例死因不明，70%的死亡患者有一種或以上的心血管危險因素，3例尸解有嚴重的冠心病，16例服用或曾經服用硝酸鹽類藥物�？傊捎谌狈Ρ仨毜馁Y料，難以對服用西地那非和死亡的關系作出判斷，也沒有任何證據能說明，病例死亡與服用西地那非有關。也正因為如此，在短短幾年里才會進行了這么多的臨床試驗和實驗室研究，來探索藥物的安全性問題。
西地那非的安全性試驗
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有關西地那非安全性試驗包括以下幾個內容：
1、在隨機參與的患者或受試者人群中的療效和安全性；
2、在合并其它慢性病的ED患病人群的療效和安全性；包括：合并糖尿病的ED患者，前列腺癌根治術后的ED患者，合并心血管病的ED患者，合并慢性腎功能衰竭的ED患者，合并男性不育的ED患者及其它如抑郁癥、脊髓損傷、帕金森氏病及多發(fā)性硬化患者等。
一、隨機參與的ED人群中的安全性試驗
在西地那非審批前已在近5000受試者的臨床試驗中，對藥物的安全性進行了評估，其中一半以上的人群，參加的是雙盲、安慰劑對照試驗，統(tǒng)計與西地那非服用常見的相關的不良事件有頭痛、面部潮紅、鼻塞和視覺異常等，這些反應均輕微而短暫，不影響臨床試驗的繼續(xù)進行。幾年以來已進行了120多個西地那非的臨床試驗(包括：雙盲、安慰劑對照、Ⅱ-Ⅳ期臨床試驗，探索其它劑量的試驗，開放試驗等)，在39個已經完成的雙盲、安慰劑對照的Ⅱ-Ⅳ期臨床試驗中，西地那非組5358名，安慰劑組3839名，累積觀察西地那非組1177病人/年，對照組758病人/年，其中包括65歲以上的患者1094名。研究顯示無論年齡大小，不良事件的發(fā)生率均很低，而且西地那非組與安慰劑組不良事件的發(fā)生率沒有明顯差別。因非藥物原因不良事件和與藥物相關的不良事件而退出試驗的患者比例，在西地那非組分別為1.4%和0.7%，而在安慰劑組分別為1.2%和0.4%，兩者無顯著差別。而嚴重不良事件西地那非組與安慰劑組分別為1.9%和1.6%。這些研究進一步驗證了審批前臨床試驗常見的不良事件類型，主要為頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞、眩暈和視覺癥狀等。
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二、合并其它慢性病的特殊ED人群的安全性
(一) 此類人群中，進行了大量的試驗研究及臨床觀察，包括合并糖尿病、慢性腎功能衰竭、前列腺癌根治術后、脊髓損傷、帕金森氏病及多發(fā)性硬化患者等，據報導在此類人群，運用西地那非治療出現(xiàn)的不良事件，與未經選擇的一般ED患者類似。
(二) 西地那非對生育的影響，進行了相關的研究，這對合并男性不育的ED患者很有意義，在給健康者服藥90分鐘后檢測其精液的西地那非含量，還不到服用劑量的0.001%。以往有研究認為，PDE1和PDE4同工酶的特異性抑制劑可以改善精子的頂體反應和精子的活力，實驗證明，以濃度高達750ng/ml的西地那非(此濃度相當于口服100毫克后的平均最大血漿濃度)，孵育正常和不育患者的精子。結果，精子的活力、精子膜的完整性、精子的穿透功能無明顯變化。在一個由20名健康男性志愿者參加的雙盲、安慰劑對照、交叉試驗顯示，服用西地那非100毫克組與安慰劑組，其精液參數包括精子密度、前向運動、精子形態(tài)無明顯差別。以上研究說明，西地那非對生育無明顯影響。
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(三) 合并心血管疾病ED患者的安全性研究
幾年以來，廣泛的研究了運用西地那非治療恢復性交后潛在的心血管風險，在30多個安慰劑對照試驗和46個開放試驗中，探討與西地那非相關的心肌梗死發(fā)病率及各種病因的死亡率，統(tǒng)計結果證實，盡管西地那非組患者報告的性交的頻率比安慰劑組高4倍以上，但西地那非組與安慰劑組心肌梗死的發(fā)病率及各種原因的死亡率相似，因而沒有證據表明，西地那非會誘發(fā)心肌梗死。2001年11月，美國心血管年會報告，一個針對合并慢性穩(wěn)定性心絞痛的ED患者的平行雙盲安慰劑對照的多中心研究，評價西地那非對在逐漸增量的踏車運動中發(fā)生限制性心絞痛時間的影響，目的在于了解西地那非對勞力性心絞痛患者的缺血閾值，研究結果是：西地那非組和安慰劑組出現(xiàn)限制性心絞痛時間分別延長9.8%和4.7%，西地那非對此類受試者的運動參數無不良影響。
西地那非具有血管擴張作用，其發(fā)生機制可能與血管平滑肌內的PDE5有關，但這種作用很輕微，對血壓等血液動力學參數影響不大，健康男性口服或靜脈注射單劑量西地那非后，血液動力學變化輕微，平臥血壓最大降幅7～9mmHg，盡管如此，我們仍然要對合并有心血管疾病的ED患者予以關注，根據性活動與心血管風險的國際會議(1999，6，美國普林斯頓大學)提出的心血管疾病患者性功能障礙治療的推薦意見，應重視估測與性活動相關的心血管風險，提出將ED患者分為低、中、高心血管風險的分類系統(tǒng)，而大多數患者屬于低心血管風險類，這類患者進行性活動及接受性功能障礙的治療是安全的，對中度及高度風險的病人，在恢復性活動或開始性障礙治療前，對心血管功能應予以進一步評估，并接受必要的治療，使心血管功能處于穩(wěn)定狀態(tài)。關于這一點在西地那非使用說明書中也有闡明，指出對下列患者用藥應謹慎：
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1. 最近6個月內曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者；
2. 靜息狀態(tài)低血壓(血壓90/50mmHg以下)或高血壓(血壓170/110mmHg以上)的患者；
3. 有心力衰竭或冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的患者。
關于西地那非與硝酸鹽之間的相互作用已有大量的研究報告，由于血管舒張是通過cGMP水平的變化而實現(xiàn)的，而硝酸鹽類藥物和西地那非都可提高細胞內的cGMP水平，若合并使用兩種藥物，可導致嚴重的低血壓后果。在健康志愿者中進行的一項研究顯示，含服硝酸甘油合并使用西地那非者，其平均收縮壓降低比合并使用安慰劑者大4倍，而對穩(wěn)定性心絞痛患者的試驗證實，若服用單硝酸異山梨醇酯或含服硝酸甘油合并使用西地那非可發(fā)生大幅度的血壓下降。因此服用硝酸鹽類藥物的心血管病患者，絕對禁忌使用西地那非。臨床上運用的硝酸鹽類名目繁多，有硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、雙硝酸異山梨醇酯、5-單硝酸山梨醇酯、三硝酸甘油酯、戊四硝酯、硝乙醇膠片、四硝赤醇片等及各種各樣的商品名如異樂定、臣功再佳、魯南欣康、耐絞寧等等，醫(yī)師處方時要特別注意。除此以外西地那非的禁忌癥還包括對西地那非任何成分過敏的患者。
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(四) 有關幾種不良事件的研究
1. 頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞等不良事件，與西地那非對血液循環(huán)系統(tǒng)、胃食道括約肌和鼻粘膜的PDE5抑制作用有關，這些副作用一般短暫而輕微，很少因此而停藥，其發(fā)生率如頭痛7～25%，面部潮紅7～34%，鼻塞4～19%，消化不良1～11%。為減少用藥中的不良反應，應采用個性化的原則，由于個體差異對西地那非敏感性不一，因而應給予不同劑量，從25～100毫克，酌情增減，此外西地那非與某些藥物如細胞色素P4503A4的強抑制劑紅霉素等合并使用時，西地那非的最大血漿藥物水平將有中度升高，應注意劑量的調整。西地那非24小時只能用藥一次，也應注意。
2. 視覺癥狀
表現(xiàn)為視覺著色的改變，出現(xiàn)蘭-綠色調異常，光感過敏或增強、視覺模糊。這些反應是短暫和可逆的，其發(fā)生率在3～6%之間。視覺癥狀的出現(xiàn)，乃由于西地那非對視網膜感光細胞的6型磷酸二酯酶具有抑制作用的結果，但這種抑制作用很輕微，根據研究，西地那非對PDE6的抑制作用，較之對PDE5的抑制作用弱10倍，因而患者少有因視覺癥狀而停藥。另外色素性視網膜炎患者，處方宜慎重，因此類患者中有少數具有視網膜磷酸二酯酶的遺傳性異常。
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3.陰莖異常勃起
僅有極個別的報告。一個異常勃起的個案報告為28歲男性，因陰莖外傷后繼發(fā)輕度ED，運用西地那非100毫克出現(xiàn)陰莖異常勃起，經治療后很快恢復。我國國內也有個別病例報告，為避免此種并發(fā)癥發(fā)生，應注意西地那非不要與可導致異常勃起的藥物合并使用。當陰莖勃起4小時以上，應立即就診予以處理。
參考文獻
1.Sadovsky R ，Miller T ，Moskowitz M，et al：Three-year update of sildenafil citrate (Viagra) efficacy and safety .Int J Clin Pract 55：115-128，2001
2.Nathan HP，Eardley I，kloner RA，et al：A 4-year update on the safety of sildenafil citrate(viagra).Urology 60 (Suppl 2B)：67-90，2002
, 百拇醫(yī)藥
3.Jarddin A.et al.Evaluation and treatment of erectile
dysfunction.1st International consultation on erectile
dysfunction， Paris，1999，1-3.
4.Fox KM，Brompton R，Trust HN et al：Time to onset of limiting angina during treadmill exercise in men with erectile dysfunction and stable Chronic angina： effect of sildenafil citrate. American Heart ssociation(AHA)meeting，Nov 11- 14，2001
5.張凱，郭應祿。勃起功能障礙的口服藥物治療進展.中華泌尿外科雜志，2003，24：357-359
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