腰椎間盤(pán)突出癥的發(fā)病機(jī)理
腰椎間盤(pán)突出癥及其繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)異常是臨床多學(xué)科研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)對(duì)其發(fā)生機(jī)理的研究不斷深入推動(dòng)了臨床治療水平的提高，現(xiàn)將有關(guān)腰椎間盤(pán)突出癥發(fā)生機(jī)理的研究進(jìn)展簡(jiǎn)介如下。
腰椎間盤(pán)突出癥及其繼發(fā)的疼痛的機(jī)制還不完全清楚。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，突出腰椎間盤(pán)的機(jī)械性壓迫是引起神經(jīng)根性疼痛的主要原因，但是機(jī)械性壓迫并不能滿意的解釋所有的臨床和病理現(xiàn)象。有的患者的腰椎間盤(pán)突出程度很輕微、很局限，可其臨床癥狀和體征卻很?chē)?yán)重。而另有患者的腰椎間盤(pán)突出很?chē)?yán)重，他們的臨床癥狀卻很輕。在交通事故死亡患者尸檢中也發(fā)有些人椎間盤(pán)突出很?chē)?yán)重，但從無(wú)腰下肢不適史。近年來(lái)，神經(jīng)生化和免疫學(xué)研究的大量結(jié)果提示，腰椎間盤(pán)突出后引發(fā)的非菌性炎癥與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，炎癥是腰椎間盤(pán)突出癥的主要病生理基礎(chǔ)，清除炎癥是治療腰椎間盤(pán)突出癥主要治療目標(biāo)。
一、腰椎間盤(pán)的退行性變
腰椎間盤(pán)的退行性變是腰椎間盤(pán)突出癥的重要原因。人群中脊椎的退行性變是極不均衡的，一部分人的腰椎間盤(pán)退行性變是從青年時(shí)期就開(kāi)始，這部分人中腰椎間盤(pán)突出癥的發(fā)生率很高。一般認(rèn)為腰椎間盤(pán)退行性變是由腰椎間盤(pán)動(dòng)力學(xué)負(fù)荷引起。Adams等對(duì)于尸體脊柱進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，模擬緩慢走動(dòng)發(fā)現(xiàn)髓核中靜力學(xué)壓力減少13～36%。椎間盤(pán)作為一個(gè)流體靜力學(xué)“墊子”的能力取決于髓核中的含水量。髓核象一個(gè)密封的水力系統(tǒng)，容積增加時(shí)液體壓力增加，而容積壓力減少時(shí)液體壓力下降。一個(gè)等于體重的壓力在4h內(nèi)可排出尸體椎間盤(pán)中10～15%的水分。核磁共振顯示人在一天活動(dòng)后腰椎間盤(pán)容積(含水量)減少20%。髓核水分丟失后壓力減小，而椎間盤(pán)上的壓力將轉(zhuǎn)移到纖維環(huán)上。高度集中的壓力可使纖維環(huán)結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致裂隙形成。
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其它生物學(xué)研究表明正常人椎間盤(pán)彈性系數(shù)的分布是均勻的對(duì)稱(chēng)的，而退化椎間盤(pán)環(huán)纖維彈性系數(shù)在后側(cè)部最低，臨床上腰椎間盤(pán)突出常出現(xiàn)在后側(cè)部，這可能與腰椎間盤(pán)突出發(fā)病機(jī)理有關(guān)。椎間盤(pán)內(nèi)部力學(xué)取決于負(fù)荷史和應(yīng)用的負(fù)荷，而后者對(duì)椎間盤(pán)退行性變產(chǎn)生影響。
腰椎間盤(pán)髓核主要成份是糖蛋白，纖維環(huán)是由骨膠原組成的。在關(guān)節(jié)軟骨中，基質(zhì)金屬蛋白酶-3(Matrix metalproteinase-3)可分解糖蛋白和骨膠原引起基質(zhì)破壞。金屬蛋白酶-1特異地與MMP-3結(jié)合使之不活化。Masakani等對(duì)手術(shù)切除的椎間盤(pán)進(jìn)行免疫組織學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)樣本MMP-3陽(yáng)性和金屬蛋白酶-1陰性。認(rèn)為MMP-3陽(yáng)性和金屬之間失去平衡導(dǎo)致糖蛋白分解而排空了髓核中的水內(nèi)容物，引起椎間盤(pán)退化。在椎間盤(pán)組織退行性變過(guò)程中椎間盤(pán)組織代謝變化是由動(dòng)力學(xué)壓力及MMP-3產(chǎn)生所引起。要澄清腰椎間盤(pán)退化的機(jī)制就要闡明MMP-3和金屬蛋白酶-1如何對(duì)正常的或退化的椎間盤(pán)產(chǎn)生作用的確切機(jī)理。這種研究可能導(dǎo)致開(kāi)發(fā)使用某種新藥物來(lái)治療和防止腰椎間盤(pán)的退行性變。
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椎間盤(pán)退行性變的的主要組織學(xué)特征是邊緣區(qū)域以新血管形成和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主的肉芽組織。局部慢性退行性引起的非菌性炎癥或由髓核組織成份化學(xué)刺激引起的化學(xué)性炎癥或繼發(fā)于椎間盤(pán)組織的免疫反應(yīng)性炎癥，被認(rèn)為與肉芽-炎癥反應(yīng)有關(guān)。Haro等人于1996年報(bào)告在突出的腰椎間盤(pán)組織邊緣明顯地以巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和血管增生伴有中等程度T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)形成的肉芽組織。暴露型突出組明顯強(qiáng)于非暴露型突出組，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)單核細(xì)胞超化蛋白和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白。這些化學(xué)因子以自分泌或旁分泌的方式激活和聚集巨噬細(xì)胞。Gronblad等通過(guò)組織學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)研究后發(fā)現(xiàn)，在椎間盤(pán)突出組織中有多種炎癥細(xì)胞反應(yīng)，在臨床手術(shù)中切除的腰椎間盤(pán)組織往往以巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主。
手術(shù)切除的腰椎間盤(pán)中血管增生、肉芽和纖維組織增生的證據(jù)已經(jīng)建立，有資料表明髓核突入椎管通過(guò)正常的炎性反應(yīng)出現(xiàn)修復(fù)過(guò)程。如果髓核中的內(nèi)容物被認(rèn)為是“外來(lái)的”，這可引起一個(gè)慢性的炎癥反應(yīng)。突出物形成的炎癥和新血管形成可引起吞噬作用和吸收過(guò)程。
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椎間盤(pán)突出物的血管有二個(gè)來(lái)源，一是在長(zhǎng)期的椎間盤(pán)組織退行性變過(guò)程中己經(jīng)長(zhǎng)入的血管，另一種是在椎間盤(pán)突出后新形成的肉芽組織中的血管。而后者在產(chǎn)生疼痛方面是主要的。有些血管僅在突出物的邊緣，而在有些病例中，血管深入到整個(gè)椎間盤(pán)組織。有的血管非�？拷甸g盤(pán)細(xì)胞，有人認(rèn)為新形成的血管可能提供椎間盤(pán)細(xì)胞所需要的營(yíng)養(yǎng)，并清除椎間盤(pán)細(xì)胞的有害代謝產(chǎn)物。增生的血管與新生的神經(jīng)和神經(jīng)末梢伴行。已有研究證實(shí)，在突出的椎間盤(pán)組織中有時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢緊靠或包繞椎間盤(pán)細(xì)胞。提示血管與神經(jīng)向椎間盤(pán)組織內(nèi)生長(zhǎng)是椎間盤(pán)突出癥的疼痛癥狀的組織學(xué)基礎(chǔ)。許多研究都發(fā)現(xiàn)椎間盤(pán)組織邊緣血管增生將增加炎癥細(xì)胞在局部聚集，而血管壁密布的神經(jīng)纖維受炎癥物質(zhì)刺激可產(chǎn)生并傳導(dǎo)疼痛�？梢哉J(rèn)為腰椎間盤(pán)突出癥的發(fā)生過(guò)程中，各種炎癥反應(yīng)是最重要的發(fā)生機(jī)制，炎性介質(zhì)對(duì)神經(jīng)組織的刺激應(yīng)是腰椎間盤(pán)突出癥疼痛的主要機(jī)理。
二、腰椎間盤(pán)突出引起非菌性炎癥及免疫反應(yīng)
1、髓核組織的致炎癥作用
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正常的腰椎間盤(pán)的髓核組織可引起組織炎癥反應(yīng)。將犬自體髓核組織勻漿注入硬膜外腔，與生理鹽水作對(duì)照可在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)引起鄰近組織明顯的炎癥反應(yīng),包括硬膜及硬膜外腔脂肪水腫,纖維蛋白沉積，明顯的多核細(xì)胞侵潤(rùn)和少量的組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。表明自體髓核組織可引起硬膜及神經(jīng)根化學(xué)性炎癥。髓核組織的致炎性物質(zhì)釋放時(shí)，雖無(wú)椎間盤(pán)機(jī)械性壓迫神經(jīng)根，影像學(xué)檢查和手術(shù)探查呈陰性，卻有明顯神經(jīng)根疼痛。一組椎間盤(pán)造影結(jié)果顯示，當(dāng)腰椎間盤(pán)只有退行變，無(wú)造影劑漏出時(shí)，患者多無(wú)放射性疼痛。反之，當(dāng)造影顯示椎間盤(pán)結(jié)構(gòu)正常但有造影劑漏出時(shí)，患者多有明顯的疼痛和體征。研究表明，由纖維環(huán)破裂漏出的髓核物質(zhì)中含有內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，即可引起炎癥，刺激硬膜和神經(jīng)根，也可引起疼痛。
Olmarker等將豬的自體髓核放在骶部硬膜囊，引起明顯的馬尾神經(jīng)炎，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，神經(jīng)纖維變性。將髓核組織放入皮下，可吸引白細(xì)胞聚集并引起血管通透性升高。但將自體髓核經(jīng)過(guò)-20。C冷凍24小時(shí)，其對(duì)馬尾神經(jīng)的損害作用明顯降低。這可能是冷凍后髓核組織中的活細(xì)胞死亡之故。
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2、突出的腰椎間盤(pán)組織中的炎癥物質(zhì)
突出的椎間盤(pán)物質(zhì)作為生物化學(xué)或免疫學(xué)刺激物，可引起炎癥反應(yīng)。炎癥累及鄰近的神經(jīng)組織形成神經(jīng)根炎是產(chǎn)生臨床神經(jīng)損傷及疼痛、麻木等癥狀的主要原因。神經(jīng)生理學(xué)的研究也表明，椎間盤(pán)對(duì)機(jī)械刺激不敏感。Yamashita認(rèn)為，椎間盤(pán)可能含有“靜止傷害感受器”，在正常情況下不易被激發(fā)興奮，但在組織損傷或炎癥時(shí)易被致痛化學(xué)物質(zhì)所激發(fā)。這些致痛化學(xué)物質(zhì)可能來(lái)源于椎間盤(pán)組織。
1) 磷脂酶A2(PLA2)
Saal首先證實(shí) 突出的腰椎間盤(pán)組織中含有高活性水平的PLA2，此酶是炎癥部位產(chǎn)生前列腺素和白細(xì)胞介素的限速酶。此外，PLA2酶解細(xì)胞膜磷脂形成的自由不飽合脂肪酸和溶血磷脂能直接破壞細(xì)胞膜，引起細(xì)胞水腫和破裂。有人以為在退行性變的椎間盤(pán)組織中，PLA2可能是炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)物質(zhì)，引發(fā)炎癥過(guò)程。在人體內(nèi)，PLA2受內(nèi)源性抑制劑和促進(jìn)劑如PLA2激活蛋白的調(diào)控，一旦這種平衡被破壞，便可激活它�？梢酝茰y(cè)這種酶一旦從椎間盤(pán)的限制中釋放出來(lái)它們可以接觸神經(jīng)根，通過(guò)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜中的磷酸脂作用產(chǎn)生神經(jīng)或通過(guò)酶產(chǎn)生的炎性介質(zhì)繼發(fā)引起炎癥，作用于纖維環(huán)內(nèi)或硬膜外腔的傷害性感受器產(chǎn)生臨床癥狀。
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Ozaktay等將PLA2注入兔腰小關(guān)節(jié)囊及附近組織，觀察其對(duì)腰椎組織的致炎癥作用及對(duì)周?chē)窠?jīng)的電生理效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了在組織學(xué)上引起典型的白細(xì)胞浸潤(rùn)和血漿滲出等急性炎癥反應(yīng)；電生理學(xué)方面的變化生括，高劑量PLA2引發(fā)神經(jīng)毒性作用，神經(jīng)自發(fā)性放電消失，機(jī)械刺激也不再引起神經(jīng)放電。中等劑量PLA2引起神經(jīng)處于致的狀態(tài)，受機(jī)械刺激后，后發(fā)放電位延長(zhǎng)，靜止傷害性感受器興奮并發(fā)放電位。低劑量PLA2不引起電生理學(xué)方面的變化。該項(xiàng)研究結(jié)果具有重要的臨床意義，因?yàn)橥怀龅难甸g盤(pán)組織中有在高水平的PLA2,在損傷性外力作用下，它可以從結(jié)構(gòu)薄弱的退行性變的纖維環(huán)或破裂的椎間盤(pán)中漏逸到鄰近組織中的可能性很大。單純體內(nèi)活性增高，并不能說(shuō)明PLA2在椎間盤(pán)源性疼痛中的作用。Franson等發(fā)現(xiàn)人類(lèi)退變椎間盤(pán)中提取的PLA2在體外具有強(qiáng)烈致炎作用。把PLA2注射入小鼠足底，對(duì)側(cè)足底注射鹽水作為對(duì)照，以水腫程度表示致炎能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射PLA2一側(cè)足底水腫程度明顯高于對(duì)照側(cè)，且與酶的活性呈線性相關(guān)關(guān)系。PLA2的活性位點(diǎn)被烷基化后失去活性，此時(shí)幾乎完全阻止了水腫形成，致炎作用消失。Ozaktay等報(bào)道外源性PLA2對(duì)兔背根神經(jīng)節(jié)分支可產(chǎn)生劑量依賴(lài)性電生理學(xué)改變，導(dǎo)致神經(jīng)敏感化。另外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大鼠坐骨神經(jīng)干內(nèi)注射極微量PLA2后即可發(fā)生脫髓鞘改變，胞膜或髓鞘降解引起的脂類(lèi)堆積及軸索損傷。
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Lee等用鉻腸線松散結(jié)扎大鼠的L4、L5神經(jīng)根，制成神經(jīng)根刺激模型，并在其硬膜外腔分別注射生理鹽水與皮質(zhì)激素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射皮質(zhì)激素組痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象很快消失，且神經(jīng)根內(nèi)PLA2活性低于注射生理鹽水組。皮質(zhì)激素的作用機(jī)理包括抑制PLA2的活性，抑制神經(jīng)肽的合成及作用，膜穩(wěn)定作用。另外，還可能具有阻滯C-纖維對(duì)傷害性刺激傳導(dǎo)的“麻醉樣”作用,這一點(diǎn)不依賴(lài)其抗炎作用。這項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床上椎間盤(pán)源性疼痛患者使用皮質(zhì)激素后的治療效果相吻合。
PLA2可直接刺激神經(jīng)根引起化學(xué)性神經(jīng)根炎。PLA2直接作用于神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)興奮和神經(jīng)功能障礙，并顯示背根節(jié)和背根暴露于自體髓核引起兒分鐘的多單位放電。在一項(xiàng)研究中將PLA2注入大鼠腰硬膜外腔，觀察PLA2對(duì)腰神經(jīng)根結(jié)構(gòu)及功能的影響。注入3天后，發(fā)現(xiàn)局部神經(jīng)根纖維脫髓鞘，此時(shí)給予神經(jīng)根機(jī)械刺激后引起持續(xù)異位放電；21天后，組織學(xué)檢查可見(jiàn)髓鞘再生，再次給予機(jī)械刺激，僅引起非常短暫的異位放電。據(jù)此分析，腰椎間盤(pán)突出后的坐骨神經(jīng)痛是由于高濃度的PLA2損傷神經(jīng)根，引起神經(jīng)處于超敏狀態(tài)，如果此時(shí)存在椎間盤(pán)突出物的機(jī)械壓力，則可引起坐骨神經(jīng)持續(xù)性疼痛。將同種椎間盤(pán)髓核放在大鼠腰硬膜外腔，引起大鼠后爪機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏；再將同種椎間盤(pán)髓核放置在大鼠坐骨神經(jīng)上，結(jié)果同樣引起大鼠后爪機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。但當(dāng)應(yīng)用PLA2拮抗劑阿的平后，大鼠感覺(jué)正常。這提示，髓核在硬膜外腔引起的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏是PLA2增加的直接結(jié)果。正常的腰椎間盤(pán)組織中PLA2的免疫反應(yīng)呈陰性，但放置在硬膜外腔一周和二周后，PLA2的免疫反應(yīng)性增強(qiáng)。以上研究結(jié)果表明，PLA2在腰椎間盤(pán)突出后的神經(jīng)根痛發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。
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2) 前列腺素
前列腺素前是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。炎癥的發(fā)生發(fā)展與局部的前列腺素含量關(guān)系密切。一般以為，在炎癥過(guò)程中，前列腺素E2(PGE2)作用最強(qiáng)，但也有以為，前列腺素I2(PGI2)及其代謝產(chǎn)物可能比PGE2更重要。前列腺素除致炎癥外，還可以致痛以外還可通過(guò)提高組織對(duì)致痛因子的敏感性，造成痛覺(jué)過(guò)敏，增強(qiáng)和延長(zhǎng)組織胺、5-羥色胺、緩激肽等致痛因子對(duì)神經(jīng)末梢的致痛作用。1994年Willberger等首先從手術(shù)切除的突出的腰椎間盤(pán)組織孵育液中檢測(cè)到PGE2和其代謝產(chǎn)物。1996年O'Donnell等測(cè)定了突出的人腰椎間盤(pán)組織中PGE2含量并分析了PGE2含量與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。結(jié)果表明，有坐骨神經(jīng)痛的患者趨向于含有較高濃度的PGE2；椎間盤(pán)的突出類(lèi)型與PGE2含量密切相關(guān),游離型比突出型高，突出型比膨出型高；直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性者的PGE2含量比陽(yáng)性者高。
3) 一氧化氮
一氧化氮(NO)在免疫調(diào)節(jié)和關(guān)節(jié)炎發(fā)病中發(fā)揮作用。作為一個(gè)可能的炎性介質(zhì)，其具有雙重作用。NO是一種強(qiáng)力的血管擴(kuò)張劑，可引起血管漏出；另一方面，NO能抑制PGE2、血栓素、白細(xì)胞介素-6的合成，顯示抗炎作用。1996年Kang等從手術(shù)切除的人頸、腰椎間盤(pán)組織中檢測(cè)到NO。目前已用組織化學(xué)方法證明，突出的腰椎間盤(pán)組織中的NO來(lái)自肉芽組織細(xì)胞。NO可能在椎間盤(pán)突出后神經(jīng)根痛方面發(fā)揮作用。
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Kawakami 將同種椎間盤(pán)髓核和纖維環(huán)一起放入大鼠的硬膜外腔，引起大鼠后爪對(duì)熱痛覺(jué)過(guò)敏。又將同種椎間盤(pán)髓核和纖維環(huán)一起放入大鼠的坐骨神經(jīng)上，結(jié)果不引起大鼠感覺(jué)異常。當(dāng)同時(shí)加入NO全酶抑制劑后顯示機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏；若同時(shí)加入NO全酶抑制劑和PGE2抑制劑后，大鼠顯示感覺(jué)正常。由此推淪，將椎間盤(pán)物質(zhì)放在硬膜外腔誘導(dǎo)的熱痛覺(jué)過(guò)敏，是椎間盤(pán)物質(zhì)產(chǎn)生的NO對(duì)脊髓和背根神經(jīng)節(jié)的直接作用的結(jié)果；NO可能具有抑制PLA2對(duì)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏的作用,所以當(dāng)將椎間盤(pán)物質(zhì)放在坐骨神經(jīng)上時(shí)，雖可同時(shí)產(chǎn)生NO和PLA2，但不引起任何痛覺(jué)過(guò)敏；當(dāng)應(yīng)用合成酶抑劑后，不能產(chǎn)生NO，PLA2又可表現(xiàn)為機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏；當(dāng)同時(shí)抑制NO和PLA2 產(chǎn)生后，大鼠顯示感覺(jué)正常。上述的研究結(jié)果表明NO和PLA2在椎間盤(pán)突出后引起根性疼痛的機(jī)制是不同的。
4) 細(xì)胞因子
人突出的頸、腰椎間盤(pán)組織在體外可自發(fā)產(chǎn)生NO、PGE2、IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶。已退行性變的椎間盤(pán)細(xì)胞在生化學(xué)方面已發(fā)生了變化，從而產(chǎn)生了影響基質(zhì)代謝的基質(zhì)金屬蛋白酶和各種細(xì)胞因子，引起椎間盤(pán)突出；椎間盤(pán)突出后，僅過(guò)來(lái)又刺激各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Kang將IL-1與突出椎間盤(pán)共同培養(yǎng)后，NO、PGE2、IL-6的含量明顯增加。研究表明，一旦退變的椎間盤(pán)突出，炎癥反應(yīng)可由于IL-1的刺激，使椎間盤(pán)細(xì)胞產(chǎn)生更多的炎性介質(zhì)而加重炎癥反應(yīng)。Takahashi等發(fā)現(xiàn)，椎間盤(pán)突出后的神經(jīng)根周?chē)M織中細(xì)胞因子IL-1、IL-6腫瘤壞死因子及粒細(xì)胞集落刺激因子明顯增加，IL-1可顯著促進(jìn)體外PGE2的產(chǎn)生。而腫瘤壞死因子可抑制PGE2產(chǎn)生。細(xì)胞因子在椎間盤(pán)突出后的復(fù)雜的相互關(guān)系及作用這有待于進(jìn)一步闡明。
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5) 其它重要的炎性介質(zhì)
在突出髓核組織中，乳酸濃度升高，PH降低，且其變化程度與手術(shù)患者神經(jīng)根周?chē)Y(jié)締組織炎癥反應(yīng)程度有關(guān)；來(lái)源于椎間盤(pán)的蛋白多糖可能有神經(jīng)根刺激作用；椎間盤(pán)突出患者的神經(jīng)根周?chē)写罅康奶堑鞍�。由于糖蛋白帶有大量的�?fù)電荷，或許一旦髓核液漏出，則糖蛋白直接影響神經(jīng)末梢的靜息電位，導(dǎo)致動(dòng)作電位發(fā)放。
一些神經(jīng)肽被認(rèn)為是椎間盤(pán)重要的神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)，如P物質(zhì)、血管活性腸肽和降鈣素基因相關(guān)肽等。現(xiàn)有研究表明，背根神經(jīng)節(jié)在椎間盤(pán)突出癥及下腰痛過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。背根神經(jīng)節(jié)可以合成并釋放神經(jīng)塬性多肽，被認(rèn)為是下腰痛的“調(diào)節(jié)器”。P物質(zhì)參于神經(jīng)源性多肽介導(dǎo)的炎質(zhì)反應(yīng)，包括引起血管擴(kuò)張，血漿滲出、誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組織胺等。
降鈣素基因相關(guān)肽是比P物質(zhì)更強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑，它是背根神經(jīng)節(jié)中含量最多的神經(jīng)源性多肽。背根神經(jīng)節(jié)中P物質(zhì)和血管活性腸肽的濃度間接受椎間盤(pán)的控制，而椎間盤(pán)內(nèi)的各種神經(jīng)源性化學(xué)物質(zhì)的改變是通過(guò)損傷而致敏的纖維環(huán)傷害感受器來(lái)體現(xiàn)。由椎間盤(pán)釋放的炎癥介質(zhì)導(dǎo)致纖維環(huán)外層傷害感受器致敏或激活，這又可進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)源性多肽釋放，從而在感覺(jué)神經(jīng)元和炎癥細(xì)胞之間形成一個(gè)正反饋回路，加重突出椎間盤(pán)的炎癥反應(yīng)過(guò)程。
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腰椎間盤(pán)突出常繼發(fā)非菌性炎性反應(yīng)。突出的腰椎間盤(pán)物質(zhì)作為一種生物化學(xué)或免疫刺激劑可引起患者產(chǎn)生臨床癥狀。Wliiburger在培養(yǎng)的突出的腰椎間盤(pán)樣本碎片中發(fā)現(xiàn)前列腺素水平升高。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)游離型突出的腰椎間盤(pán)比突出型腰椎間盤(pán)有更高的前列腺素水平，凸起型突出腰椎間盤(pán)中前列腺素水平含量最低。直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性比陰性突出腰椎間盤(pán)中前列腺素水平高。前列腺素是最強(qiáng)有力的自然出現(xiàn)炎性介質(zhì)之一，它在細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因素中是至關(guān)重要的。前列腺素調(diào)節(jié)了腰椎間盤(pán)突出產(chǎn)生的炎性作用，尤其是在直腿抬高產(chǎn)生的放散性癥狀中。而且完整的纖維環(huán)可對(duì)突出腰椎間盤(pán)產(chǎn)生的炎性刺激提供隔離保護(hù)作用。
在手術(shù)期間所獲得的突出腰椎間盤(pán)組織中發(fā)現(xiàn)了炎性細(xì)胞肽包括白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)，和腫瘤環(huán)壞死因子-α(TNF-α)。IL-1α和TNF-α可引起組織細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素,這可引起疼痛或促進(jìn)神經(jīng)對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)增加了這種可能性即炎性細(xì)胞激肽包括IL-α和TNF-α是在突出椎間盤(pán)組織中產(chǎn)生,引起構(gòu)成肉芽組織的組織細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，結(jié)果引起坐骨神經(jīng)痛。Kang等從手術(shù)中獲得的突出的腰椎間盤(pán)培養(yǎng)72h后收集培養(yǎng)基進(jìn)行生物化學(xué)分析，并從脊柱側(cè)彎手術(shù)中獲得了的腰椎間盤(pán)標(biāo)本作為對(duì)照，結(jié)果MMP-3，白細(xì)胞介素-α，一氧化氮(NO)顯著高于對(duì)照組。
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對(duì)手術(shù)切除的突出椎間盤(pán)進(jìn)行離體細(xì)胞培養(yǎng)和生物學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，具有血管形成的肉芽組織內(nèi)生出現(xiàn)在纖維軟骨碎片邊緣。抗白細(xì)胞介素-Ⅰ，細(xì)胞內(nèi)粘附分子-Ⅰ，淋巴細(xì)胞相關(guān)功能抗原，基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)在浸潤(rùn)到突出椎間盤(pán)的單核細(xì)胞上，引起新血管形成和炎癥。腰椎間盤(pán)是成年人中最大的無(wú)血管單位。突出腰椎間盤(pán)中的新生血管和炎性細(xì)胞的出現(xiàn)說(shuō)明機(jī)化并不是突出腰椎間盤(pán)發(fā)展的一個(gè)主要過(guò)程，在痊愈階段主要產(chǎn)生吸收過(guò)程。這可能是影響發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)突出腰椎間盤(pán)自發(fā)消失或減少，以及未經(jīng)手術(shù)治療而癥狀減輕的一種解釋。
研究表明腰椎間盤(pán)突出癥患者體液免疫和細(xì)胞免疫狀態(tài)均異常。Habtemariam發(fā)現(xiàn)IgG、IgM在突出的椎間盤(pán)組中出現(xiàn)和增加，認(rèn)為是椎間盤(pán)組沾發(fā)生自身免疫反應(yīng)的結(jié)果。張強(qiáng)等用放射免疫法測(cè)定腰椎間盤(pán)突出癥患者和正常對(duì)照腦脊液和血清免疫球蛋白。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著腰椎間盤(pán)突出病理變化加重，患者腦脊液和血清免疫球蛋白亦逐漸增高。
凸起型腰椎間盤(pán)突出癥患者僅引起腦脊液免疫球蛋白的增高，破裂型和游離型腰椎間盤(pán)突出癥患者可引起腦脊液和血清都明顯升高。其可能的機(jī)理：
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①神經(jīng)根遭受突出的椎間盤(pán)機(jī)械壓迫和自身免疫反應(yīng)性炎癥改變，可導(dǎo)致血腦屏障的破壞，神經(jīng)根內(nèi)的毛細(xì)血管通透性增加，血漿蛋白可滲入腦脊液；
②椎間盤(pán)組織中Ⅰ、Ⅱ型膠原，糖蛋白是潛在的自身抗原，它可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生遲發(fā)超敏反應(yīng)T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致椎間盤(pán)的早期退變，在T、B淋巴細(xì)胞和椎間盤(pán)抗原的不斷作用下，進(jìn)而產(chǎn)生免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為血球免疫球蛋白升高；
③神經(jīng)根損害引起的脫髓鞘變性物質(zhì)和椎間盤(pán)抗原物質(zhì)進(jìn)入腦脊液可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。因此認(rèn)為神經(jīng)根免疫性炎癥改變是引起坐骨神經(jīng)痛的重要原因，手術(shù)治療腰椎間盤(pán)突出不僅能解除神經(jīng)根機(jī)械性壓迫，而且還能中斷由椎間盤(pán)組織引起的免疫反應(yīng)。
三、腰椎間盤(pán)突出形成的機(jī)械性壓迫
1934年Mixter和Barr指出腰椎間盤(pán)組織突出進(jìn)入椎管壓迫和刺激神經(jīng)根引起坐骨神經(jīng)痛。幾十年來(lái)這一概念已廣泛被人接受，并形成了腰椎間盤(pán)突出癥的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。椎間孔是神經(jīng)根穿出椎管的通道，當(dāng)椎間孔的容積減小時(shí)，極易發(fā)生神經(jīng)根受卡壓。也有學(xué)者將椎間孔稱(chēng)為外側(cè)椎弓根間室(lateralinterpedicular compartment)。腰骶神經(jīng)根一般在相應(yīng)的椎間孔的內(nèi)上方由馬尾神經(jīng)發(fā)出，于椎管內(nèi)斜下行一段距離后進(jìn)入神經(jīng)根管內(nèi)，然后由相應(yīng)的椎間孔穿出。
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當(dāng)后側(cè)方椎間盤(pán)突出可侵犯背根神經(jīng)節(jié)。Smith發(fā)現(xiàn)直腿抬高時(shí)脊神經(jīng)根可在椎間孔內(nèi)移動(dòng)2～5mm。如果對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生限制或牽涉，這種正常的運(yùn)動(dòng)可能受限。當(dāng)神經(jīng)試圖拉長(zhǎng)和偏離它的運(yùn)動(dòng)過(guò)程而伸展時(shí)將產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)根的刺激和炎癥。隨著對(duì)神經(jīng)的緩慢壓迫先出現(xiàn)靜脈損傷，然后是毛細(xì)血管，最后是動(dòng)脈損傷。機(jī)械壓迫脊神經(jīng)時(shí)引起軀體誘發(fā)電位出現(xiàn)敏感變化，而壓迫時(shí)間與振幅減小和潛伏期延長(zhǎng)有顯著相關(guān)性。
Cohen等對(duì)人馬尾進(jìn)行解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)核磁共振證實(shí)，在馬尾內(nèi)神經(jīng)根呈一個(gè)非常有序的、對(duì)稱(chēng)的層狀排列。在L5S1水平馬尾硬膜囊內(nèi)最后邊的神經(jīng)成份是S5神經(jīng)根，進(jìn)一步向前是S4、S3、S2和S1。在L4-5這些成份被進(jìn)一步推向后，L5神經(jīng)根進(jìn)入前側(cè)方。任何情況下運(yùn)動(dòng)纖維成份在前中，較大的豐滿的感覺(jué)成份在后側(cè)方。二者總是相鄰并形成一小的角度而定位。這一位置嚴(yán)格出現(xiàn)在后根神經(jīng)節(jié)。對(duì)一個(gè)神經(jīng)根或馬尾不均勻出現(xiàn)在后根神經(jīng)節(jié)。對(duì)一個(gè)神經(jīng)根或馬尾不均勻的壓迫可引起一個(gè)或多個(gè)相鄰神經(jīng)根成份中感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)成份不對(duì)稱(chēng)壓迫。這增加了臨床癥狀的復(fù)雜性，并可能導(dǎo)致患者之間臨床表現(xiàn)的差異，以及同一患者在不同時(shí)間臨床癥狀的變化�？傊�，目前研究認(rèn)為突出腰椎間盤(pán)的機(jī)械壓迫和來(lái)自突出腰椎間盤(pán)物質(zhì)的化學(xué)刺激是引起坐骨神經(jīng)痛的原因。
總之，腰椎間盤(pán)的退行性變是腰椎間盤(pán)突出癥的發(fā)病基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上腰椎間盤(pán)突出釋放的各種炎性物質(zhì)引起非菌性炎癥及免疫反應(yīng)是多數(shù)患者的主要發(fā)病機(jī)制，對(duì)這些患者，應(yīng)及時(shí)采取非手術(shù)治療，治療的目標(biāo)是及時(shí)清除炎癥。腰椎間盤(pán)突出形成的機(jī)械性壓迫在少部分患者是主要的發(fā)病機(jī)制，此時(shí)的治療目標(biāo)是解除壓迫，可采用膠原酶溶解術(shù)或手術(shù)治療。
責(zé)任編輯：王薇, http://www.www.srpcoatings.com
腰椎間盤(pán)突出癥及其繼發(fā)的疼痛的機(jī)制還不完全清楚。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，突出腰椎間盤(pán)的機(jī)械性壓迫是引起神經(jīng)根性疼痛的主要原因，但是機(jī)械性壓迫并不能滿意的解釋所有的臨床和病理現(xiàn)象。有的患者的腰椎間盤(pán)突出程度很輕微、很局限，可其臨床癥狀和體征卻很?chē)?yán)重。而另有患者的腰椎間盤(pán)突出很?chē)?yán)重，他們的臨床癥狀卻很輕。在交通事故死亡患者尸檢中也發(fā)有些人椎間盤(pán)突出很?chē)?yán)重，但從無(wú)腰下肢不適史。近年來(lái)，神經(jīng)生化和免疫學(xué)研究的大量結(jié)果提示，腰椎間盤(pán)突出后引發(fā)的非菌性炎癥與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，炎癥是腰椎間盤(pán)突出癥的主要病生理基礎(chǔ)，清除炎癥是治療腰椎間盤(pán)突出癥主要治療目標(biāo)。
一、腰椎間盤(pán)的退行性變
腰椎間盤(pán)的退行性變是腰椎間盤(pán)突出癥的重要原因。人群中脊椎的退行性變是極不均衡的，一部分人的腰椎間盤(pán)退行性變是從青年時(shí)期就開(kāi)始，這部分人中腰椎間盤(pán)突出癥的發(fā)生率很高。一般認(rèn)為腰椎間盤(pán)退行性變是由腰椎間盤(pán)動(dòng)力學(xué)負(fù)荷引起。Adams等對(duì)于尸體脊柱進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，模擬緩慢走動(dòng)發(fā)現(xiàn)髓核中靜力學(xué)壓力減少13～36%。椎間盤(pán)作為一個(gè)流體靜力學(xué)“墊子”的能力取決于髓核中的含水量。髓核象一個(gè)密封的水力系統(tǒng)，容積增加時(shí)液體壓力增加，而容積壓力減少時(shí)液體壓力下降。一個(gè)等于體重的壓力在4h內(nèi)可排出尸體椎間盤(pán)中10～15%的水分。核磁共振顯示人在一天活動(dòng)后腰椎間盤(pán)容積(含水量)減少20%。髓核水分丟失后壓力減小，而椎間盤(pán)上的壓力將轉(zhuǎn)移到纖維環(huán)上。高度集中的壓力可使纖維環(huán)結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致裂隙形成。
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其它生物學(xué)研究表明正常人椎間盤(pán)彈性系數(shù)的分布是均勻的對(duì)稱(chēng)的，而退化椎間盤(pán)環(huán)纖維彈性系數(shù)在后側(cè)部最低，臨床上腰椎間盤(pán)突出常出現(xiàn)在后側(cè)部，這可能與腰椎間盤(pán)突出發(fā)病機(jī)理有關(guān)。椎間盤(pán)內(nèi)部力學(xué)取決于負(fù)荷史和應(yīng)用的負(fù)荷，而后者對(duì)椎間盤(pán)退行性變產(chǎn)生影響。
腰椎間盤(pán)髓核主要成份是糖蛋白，纖維環(huán)是由骨膠原組成的。在關(guān)節(jié)軟骨中，基質(zhì)金屬蛋白酶-3(Matrix metalproteinase-3)可分解糖蛋白和骨膠原引起基質(zhì)破壞。金屬蛋白酶-1特異地與MMP-3結(jié)合使之不活化。Masakani等對(duì)手術(shù)切除的椎間盤(pán)進(jìn)行免疫組織學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)樣本MMP-3陽(yáng)性和金屬蛋白酶-1陰性。認(rèn)為MMP-3陽(yáng)性和金屬之間失去平衡導(dǎo)致糖蛋白分解而排空了髓核中的水內(nèi)容物，引起椎間盤(pán)退化。在椎間盤(pán)組織退行性變過(guò)程中椎間盤(pán)組織代謝變化是由動(dòng)力學(xué)壓力及MMP-3產(chǎn)生所引起。要澄清腰椎間盤(pán)退化的機(jī)制就要闡明MMP-3和金屬蛋白酶-1如何對(duì)正常的或退化的椎間盤(pán)產(chǎn)生作用的確切機(jī)理。這種研究可能導(dǎo)致開(kāi)發(fā)使用某種新藥物來(lái)治療和防止腰椎間盤(pán)的退行性變。
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椎間盤(pán)退行性變的的主要組織學(xué)特征是邊緣區(qū)域以新血管形成和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主的肉芽組織。局部慢性退行性引起的非菌性炎癥或由髓核組織成份化學(xué)刺激引起的化學(xué)性炎癥或繼發(fā)于椎間盤(pán)組織的免疫反應(yīng)性炎癥，被認(rèn)為與肉芽-炎癥反應(yīng)有關(guān)。Haro等人于1996年報(bào)告在突出的腰椎間盤(pán)組織邊緣明顯地以巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和血管增生伴有中等程度T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)形成的肉芽組織。暴露型突出組明顯強(qiáng)于非暴露型突出組，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)單核細(xì)胞超化蛋白和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白。這些化學(xué)因子以自分泌或旁分泌的方式激活和聚集巨噬細(xì)胞。Gronblad等通過(guò)組織學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)研究后發(fā)現(xiàn)，在椎間盤(pán)突出組織中有多種炎癥細(xì)胞反應(yīng)，在臨床手術(shù)中切除的腰椎間盤(pán)組織往往以巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主。
手術(shù)切除的腰椎間盤(pán)中血管增生、肉芽和纖維組織增生的證據(jù)已經(jīng)建立，有資料表明髓核突入椎管通過(guò)正常的炎性反應(yīng)出現(xiàn)修復(fù)過(guò)程。如果髓核中的內(nèi)容物被認(rèn)為是“外來(lái)的”，這可引起一個(gè)慢性的炎癥反應(yīng)。突出物形成的炎癥和新血管形成可引起吞噬作用和吸收過(guò)程。
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椎間盤(pán)突出物的血管有二個(gè)來(lái)源，一是在長(zhǎng)期的椎間盤(pán)組織退行性變過(guò)程中己經(jīng)長(zhǎng)入的血管，另一種是在椎間盤(pán)突出后新形成的肉芽組織中的血管。而后者在產(chǎn)生疼痛方面是主要的。有些血管僅在突出物的邊緣，而在有些病例中，血管深入到整個(gè)椎間盤(pán)組織。有的血管非�？拷甸g盤(pán)細(xì)胞，有人認(rèn)為新形成的血管可能提供椎間盤(pán)細(xì)胞所需要的營(yíng)養(yǎng)，并清除椎間盤(pán)細(xì)胞的有害代謝產(chǎn)物。增生的血管與新生的神經(jīng)和神經(jīng)末梢伴行。已有研究證實(shí)，在突出的椎間盤(pán)組織中有時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢緊靠或包繞椎間盤(pán)細(xì)胞。提示血管與神經(jīng)向椎間盤(pán)組織內(nèi)生長(zhǎng)是椎間盤(pán)突出癥的疼痛癥狀的組織學(xué)基礎(chǔ)。許多研究都發(fā)現(xiàn)椎間盤(pán)組織邊緣血管增生將增加炎癥細(xì)胞在局部聚集，而血管壁密布的神經(jīng)纖維受炎癥物質(zhì)刺激可產(chǎn)生并傳導(dǎo)疼痛�？梢哉J(rèn)為腰椎間盤(pán)突出癥的發(fā)生過(guò)程中，各種炎癥反應(yīng)是最重要的發(fā)生機(jī)制，炎性介質(zhì)對(duì)神經(jīng)組織的刺激應(yīng)是腰椎間盤(pán)突出癥疼痛的主要機(jī)理。
二、腰椎間盤(pán)突出引起非菌性炎癥及免疫反應(yīng)
1、髓核組織的致炎癥作用
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正常的腰椎間盤(pán)的髓核組織可引起組織炎癥反應(yīng)。將犬自體髓核組織勻漿注入硬膜外腔，與生理鹽水作對(duì)照可在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)引起鄰近組織明顯的炎癥反應(yīng),包括硬膜及硬膜外腔脂肪水腫,纖維蛋白沉積，明顯的多核細(xì)胞侵潤(rùn)和少量的組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。表明自體髓核組織可引起硬膜及神經(jīng)根化學(xué)性炎癥。髓核組織的致炎性物質(zhì)釋放時(shí)，雖無(wú)椎間盤(pán)機(jī)械性壓迫神經(jīng)根，影像學(xué)檢查和手術(shù)探查呈陰性，卻有明顯神經(jīng)根疼痛。一組椎間盤(pán)造影結(jié)果顯示，當(dāng)腰椎間盤(pán)只有退行變，無(wú)造影劑漏出時(shí)，患者多無(wú)放射性疼痛。反之，當(dāng)造影顯示椎間盤(pán)結(jié)構(gòu)正常但有造影劑漏出時(shí)，患者多有明顯的疼痛和體征。研究表明，由纖維環(huán)破裂漏出的髓核物質(zhì)中含有內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，即可引起炎癥，刺激硬膜和神經(jīng)根，也可引起疼痛。
Olmarker等將豬的自體髓核放在骶部硬膜囊，引起明顯的馬尾神經(jīng)炎，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，神經(jīng)纖維變性。將髓核組織放入皮下，可吸引白細(xì)胞聚集并引起血管通透性升高。但將自體髓核經(jīng)過(guò)-20。C冷凍24小時(shí)，其對(duì)馬尾神經(jīng)的損害作用明顯降低。這可能是冷凍后髓核組織中的活細(xì)胞死亡之故。
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2、突出的腰椎間盤(pán)組織中的炎癥物質(zhì)
突出的椎間盤(pán)物質(zhì)作為生物化學(xué)或免疫學(xué)刺激物，可引起炎癥反應(yīng)。炎癥累及鄰近的神經(jīng)組織形成神經(jīng)根炎是產(chǎn)生臨床神經(jīng)損傷及疼痛、麻木等癥狀的主要原因。神經(jīng)生理學(xué)的研究也表明，椎間盤(pán)對(duì)機(jī)械刺激不敏感。Yamashita認(rèn)為，椎間盤(pán)可能含有“靜止傷害感受器”，在正常情況下不易被激發(fā)興奮，但在組織損傷或炎癥時(shí)易被致痛化學(xué)物質(zhì)所激發(fā)。這些致痛化學(xué)物質(zhì)可能來(lái)源于椎間盤(pán)組織。
1) 磷脂酶A2(PLA2)
Saal首先證實(shí) 突出的腰椎間盤(pán)組織中含有高活性水平的PLA2，此酶是炎癥部位產(chǎn)生前列腺素和白細(xì)胞介素的限速酶。此外，PLA2酶解細(xì)胞膜磷脂形成的自由不飽合脂肪酸和溶血磷脂能直接破壞細(xì)胞膜，引起細(xì)胞水腫和破裂。有人以為在退行性變的椎間盤(pán)組織中，PLA2可能是炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)物質(zhì)，引發(fā)炎癥過(guò)程。在人體內(nèi)，PLA2受內(nèi)源性抑制劑和促進(jìn)劑如PLA2激活蛋白的調(diào)控，一旦這種平衡被破壞，便可激活它�？梢酝茰y(cè)這種酶一旦從椎間盤(pán)的限制中釋放出來(lái)它們可以接觸神經(jīng)根，通過(guò)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜中的磷酸脂作用產(chǎn)生神經(jīng)或通過(guò)酶產(chǎn)生的炎性介質(zhì)繼發(fā)引起炎癥，作用于纖維環(huán)內(nèi)或硬膜外腔的傷害性感受器產(chǎn)生臨床癥狀。
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Ozaktay等將PLA2注入兔腰小關(guān)節(jié)囊及附近組織，觀察其對(duì)腰椎組織的致炎癥作用及對(duì)周?chē)窠?jīng)的電生理效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了在組織學(xué)上引起典型的白細(xì)胞浸潤(rùn)和血漿滲出等急性炎癥反應(yīng)；電生理學(xué)方面的變化生括，高劑量PLA2引發(fā)神經(jīng)毒性作用，神經(jīng)自發(fā)性放電消失，機(jī)械刺激也不再引起神經(jīng)放電。中等劑量PLA2引起神經(jīng)處于致的狀態(tài)，受機(jī)械刺激后，后發(fā)放電位延長(zhǎng)，靜止傷害性感受器興奮并發(fā)放電位。低劑量PLA2不引起電生理學(xué)方面的變化。該項(xiàng)研究結(jié)果具有重要的臨床意義，因?yàn)橥怀龅难甸g盤(pán)組織中有在高水平的PLA2,在損傷性外力作用下，它可以從結(jié)構(gòu)薄弱的退行性變的纖維環(huán)或破裂的椎間盤(pán)中漏逸到鄰近組織中的可能性很大。單純體內(nèi)活性增高，并不能說(shuō)明PLA2在椎間盤(pán)源性疼痛中的作用。Franson等發(fā)現(xiàn)人類(lèi)退變椎間盤(pán)中提取的PLA2在體外具有強(qiáng)烈致炎作用。把PLA2注射入小鼠足底，對(duì)側(cè)足底注射鹽水作為對(duì)照，以水腫程度表示致炎能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射PLA2一側(cè)足底水腫程度明顯高于對(duì)照側(cè)，且與酶的活性呈線性相關(guān)關(guān)系。PLA2的活性位點(diǎn)被烷基化后失去活性，此時(shí)幾乎完全阻止了水腫形成，致炎作用消失。Ozaktay等報(bào)道外源性PLA2對(duì)兔背根神經(jīng)節(jié)分支可產(chǎn)生劑量依賴(lài)性電生理學(xué)改變，導(dǎo)致神經(jīng)敏感化。另外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大鼠坐骨神經(jīng)干內(nèi)注射極微量PLA2后即可發(fā)生脫髓鞘改變，胞膜或髓鞘降解引起的脂類(lèi)堆積及軸索損傷。
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Lee等用鉻腸線松散結(jié)扎大鼠的L4、L5神經(jīng)根，制成神經(jīng)根刺激模型，并在其硬膜外腔分別注射生理鹽水與皮質(zhì)激素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射皮質(zhì)激素組痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象很快消失，且神經(jīng)根內(nèi)PLA2活性低于注射生理鹽水組。皮質(zhì)激素的作用機(jī)理包括抑制PLA2的活性，抑制神經(jīng)肽的合成及作用，膜穩(wěn)定作用。另外，還可能具有阻滯C-纖維對(duì)傷害性刺激傳導(dǎo)的“麻醉樣”作用,這一點(diǎn)不依賴(lài)其抗炎作用。這項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床上椎間盤(pán)源性疼痛患者使用皮質(zhì)激素后的治療效果相吻合。
PLA2可直接刺激神經(jīng)根引起化學(xué)性神經(jīng)根炎。PLA2直接作用于神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)興奮和神經(jīng)功能障礙，并顯示背根節(jié)和背根暴露于自體髓核引起兒分鐘的多單位放電。在一項(xiàng)研究中將PLA2注入大鼠腰硬膜外腔，觀察PLA2對(duì)腰神經(jīng)根結(jié)構(gòu)及功能的影響。注入3天后，發(fā)現(xiàn)局部神經(jīng)根纖維脫髓鞘，此時(shí)給予神經(jīng)根機(jī)械刺激后引起持續(xù)異位放電；21天后，組織學(xué)檢查可見(jiàn)髓鞘再生，再次給予機(jī)械刺激，僅引起非常短暫的異位放電。據(jù)此分析，腰椎間盤(pán)突出后的坐骨神經(jīng)痛是由于高濃度的PLA2損傷神經(jīng)根，引起神經(jīng)處于超敏狀態(tài)，如果此時(shí)存在椎間盤(pán)突出物的機(jī)械壓力，則可引起坐骨神經(jīng)持續(xù)性疼痛。將同種椎間盤(pán)髓核放在大鼠腰硬膜外腔，引起大鼠后爪機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏；再將同種椎間盤(pán)髓核放置在大鼠坐骨神經(jīng)上，結(jié)果同樣引起大鼠后爪機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。但當(dāng)應(yīng)用PLA2拮抗劑阿的平后，大鼠感覺(jué)正常。這提示，髓核在硬膜外腔引起的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏是PLA2增加的直接結(jié)果。正常的腰椎間盤(pán)組織中PLA2的免疫反應(yīng)呈陰性，但放置在硬膜外腔一周和二周后，PLA2的免疫反應(yīng)性增強(qiáng)。以上研究結(jié)果表明，PLA2在腰椎間盤(pán)突出后的神經(jīng)根痛發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。
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2) 前列腺素
前列腺素前是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。炎癥的發(fā)生發(fā)展與局部的前列腺素含量關(guān)系密切。一般以為，在炎癥過(guò)程中，前列腺素E2(PGE2)作用最強(qiáng)，但也有以為，前列腺素I2(PGI2)及其代謝產(chǎn)物可能比PGE2更重要。前列腺素除致炎癥外，還可以致痛以外還可通過(guò)提高組織對(duì)致痛因子的敏感性，造成痛覺(jué)過(guò)敏，增強(qiáng)和延長(zhǎng)組織胺、5-羥色胺、緩激肽等致痛因子對(duì)神經(jīng)末梢的致痛作用。1994年Willberger等首先從手術(shù)切除的突出的腰椎間盤(pán)組織孵育液中檢測(cè)到PGE2和其代謝產(chǎn)物。1996年O'Donnell等測(cè)定了突出的人腰椎間盤(pán)組織中PGE2含量并分析了PGE2含量與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。結(jié)果表明，有坐骨神經(jīng)痛的患者趨向于含有較高濃度的PGE2；椎間盤(pán)的突出類(lèi)型與PGE2含量密切相關(guān),游離型比突出型高，突出型比膨出型高；直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性者的PGE2含量比陽(yáng)性者高。
3) 一氧化氮
一氧化氮(NO)在免疫調(diào)節(jié)和關(guān)節(jié)炎發(fā)病中發(fā)揮作用。作為一個(gè)可能的炎性介質(zhì)，其具有雙重作用。NO是一種強(qiáng)力的血管擴(kuò)張劑，可引起血管漏出；另一方面，NO能抑制PGE2、血栓素、白細(xì)胞介素-6的合成，顯示抗炎作用。1996年Kang等從手術(shù)切除的人頸、腰椎間盤(pán)組織中檢測(cè)到NO。目前已用組織化學(xué)方法證明，突出的腰椎間盤(pán)組織中的NO來(lái)自肉芽組織細(xì)胞。NO可能在椎間盤(pán)突出后神經(jīng)根痛方面發(fā)揮作用。
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Kawakami 將同種椎間盤(pán)髓核和纖維環(huán)一起放入大鼠的硬膜外腔，引起大鼠后爪對(duì)熱痛覺(jué)過(guò)敏。又將同種椎間盤(pán)髓核和纖維環(huán)一起放入大鼠的坐骨神經(jīng)上，結(jié)果不引起大鼠感覺(jué)異常。當(dāng)同時(shí)加入NO全酶抑制劑后顯示機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏；若同時(shí)加入NO全酶抑制劑和PGE2抑制劑后，大鼠顯示感覺(jué)正常。由此推淪，將椎間盤(pán)物質(zhì)放在硬膜外腔誘導(dǎo)的熱痛覺(jué)過(guò)敏，是椎間盤(pán)物質(zhì)產(chǎn)生的NO對(duì)脊髓和背根神經(jīng)節(jié)的直接作用的結(jié)果；NO可能具有抑制PLA2對(duì)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏的作用,所以當(dāng)將椎間盤(pán)物質(zhì)放在坐骨神經(jīng)上時(shí)，雖可同時(shí)產(chǎn)生NO和PLA2，但不引起任何痛覺(jué)過(guò)敏；當(dāng)應(yīng)用合成酶抑劑后，不能產(chǎn)生NO，PLA2又可表現(xiàn)為機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏；當(dāng)同時(shí)抑制NO和PLA2 產(chǎn)生后，大鼠顯示感覺(jué)正常。上述的研究結(jié)果表明NO和PLA2在椎間盤(pán)突出后引起根性疼痛的機(jī)制是不同的。
4) 細(xì)胞因子
人突出的頸、腰椎間盤(pán)組織在體外可自發(fā)產(chǎn)生NO、PGE2、IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶。已退行性變的椎間盤(pán)細(xì)胞在生化學(xué)方面已發(fā)生了變化，從而產(chǎn)生了影響基質(zhì)代謝的基質(zhì)金屬蛋白酶和各種細(xì)胞因子，引起椎間盤(pán)突出；椎間盤(pán)突出后，僅過(guò)來(lái)又刺激各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Kang將IL-1與突出椎間盤(pán)共同培養(yǎng)后，NO、PGE2、IL-6的含量明顯增加。研究表明，一旦退變的椎間盤(pán)突出，炎癥反應(yīng)可由于IL-1的刺激，使椎間盤(pán)細(xì)胞產(chǎn)生更多的炎性介質(zhì)而加重炎癥反應(yīng)。Takahashi等發(fā)現(xiàn)，椎間盤(pán)突出后的神經(jīng)根周?chē)M織中細(xì)胞因子IL-1、IL-6腫瘤壞死因子及粒細(xì)胞集落刺激因子明顯增加，IL-1可顯著促進(jìn)體外PGE2的產(chǎn)生。而腫瘤壞死因子可抑制PGE2產(chǎn)生。細(xì)胞因子在椎間盤(pán)突出后的復(fù)雜的相互關(guān)系及作用這有待于進(jìn)一步闡明。
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5) 其它重要的炎性介質(zhì)
在突出髓核組織中，乳酸濃度升高，PH降低，且其變化程度與手術(shù)患者神經(jīng)根周?chē)Y(jié)締組織炎癥反應(yīng)程度有關(guān)；來(lái)源于椎間盤(pán)的蛋白多糖可能有神經(jīng)根刺激作用；椎間盤(pán)突出患者的神經(jīng)根周?chē)写罅康奶堑鞍�。由于糖蛋白帶有大量的�?fù)電荷，或許一旦髓核液漏出，則糖蛋白直接影響神經(jīng)末梢的靜息電位，導(dǎo)致動(dòng)作電位發(fā)放。
一些神經(jīng)肽被認(rèn)為是椎間盤(pán)重要的神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)，如P物質(zhì)、血管活性腸肽和降鈣素基因相關(guān)肽等。現(xiàn)有研究表明，背根神經(jīng)節(jié)在椎間盤(pán)突出癥及下腰痛過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。背根神經(jīng)節(jié)可以合成并釋放神經(jīng)塬性多肽，被認(rèn)為是下腰痛的“調(diào)節(jié)器”。P物質(zhì)參于神經(jīng)源性多肽介導(dǎo)的炎質(zhì)反應(yīng)，包括引起血管擴(kuò)張，血漿滲出、誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組織胺等。
降鈣素基因相關(guān)肽是比P物質(zhì)更強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑，它是背根神經(jīng)節(jié)中含量最多的神經(jīng)源性多肽。背根神經(jīng)節(jié)中P物質(zhì)和血管活性腸肽的濃度間接受椎間盤(pán)的控制，而椎間盤(pán)內(nèi)的各種神經(jīng)源性化學(xué)物質(zhì)的改變是通過(guò)損傷而致敏的纖維環(huán)傷害感受器來(lái)體現(xiàn)。由椎間盤(pán)釋放的炎癥介質(zhì)導(dǎo)致纖維環(huán)外層傷害感受器致敏或激活，這又可進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)源性多肽釋放，從而在感覺(jué)神經(jīng)元和炎癥細(xì)胞之間形成一個(gè)正反饋回路，加重突出椎間盤(pán)的炎癥反應(yīng)過(guò)程。
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腰椎間盤(pán)突出常繼發(fā)非菌性炎性反應(yīng)。突出的腰椎間盤(pán)物質(zhì)作為一種生物化學(xué)或免疫刺激劑可引起患者產(chǎn)生臨床癥狀。Wliiburger在培養(yǎng)的突出的腰椎間盤(pán)樣本碎片中發(fā)現(xiàn)前列腺素水平升高。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)游離型突出的腰椎間盤(pán)比突出型腰椎間盤(pán)有更高的前列腺素水平，凸起型突出腰椎間盤(pán)中前列腺素水平含量最低。直腿抬高試驗(yàn)陽(yáng)性比陰性突出腰椎間盤(pán)中前列腺素水平高。前列腺素是最強(qiáng)有力的自然出現(xiàn)炎性介質(zhì)之一，它在細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因素中是至關(guān)重要的。前列腺素調(diào)節(jié)了腰椎間盤(pán)突出產(chǎn)生的炎性作用，尤其是在直腿抬高產(chǎn)生的放散性癥狀中。而且完整的纖維環(huán)可對(duì)突出腰椎間盤(pán)產(chǎn)生的炎性刺激提供隔離保護(hù)作用。
在手術(shù)期間所獲得的突出腰椎間盤(pán)組織中發(fā)現(xiàn)了炎性細(xì)胞肽包括白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)，和腫瘤環(huán)壞死因子-α(TNF-α)。IL-1α和TNF-α可引起組織細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素,這可引起疼痛或促進(jìn)神經(jīng)對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)增加了這種可能性即炎性細(xì)胞激肽包括IL-α和TNF-α是在突出椎間盤(pán)組織中產(chǎn)生,引起構(gòu)成肉芽組織的組織細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，結(jié)果引起坐骨神經(jīng)痛。Kang等從手術(shù)中獲得的突出的腰椎間盤(pán)培養(yǎng)72h后收集培養(yǎng)基進(jìn)行生物化學(xué)分析，并從脊柱側(cè)彎手術(shù)中獲得了的腰椎間盤(pán)標(biāo)本作為對(duì)照，結(jié)果MMP-3，白細(xì)胞介素-α，一氧化氮(NO)顯著高于對(duì)照組。
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對(duì)手術(shù)切除的突出椎間盤(pán)進(jìn)行離體細(xì)胞培養(yǎng)和生物學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，具有血管形成的肉芽組織內(nèi)生出現(xiàn)在纖維軟骨碎片邊緣。抗白細(xì)胞介素-Ⅰ，細(xì)胞內(nèi)粘附分子-Ⅰ，淋巴細(xì)胞相關(guān)功能抗原，基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)在浸潤(rùn)到突出椎間盤(pán)的單核細(xì)胞上，引起新血管形成和炎癥。腰椎間盤(pán)是成年人中最大的無(wú)血管單位。突出腰椎間盤(pán)中的新生血管和炎性細(xì)胞的出現(xiàn)說(shuō)明機(jī)化并不是突出腰椎間盤(pán)發(fā)展的一個(gè)主要過(guò)程，在痊愈階段主要產(chǎn)生吸收過(guò)程。這可能是影響發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)突出腰椎間盤(pán)自發(fā)消失或減少，以及未經(jīng)手術(shù)治療而癥狀減輕的一種解釋。
研究表明腰椎間盤(pán)突出癥患者體液免疫和細(xì)胞免疫狀態(tài)均異常。Habtemariam發(fā)現(xiàn)IgG、IgM在突出的椎間盤(pán)組中出現(xiàn)和增加，認(rèn)為是椎間盤(pán)組沾發(fā)生自身免疫反應(yīng)的結(jié)果。張強(qiáng)等用放射免疫法測(cè)定腰椎間盤(pán)突出癥患者和正常對(duì)照腦脊液和血清免疫球蛋白。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著腰椎間盤(pán)突出病理變化加重，患者腦脊液和血清免疫球蛋白亦逐漸增高。
凸起型腰椎間盤(pán)突出癥患者僅引起腦脊液免疫球蛋白的增高，破裂型和游離型腰椎間盤(pán)突出癥患者可引起腦脊液和血清都明顯升高。其可能的機(jī)理：
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①神經(jīng)根遭受突出的椎間盤(pán)機(jī)械壓迫和自身免疫反應(yīng)性炎癥改變，可導(dǎo)致血腦屏障的破壞，神經(jīng)根內(nèi)的毛細(xì)血管通透性增加，血漿蛋白可滲入腦脊液；
②椎間盤(pán)組織中Ⅰ、Ⅱ型膠原，糖蛋白是潛在的自身抗原，它可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生遲發(fā)超敏反應(yīng)T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致椎間盤(pán)的早期退變，在T、B淋巴細(xì)胞和椎間盤(pán)抗原的不斷作用下，進(jìn)而產(chǎn)生免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為血球免疫球蛋白升高；
③神經(jīng)根損害引起的脫髓鞘變性物質(zhì)和椎間盤(pán)抗原物質(zhì)進(jìn)入腦脊液可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。因此認(rèn)為神經(jīng)根免疫性炎癥改變是引起坐骨神經(jīng)痛的重要原因，手術(shù)治療腰椎間盤(pán)突出不僅能解除神經(jīng)根機(jī)械性壓迫，而且還能中斷由椎間盤(pán)組織引起的免疫反應(yīng)。
三、腰椎間盤(pán)突出形成的機(jī)械性壓迫
1934年Mixter和Barr指出腰椎間盤(pán)組織突出進(jìn)入椎管壓迫和刺激神經(jīng)根引起坐骨神經(jīng)痛。幾十年來(lái)這一概念已廣泛被人接受，并形成了腰椎間盤(pán)突出癥的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。椎間孔是神經(jīng)根穿出椎管的通道，當(dāng)椎間孔的容積減小時(shí)，極易發(fā)生神經(jīng)根受卡壓。也有學(xué)者將椎間孔稱(chēng)為外側(cè)椎弓根間室(lateralinterpedicular compartment)。腰骶神經(jīng)根一般在相應(yīng)的椎間孔的內(nèi)上方由馬尾神經(jīng)發(fā)出，于椎管內(nèi)斜下行一段距離后進(jìn)入神經(jīng)根管內(nèi)，然后由相應(yīng)的椎間孔穿出。
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當(dāng)后側(cè)方椎間盤(pán)突出可侵犯背根神經(jīng)節(jié)。Smith發(fā)現(xiàn)直腿抬高時(shí)脊神經(jīng)根可在椎間孔內(nèi)移動(dòng)2～5mm。如果對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生限制或牽涉，這種正常的運(yùn)動(dòng)可能受限。當(dāng)神經(jīng)試圖拉長(zhǎng)和偏離它的運(yùn)動(dòng)過(guò)程而伸展時(shí)將產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)根的刺激和炎癥。隨著對(duì)神經(jīng)的緩慢壓迫先出現(xiàn)靜脈損傷，然后是毛細(xì)血管，最后是動(dòng)脈損傷。機(jī)械壓迫脊神經(jīng)時(shí)引起軀體誘發(fā)電位出現(xiàn)敏感變化，而壓迫時(shí)間與振幅減小和潛伏期延長(zhǎng)有顯著相關(guān)性。
Cohen等對(duì)人馬尾進(jìn)行解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)核磁共振證實(shí)，在馬尾內(nèi)神經(jīng)根呈一個(gè)非常有序的、對(duì)稱(chēng)的層狀排列。在L5S1水平馬尾硬膜囊內(nèi)最后邊的神經(jīng)成份是S5神經(jīng)根，進(jìn)一步向前是S4、S3、S2和S1。在L4-5這些成份被進(jìn)一步推向后，L5神經(jīng)根進(jìn)入前側(cè)方。任何情況下運(yùn)動(dòng)纖維成份在前中，較大的豐滿的感覺(jué)成份在后側(cè)方。二者總是相鄰并形成一小的角度而定位。這一位置嚴(yán)格出現(xiàn)在后根神經(jīng)節(jié)。對(duì)一個(gè)神經(jīng)根或馬尾不均勻出現(xiàn)在后根神經(jīng)節(jié)。對(duì)一個(gè)神經(jīng)根或馬尾不均勻的壓迫可引起一個(gè)或多個(gè)相鄰神經(jīng)根成份中感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)成份不對(duì)稱(chēng)壓迫。這增加了臨床癥狀的復(fù)雜性，并可能導(dǎo)致患者之間臨床表現(xiàn)的差異，以及同一患者在不同時(shí)間臨床癥狀的變化�？傊�，目前研究認(rèn)為突出腰椎間盤(pán)的機(jī)械壓迫和來(lái)自突出腰椎間盤(pán)物質(zhì)的化學(xué)刺激是引起坐骨神經(jīng)痛的原因。
總之，腰椎間盤(pán)的退行性變是腰椎間盤(pán)突出癥的發(fā)病基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上腰椎間盤(pán)突出釋放的各種炎性物質(zhì)引起非菌性炎癥及免疫反應(yīng)是多數(shù)患者的主要發(fā)病機(jī)制，對(duì)這些患者，應(yīng)及時(shí)采取非手術(shù)治療，治療的目標(biāo)是及時(shí)清除炎癥。腰椎間盤(pán)突出形成的機(jī)械性壓迫在少部分患者是主要的發(fā)病機(jī)制，此時(shí)的治療目標(biāo)是解除壓迫，可采用膠原酶溶解術(shù)或手術(shù)治療。
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