預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折藥物的匯萃分析
隨著人類壽命的延長(zhǎng)，絕經(jīng)后女性人數(shù)的增加，骨質(zhì)疏松癥及其合并骨折已成為全球的一個(gè)嚴(yán)重的公眾健康問題。以危害最嚴(yán)重的髖部骨折為例，1990年全球發(fā)病例為166萬[1]，預(yù)計(jì)2050年將達(dá)626萬，而其中亞洲占51%。中國屆時(shí)正值老年高峰期，將面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。髖部骨折后，幾乎所有病人需承受很大痛苦的手術(shù)；骨折后一年內(nèi)死亡率可高達(dá)20%；幸存者中也有50%的人喪失了生活自理的能力，而終生需人護(hù)理。美國1995年用于骨質(zhì)疏松性骨折的醫(yī)療費(fèi)用為$137.6億[2]，其中髖部骨折占$86.8億。故髖部骨折是老年人致殘致死的重要原因之一，其醫(yī)療保健費(fèi)用也是家庭社會(huì)所不堪負(fù)擔(dān)的。而髖部骨折后，一年內(nèi)有20%患者可再次骨折，如給予有效的抗骨質(zhì)疏松藥物的治療，可以減少50%的再次骨折的危險(xiǎn)性。本文評(píng)估有效的預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的藥物，以提供臨床一線用藥依據(jù)。
[治療]
一、骨質(zhì)疏松癥治療的目的
1.降低骨折發(fā)生率。它是治療的最重要和最終的目的。
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2.增加骨密度。骨密度能預(yù)測(cè)髖部骨折的危險(xiǎn)性，骨密度每低于均數(shù)(于年齡校準(zhǔn)后)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，髖部骨折的危險(xiǎn)性約升高一倍。
3.緩解骨痛。
二、抗骨質(zhì)疏松藥物的分類
骨的強(qiáng)度和完整性取決于來自造血組織的破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收，及來自骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨細(xì)胞對(duì)骨的重建之間的平衡。隨著絕經(jīng)、年齡老化或由于某些疾病和長(zhǎng)期服用某些藥物等原因，使破骨細(xì)胞骨吸收超過了成骨細(xì)胞的骨形成，致使骨量丟失。骨質(zhì)疏松的藥物中，大部分是抑制骨吸收藥，即通過減少破骨細(xì)胞的生成或活性來抑制骨吸收，防止骨量過多丟失。對(duì)快速骨丟失的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者可使用骨吸收抑制劑。目前，尚缺乏刺激成骨細(xì)胞活性的骨形成藥物，對(duì)緩慢骨丟失的人群應(yīng)用此類藥物有利于維護(hù)骨小梁結(jié)構(gòu)的完整性。
(一) 骨吸收抑制劑
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目前，認(rèn)為雙膦酸鹽、激素替代療法(HRT)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和降鈣素等四類骨吸收抑制劑對(duì)預(yù)防和/或治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是有效的：
1. 雙膦酸鹽類
近30年來雙膦酸鹽(Bisphosphonates)類藥物已發(fā)展成為最強(qiáng)效的骨吸收抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(高齡和絕經(jīng)后)制動(dòng)性骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、成骨不全、以及骨纖維發(fā)育不良。它還可用于糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。對(duì)惡性腫瘤及paget`s骨病引起的高鈣血癥也是一線治療藥物。
I. 作用機(jī)理
雙膦酸鹽對(duì)骨骼的作用主要是抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收：
(1) 抑制破骨細(xì)胞前體的分化和募集，抑制破骨細(xì)胞形成；
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(2) 破骨細(xì)胞吞噬雙膦酸鹽，致破骨細(xì)胞凋亡；
(3) 附著于骨表面，影響破骨細(xì)胞活性；
(4) 干擾破骨細(xì)胞從基質(zhì)接受骨吸收信號(hào)；
(5) 通過成骨細(xì)胞介導(dǎo)，降低破骨細(xì)胞活性。
雙膦酸鹽通過其附屬基團(tuán)調(diào)節(jié)上述作用。不同的雙膦酸鹽制劑，碳原子上連接的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，導(dǎo)致其抑制骨吸收和影響骨礦化的能力具有顯著差異。R1側(cè)鏈基團(tuán)(OH)提高其與羥膦灰石的結(jié)合，R2側(cè)鏈基團(tuán)決定其抗吸收的能力。羥乙膦酸鈉(Etidronate)為第一代雙膦酸鹽治療劑量會(huì)引起骨礦化障礙，故建議周期性間歇治療。近年來成功的開發(fā)了多種第三代雙膦酸鹽。它在R2側(cè)鏈上附加了氨基基團(tuán)，從而增強(qiáng)了抑制骨吸收的能力，較羥乙膦酸鈉強(qiáng)1000倍。當(dāng)應(yīng)用治療劑量的6000倍時(shí)才影響骨礦化，故一般治療劑量不會(huì)引起礦化障礙。第三代雙膦酸鹽中阿侖膦酸鈉的研究和應(yīng)用最為廣泛。
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II.阿侖膦酸鈉(Alendronate)
阿侖膦酸鈉是一個(gè)被廣泛使用的治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽，在多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的大規(guī)模臨床研究中，顯示了一致的抗骨折的有效性，是有說服力的。阿侖膦酸鈉還能預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失。
(1) FOSIT[5] 臨床研究(福善美國際臨床試驗(yàn))
由34個(gè)國家、153個(gè)中心的1908例絕經(jīng)后(骨密度T值≦-2SD)婦女，隨機(jī)分成阿侖膦酸鈉組10mg/天及安慰劑組，所有婦女都服用元素鈣500mg/天，為期一年。試驗(yàn)結(jié)果：①治療組骨密度增加顯著，其增加值分別為腰椎4.9%，股骨頸2.4%，粗隆3.6%，全髖3.0%。②阿侖膦酸鈉降低47%的非椎體骨折危險(xiǎn)性。③阿侖膦酸鈉使骨轉(zhuǎn)換率下降50%-70%。④不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。
(2) FIT[6](骨折干預(yù)治療研究)
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由6459名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女參與的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的大規(guī)模臨床研究，為期3到4年，觀察阿侖膦酸鈉對(duì)增加骨密度和減少椎體和非椎體骨折的療效。受試者根據(jù)是否已存在椎體骨折分為二組：有椎體骨折組2027名，無椎體骨折組4432名。在既往有椎體骨折組又隨機(jī)分成服用阿侖膦酸鈉或安慰劑二組隨訪3年，起初服阿侖膦酸鈉5mg/天至二年后增加至10mg/天。所有受試者給予500mg元素鈣和250IU維生素D。結(jié)果，阿侖膦酸鈉治療后各部位骨密度顯著增加，在股骨頸、髖部和腰椎分別增加4.1%、4.7%、6.2%。有效降低新的椎體骨折發(fā)生：一個(gè)以上椎體骨折下降47%，兩個(gè)以上椎體骨折下降90%，有癥狀的椎體骨折下降55%，降低髖部骨折51%。二組間的副作用(包括胃腸道)沒有差別。在既往無椎體骨折組的4452名婦女，也隨機(jī)分成二組，服用阿侖膦酸鈉組和安慰劑組，第一、二年阿侖膦酸鈉5mg/天，第三、四年增加至10mg/天，受試者均加500
mg元素鈣和250IU維生素D。結(jié)果，股骨頸和腰椎骨密度分別上升4.7%和6.7%，椎體骨折下降44%和髖部骨折下降56%。阿侖膦酸鈉的治療無論既往椎體有無骨折，均能安全有效降低椎體和髖部骨折。
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(3) 阿侖膦酸鈉十年臨床資料薈萃[7]
在阿侖膦酸鈉III期臨床研究基礎(chǔ)上的延長(zhǎng)研究。病人連續(xù)十年使用阿侖膦酸鈉10mg/天，同時(shí)服用鈣劑。十年后骨密度較基礎(chǔ)值明顯持續(xù)上升：腰椎上升達(dá)13.8%，股骨大轉(zhuǎn)子上升達(dá)10.7%。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)(骨堿性磷酸酶和尿末斷肽)在治療3-6個(gè)月后即下降至絕經(jīng)前水平，并在十年內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定此水平，新發(fā)非椎體骨折的發(fā)生率也持續(xù)降低。
III. 利塞膦酸鹽(Risedronate，Ris)
是另一個(gè)的雙膦酸鹽類藥物。有二項(xiàng)大樣本的前瞻性研究：1226例伴有椎體骨折的骨質(zhì)疏松患者分為三組，分別口服2.5mg、5mg/日Risedronate及安慰劑，治療3年后椎體新發(fā)骨折危險(xiǎn)性下降40%，新發(fā)非椎體骨折降低33%。另一項(xiàng)2458例骨質(zhì)疏松患者分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組治療，三年后，5mg/日劑量組椎體骨折和非椎體骨折分別下降41%和39%。
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2. 激素替代療法
激素替代療法(Hormone Replacement Therapy，HRT)對(duì)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防。 HRT應(yīng)用至今有70多年歷史。以往人群研究主要在絕經(jīng)早期婦女中，以骨密度為觀察有效性的終點(diǎn)。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達(dá)到2-4%。已公認(rèn)對(duì)骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防作用。但雌激素預(yù)防骨折作用，以及雌激素、孕激素對(duì)許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴(yán)重的深靜脈栓塞(DVT)等副作用，以往尚缺乏長(zhǎng)期、前瞻性的試驗(yàn)加以闡明。
為了評(píng)估絕經(jīng)后婦女用HRT的利和弊，美國國立衛(wèi)生院(NIH)[3]開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究試驗(yàn)WHI (Women’s Health
Initiative) ，包括40多個(gè)臨床中心的16608個(gè)健康絕經(jīng)后婦女(子宮完好，年齡50-79歲)，隨機(jī)分成二組，分別服用結(jié)合雌激素0.625mg/天和安宮黃體酮2.5mg/天及安慰劑，自1993年開始，預(yù)計(jì)2005年結(jié)束，為期8.5年。隨訪至2002年7月(即5.2年)時(shí)，由于HRT雖減少了1/3雙側(cè)髖部和椎體骨折危險(xiǎn)性和37%結(jié)腸癌的發(fā)生率，但增加了26%乳腺癌發(fā)生率，且對(duì)冠心病、腦卒中和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)性均有增加，總的弊大于利，于是試驗(yàn)提前終止。
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WHI研究同時(shí)提出，此結(jié)果不一定適用于較低劑量的或其它劑型的口服雌激素/孕激素或經(jīng)皮吸收的雌激素(經(jīng)皮吸收更接近于內(nèi)源性性激素的生理及代謝)等；試驗(yàn)不能分辨是雌激素還是孕激素對(duì)乳腺癌及動(dòng)脈硬化性疾病產(chǎn)生影響。在WHI的另一試驗(yàn)中：對(duì)子宮已切除的婦女單獨(dú)應(yīng)用結(jié)合雌激素0.625mg/天，已進(jìn)行五年多，目前尚難權(quán)衡其利弊，因而繼續(xù)按研究計(jì)劃進(jìn)行。
雌激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防需要一步的探索。我們需要安全有效的方案來預(yù)防骨折并要權(quán)衡心血管病和乳腺癌的利弊。在使用雌激素替代療法時(shí)要嚴(yán)格挑選適應(yīng)癥，加強(qiáng)隨訪，以期減少風(fēng)險(xiǎn)。例如對(duì)無雌孕激素禁忌癥的絕經(jīng)后婦女，有更年期癥狀、泌尿道萎縮帶來的痛苦、及需要預(yù)防骨質(zhì)疏松癥者(骨量低或有骨質(zhì)疏松癥高危因素)可以短期使用雌激素，等癥狀消失后，應(yīng)改用其它藥物。不主張長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素來預(yù)防一些慢性病包括心血管病和骨質(zhì)疏松癥。
3. 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑
, http://www.www.srpcoatings.com 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM)是一種人工合成的非激素制劑，可與雌激素受體結(jié)合，選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，導(dǎo)致其對(duì)不同受體的親和力不同，在組織中發(fā)揮的生物效應(yīng)也不同。
雷洛昔芬(Raloxifene)是用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。雷洛昔芬是非甾體類苯唑噻吩SERM。它對(duì)骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動(dòng)劑的作用，而對(duì)乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用。
MORE臨床試驗(yàn)[4](Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation，MORE) 是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、雙盲和安慰劑對(duì)照的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥試驗(yàn)。在25個(gè)國家180個(gè)中心內(nèi)的7705名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中隨機(jī)服用安慰劑或雷洛昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天給予500mg鈣和400-600IU
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VitD。治療三年并有一年的延長(zhǎng)期。
MORE臨床試驗(yàn)結(jié)果：股骨頸和椎體骨密度僅提高2.1%-2.7%，同時(shí)降低腰椎骨折危險(xiǎn)性30%-50%，但對(duì)非椎體骨折危險(xiǎn)性沒有明顯降低。與HRT對(duì)比，它不增加子宮內(nèi)膜的厚度，不引起陰道出血，顯著降低浸潤性乳腺癌的危險(xiǎn)性(達(dá)72%)。對(duì)血脂代謝有良好的作用，可降低LDL-C和TC，但又不引起C反應(yīng)蛋白及甘油三脂的升高。常見的副作用是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴(yán)重，很少停藥，嚴(yán)重的副作用是深靜脈血栓栓塞。
SERM的藥物開發(fā)剛起步。目前一種有利于骨及心血管而不刺激子宮內(nèi)膜及乳腺，不增加潮熱癥狀的新型SERM 正在研制中。SERM無雌激素防治泌尿道萎縮后產(chǎn)生的炎癥的作用，也無緩解絕經(jīng)后癥狀的作用。
4. 降鈣素(Calcitonin，CT)
I.降鈣素作用機(jī)理
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降鈣素通過直接與破骨細(xì)胞受體結(jié)合，快速抑制破骨細(xì)胞的活性，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用�？梢苑乐构切×簲嗔选⒋┛�，增加高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量及抑制低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量減少。但是，低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者長(zhǎng)期用藥，有導(dǎo)致新骨減少，陳舊骨相對(duì)增加，骨質(zhì)變差的后果。對(duì)于高轉(zhuǎn)換患者，骨量增加2-3年達(dá)到高峰，此后也存在同樣危險(xiǎn)。因此，對(duì)高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者可施行間歇給予降鈣素的FR療法來反復(fù)地進(jìn)行抑制和解除治療(De
Pression Free)，對(duì)于正常或低轉(zhuǎn)換率型骨質(zhì)疏松癥應(yīng)考慮使用骨形成促進(jìn)劑。
II.降鈣素有強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛作用
對(duì)于因骨質(zhì)疏松癥引起的腰背部疼痛(特別是椎體的急性骨折時(shí))的高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松患者，該類制劑可作為首選止痛藥物之一。降鈣素作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高β內(nèi)啡肽水平，并阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成。但降鈣素長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致降鈣素受體的減少，必須在治療時(shí)注意。
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III.Proof 試驗(yàn)[8](預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究)
由美國42個(gè)中心和英國5個(gè)中心進(jìn)行的為期五年的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，以觀察鮭魚降鈣素鼻噴劑在預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女新發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)性及其長(zhǎng)期用藥的安全性。共有1255名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女參加研究，她們被隨機(jī)分成四組：安慰劑組、鮭魚降鈣素鼻噴劑100IU組、200IU組和400IU組�；�脊柱攝片評(píng)估結(jié)果為：910名婦女有1-5次椎體骨折，65名有5次以上骨折，269名沒有椎體骨折。5年中，有1108名獲得了脊椎攝片的隨訪。結(jié)果，200IU鼻噴劑組新發(fā)椎體骨折相對(duì)危險(xiǎn)性下降33%；入選時(shí)已有1-5處椎體骨折婦女中，新發(fā)椎體骨折相對(duì)危險(xiǎn)性下降36%。但100IU和400IU組的椎體骨折下降和安慰劑組無顯著差異。各劑量治療組的腰椎骨密度均較基線值有顯著升高(1%——1.5%，P<0.01)。200IU和400IU治療組和安慰劑組相比，治療后骨轉(zhuǎn)換受到抑制，血清I型膠原交聯(lián)C端肽顯著下降。鮭魚降鈣素鼻噴劑的鼻炎發(fā)生率較安慰劑組明顯生高外，其余副作用與安慰劑組相似。結(jié)論是，每天應(yīng)用鮭魚降鈣素鼻噴劑200IU能降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女新發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)性，但不能明顯降低非椎體骨折的發(fā)生。研究中沒有發(fā)現(xiàn)新發(fā)椎體骨折危險(xiǎn)性下降的劑量效應(yīng)(400IU沒有顯示出減少骨折發(fā)生的作用)另外研究中較高的退出率(每年約有12%)可能會(huì)影響研究結(jié)果。降鈣素的抗骨折有效性研究資料的一致性較差。
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雖然所有抗骨吸收治療藥物都是對(duì)破骨細(xì)胞的作用，但他們之間也有不同，包括應(yīng)用指針(預(yù)防、治療或兩者都有)服藥方式、抗骨折的部位、對(duì)骨以外的作用和副作用等。臨床醫(yī)生可對(duì)每一個(gè)病人選擇不同的抗骨吸收治療藥物進(jìn)行個(gè)體化的治療。(見表121-5)
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(二) 骨形成促進(jìn)劑
1. 甲狀旁腺素(PTH)
許多臨床前數(shù)據(jù)顯示每日低劑量間歇性應(yīng)用PTH能增加卵巢切除的大鼠和猴子在椎體及皮質(zhì)骨的骨量及機(jī)械強(qiáng)度。有證據(jù)表明PTH增加成骨細(xì)胞數(shù)目和活性，通過引導(dǎo)骨內(nèi)襯細(xì)胞變成成骨細(xì)胞而不需要刺激前體細(xì)胞的增填及阻止成骨細(xì)胞凋亡。作為骨形成促進(jìn)劑，甲狀旁腺素類制劑今后將用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的防治。目前一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床研究[9]：來自17個(gè)國家，99個(gè)研究中心，平均年齡70歲的1637名既往有椎體骨折的絕經(jīng)后婦女，分成二組并分別每天皮下注射Teriparatide
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(PTH1-34)20μg或40μg和安慰劑，平均隨訪21個(gè)月，20μg和40μg治療組較安慰劑組腰椎骨密度分別上升了9%、13%，股骨頸分別上升了3%、6%，全身分別上升了2%、4%。結(jié)論是應(yīng)用40μg組較20μg組的骨密度上升多，但減少骨折危險(xiǎn)率的作用相似。骨活組織檢查，發(fā)現(xiàn)PTH能明顯地增加皮質(zhì)骨厚度，改善了網(wǎng)狀骨的結(jié)構(gòu)，恢復(fù)骨質(zhì)量。治療期間沒有發(fā)現(xiàn)高血鈣，副作用表現(xiàn)為間斷的惡心和頭痛，依從性好。PTH1-34是2002年11月美國FDA通過的第一個(gè)骨形成促進(jìn)劑。
近年來隨著對(duì)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞生物學(xué)更好的了解，骨質(zhì)疏松癥的治療藥物的研究開發(fā)也有了很大發(fā)展。由于新的有效藥物對(duì)預(yù)防和治療原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折成為可能。對(duì)于抗骨吸收藥和促骨形成藥的聯(lián)合應(yīng)用值得進(jìn)一步探索。
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The New England Journal of Medicine，2001; 344:1434-1441.
責(zé)任編輯:王薇, 百拇醫(yī)藥
[治療]
一、骨質(zhì)疏松癥治療的目的
1.降低骨折發(fā)生率。它是治療的最重要和最終的目的。
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2.增加骨密度。骨密度能預(yù)測(cè)髖部骨折的危險(xiǎn)性，骨密度每低于均數(shù)(于年齡校準(zhǔn)后)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，髖部骨折的危險(xiǎn)性約升高一倍。
3.緩解骨痛。
二、抗骨質(zhì)疏松藥物的分類
骨的強(qiáng)度和完整性取決于來自造血組織的破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收，及來自骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨細(xì)胞對(duì)骨的重建之間的平衡。隨著絕經(jīng)、年齡老化或由于某些疾病和長(zhǎng)期服用某些藥物等原因，使破骨細(xì)胞骨吸收超過了成骨細(xì)胞的骨形成，致使骨量丟失。骨質(zhì)疏松的藥物中，大部分是抑制骨吸收藥，即通過減少破骨細(xì)胞的生成或活性來抑制骨吸收，防止骨量過多丟失。對(duì)快速骨丟失的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者可使用骨吸收抑制劑。目前，尚缺乏刺激成骨細(xì)胞活性的骨形成藥物，對(duì)緩慢骨丟失的人群應(yīng)用此類藥物有利于維護(hù)骨小梁結(jié)構(gòu)的完整性。
(一) 骨吸收抑制劑
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目前，認(rèn)為雙膦酸鹽、激素替代療法(HRT)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和降鈣素等四類骨吸收抑制劑對(duì)預(yù)防和/或治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是有效的：
1. 雙膦酸鹽類
近30年來雙膦酸鹽(Bisphosphonates)類藥物已發(fā)展成為最強(qiáng)效的骨吸收抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(高齡和絕經(jīng)后)制動(dòng)性骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、成骨不全、以及骨纖維發(fā)育不良。它還可用于糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。對(duì)惡性腫瘤及paget`s骨病引起的高鈣血癥也是一線治療藥物。
I. 作用機(jī)理
雙膦酸鹽對(duì)骨骼的作用主要是抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收：
(1) 抑制破骨細(xì)胞前體的分化和募集，抑制破骨細(xì)胞形成；
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(2) 破骨細(xì)胞吞噬雙膦酸鹽，致破骨細(xì)胞凋亡；
(3) 附著于骨表面，影響破骨細(xì)胞活性；
(4) 干擾破骨細(xì)胞從基質(zhì)接受骨吸收信號(hào)；
(5) 通過成骨細(xì)胞介導(dǎo)，降低破骨細(xì)胞活性。
雙膦酸鹽通過其附屬基團(tuán)調(diào)節(jié)上述作用。不同的雙膦酸鹽制劑，碳原子上連接的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，導(dǎo)致其抑制骨吸收和影響骨礦化的能力具有顯著差異。R1側(cè)鏈基團(tuán)(OH)提高其與羥膦灰石的結(jié)合，R2側(cè)鏈基團(tuán)決定其抗吸收的能力。羥乙膦酸鈉(Etidronate)為第一代雙膦酸鹽治療劑量會(huì)引起骨礦化障礙，故建議周期性間歇治療。近年來成功的開發(fā)了多種第三代雙膦酸鹽。它在R2側(cè)鏈上附加了氨基基團(tuán)，從而增強(qiáng)了抑制骨吸收的能力，較羥乙膦酸鈉強(qiáng)1000倍。當(dāng)應(yīng)用治療劑量的6000倍時(shí)才影響骨礦化，故一般治療劑量不會(huì)引起礦化障礙。第三代雙膦酸鹽中阿侖膦酸鈉的研究和應(yīng)用最為廣泛。
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II.阿侖膦酸鈉(Alendronate)
阿侖膦酸鈉是一個(gè)被廣泛使用的治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽，在多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的大規(guī)模臨床研究中，顯示了一致的抗骨折的有效性，是有說服力的。阿侖膦酸鈉還能預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失。
(1) FOSIT[5] 臨床研究(福善美國際臨床試驗(yàn))
由34個(gè)國家、153個(gè)中心的1908例絕經(jīng)后(骨密度T值≦-2SD)婦女，隨機(jī)分成阿侖膦酸鈉組10mg/天及安慰劑組，所有婦女都服用元素鈣500mg/天，為期一年。試驗(yàn)結(jié)果：①治療組骨密度增加顯著，其增加值分別為腰椎4.9%，股骨頸2.4%，粗隆3.6%，全髖3.0%。②阿侖膦酸鈉降低47%的非椎體骨折危險(xiǎn)性。③阿侖膦酸鈉使骨轉(zhuǎn)換率下降50%-70%。④不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。
(2) FIT[6](骨折干預(yù)治療研究)
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由6459名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女參與的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的大規(guī)模臨床研究，為期3到4年，觀察阿侖膦酸鈉對(duì)增加骨密度和減少椎體和非椎體骨折的療效。受試者根據(jù)是否已存在椎體骨折分為二組：有椎體骨折組2027名，無椎體骨折組4432名。在既往有椎體骨折組又隨機(jī)分成服用阿侖膦酸鈉或安慰劑二組隨訪3年，起初服阿侖膦酸鈉5mg/天至二年后增加至10mg/天。所有受試者給予500mg元素鈣和250IU維生素D。結(jié)果，阿侖膦酸鈉治療后各部位骨密度顯著增加，在股骨頸、髖部和腰椎分別增加4.1%、4.7%、6.2%。有效降低新的椎體骨折發(fā)生：一個(gè)以上椎體骨折下降47%，兩個(gè)以上椎體骨折下降90%，有癥狀的椎體骨折下降55%，降低髖部骨折51%。二組間的副作用(包括胃腸道)沒有差別。在既往無椎體骨折組的4452名婦女，也隨機(jī)分成二組，服用阿侖膦酸鈉組和安慰劑組，第一、二年阿侖膦酸鈉5mg/天，第三、四年增加至10mg/天，受試者均加500
mg元素鈣和250IU維生素D。結(jié)果，股骨頸和腰椎骨密度分別上升4.7%和6.7%，椎體骨折下降44%和髖部骨折下降56%。阿侖膦酸鈉的治療無論既往椎體有無骨折，均能安全有效降低椎體和髖部骨折。
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(3) 阿侖膦酸鈉十年臨床資料薈萃[7]
在阿侖膦酸鈉III期臨床研究基礎(chǔ)上的延長(zhǎng)研究。病人連續(xù)十年使用阿侖膦酸鈉10mg/天，同時(shí)服用鈣劑。十年后骨密度較基礎(chǔ)值明顯持續(xù)上升：腰椎上升達(dá)13.8%，股骨大轉(zhuǎn)子上升達(dá)10.7%。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)(骨堿性磷酸酶和尿末斷肽)在治療3-6個(gè)月后即下降至絕經(jīng)前水平，并在十年內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定此水平，新發(fā)非椎體骨折的發(fā)生率也持續(xù)降低。
III. 利塞膦酸鹽(Risedronate，Ris)
是另一個(gè)的雙膦酸鹽類藥物。有二項(xiàng)大樣本的前瞻性研究：1226例伴有椎體骨折的骨質(zhì)疏松患者分為三組，分別口服2.5mg、5mg/日Risedronate及安慰劑，治療3年后椎體新發(fā)骨折危險(xiǎn)性下降40%，新發(fā)非椎體骨折降低33%。另一項(xiàng)2458例骨質(zhì)疏松患者分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組治療，三年后，5mg/日劑量組椎體骨折和非椎體骨折分別下降41%和39%。
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2. 激素替代療法
激素替代療法(Hormone Replacement Therapy，HRT)對(duì)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防。 HRT應(yīng)用至今有70多年歷史。以往人群研究主要在絕經(jīng)早期婦女中，以骨密度為觀察有效性的終點(diǎn)。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達(dá)到2-4%。已公認(rèn)對(duì)骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防作用。但雌激素預(yù)防骨折作用，以及雌激素、孕激素對(duì)許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴(yán)重的深靜脈栓塞(DVT)等副作用，以往尚缺乏長(zhǎng)期、前瞻性的試驗(yàn)加以闡明。
為了評(píng)估絕經(jīng)后婦女用HRT的利和弊，美國國立衛(wèi)生院(NIH)[3]開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究試驗(yàn)WHI (Women’s Health
Initiative) ，包括40多個(gè)臨床中心的16608個(gè)健康絕經(jīng)后婦女(子宮完好，年齡50-79歲)，隨機(jī)分成二組，分別服用結(jié)合雌激素0.625mg/天和安宮黃體酮2.5mg/天及安慰劑，自1993年開始，預(yù)計(jì)2005年結(jié)束，為期8.5年。隨訪至2002年7月(即5.2年)時(shí)，由于HRT雖減少了1/3雙側(cè)髖部和椎體骨折危險(xiǎn)性和37%結(jié)腸癌的發(fā)生率，但增加了26%乳腺癌發(fā)生率，且對(duì)冠心病、腦卒中和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)性均有增加，總的弊大于利，于是試驗(yàn)提前終止。
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WHI研究同時(shí)提出，此結(jié)果不一定適用于較低劑量的或其它劑型的口服雌激素/孕激素或經(jīng)皮吸收的雌激素(經(jīng)皮吸收更接近于內(nèi)源性性激素的生理及代謝)等；試驗(yàn)不能分辨是雌激素還是孕激素對(duì)乳腺癌及動(dòng)脈硬化性疾病產(chǎn)生影響。在WHI的另一試驗(yàn)中：對(duì)子宮已切除的婦女單獨(dú)應(yīng)用結(jié)合雌激素0.625mg/天，已進(jìn)行五年多，目前尚難權(quán)衡其利弊，因而繼續(xù)按研究計(jì)劃進(jìn)行。
雌激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防需要一步的探索。我們需要安全有效的方案來預(yù)防骨折并要權(quán)衡心血管病和乳腺癌的利弊。在使用雌激素替代療法時(shí)要嚴(yán)格挑選適應(yīng)癥，加強(qiáng)隨訪，以期減少風(fēng)險(xiǎn)。例如對(duì)無雌孕激素禁忌癥的絕經(jīng)后婦女，有更年期癥狀、泌尿道萎縮帶來的痛苦、及需要預(yù)防骨質(zhì)疏松癥者(骨量低或有骨質(zhì)疏松癥高危因素)可以短期使用雌激素，等癥狀消失后，應(yīng)改用其它藥物。不主張長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素來預(yù)防一些慢性病包括心血管病和骨質(zhì)疏松癥。
3. 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑
, http://www.www.srpcoatings.com 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM)是一種人工合成的非激素制劑，可與雌激素受體結(jié)合，選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，導(dǎo)致其對(duì)不同受體的親和力不同，在組織中發(fā)揮的生物效應(yīng)也不同。
雷洛昔芬(Raloxifene)是用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。雷洛昔芬是非甾體類苯唑噻吩SERM。它對(duì)骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動(dòng)劑的作用，而對(duì)乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用。
MORE臨床試驗(yàn)[4](Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation，MORE) 是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、雙盲和安慰劑對(duì)照的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥試驗(yàn)。在25個(gè)國家180個(gè)中心內(nèi)的7705名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中隨機(jī)服用安慰劑或雷洛昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天給予500mg鈣和400-600IU
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VitD。治療三年并有一年的延長(zhǎng)期。
MORE臨床試驗(yàn)結(jié)果：股骨頸和椎體骨密度僅提高2.1%-2.7%，同時(shí)降低腰椎骨折危險(xiǎn)性30%-50%，但對(duì)非椎體骨折危險(xiǎn)性沒有明顯降低。與HRT對(duì)比，它不增加子宮內(nèi)膜的厚度，不引起陰道出血，顯著降低浸潤性乳腺癌的危險(xiǎn)性(達(dá)72%)。對(duì)血脂代謝有良好的作用，可降低LDL-C和TC，但又不引起C反應(yīng)蛋白及甘油三脂的升高。常見的副作用是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴(yán)重，很少停藥，嚴(yán)重的副作用是深靜脈血栓栓塞。
SERM的藥物開發(fā)剛起步。目前一種有利于骨及心血管而不刺激子宮內(nèi)膜及乳腺，不增加潮熱癥狀的新型SERM 正在研制中。SERM無雌激素防治泌尿道萎縮后產(chǎn)生的炎癥的作用，也無緩解絕經(jīng)后癥狀的作用。
4. 降鈣素(Calcitonin，CT)
I.降鈣素作用機(jī)理
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降鈣素通過直接與破骨細(xì)胞受體結(jié)合，快速抑制破骨細(xì)胞的活性，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用�？梢苑乐构切×簲嗔选⒋┛�，增加高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量及抑制低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量減少。但是，低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者長(zhǎng)期用藥，有導(dǎo)致新骨減少，陳舊骨相對(duì)增加，骨質(zhì)變差的后果。對(duì)于高轉(zhuǎn)換患者，骨量增加2-3年達(dá)到高峰，此后也存在同樣危險(xiǎn)。因此，對(duì)高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者可施行間歇給予降鈣素的FR療法來反復(fù)地進(jìn)行抑制和解除治療(De
Pression Free)，對(duì)于正常或低轉(zhuǎn)換率型骨質(zhì)疏松癥應(yīng)考慮使用骨形成促進(jìn)劑。
II.降鈣素有強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛作用
對(duì)于因骨質(zhì)疏松癥引起的腰背部疼痛(特別是椎體的急性骨折時(shí))的高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松患者，該類制劑可作為首選止痛藥物之一。降鈣素作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高β內(nèi)啡肽水平，并阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成。但降鈣素長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致降鈣素受體的減少，必須在治療時(shí)注意。
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III.Proof 試驗(yàn)[8](預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究)
由美國42個(gè)中心和英國5個(gè)中心進(jìn)行的為期五年的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，以觀察鮭魚降鈣素鼻噴劑在預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女新發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)性及其長(zhǎng)期用藥的安全性。共有1255名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女參加研究，她們被隨機(jī)分成四組：安慰劑組、鮭魚降鈣素鼻噴劑100IU組、200IU組和400IU組�；�脊柱攝片評(píng)估結(jié)果為：910名婦女有1-5次椎體骨折，65名有5次以上骨折，269名沒有椎體骨折。5年中，有1108名獲得了脊椎攝片的隨訪。結(jié)果，200IU鼻噴劑組新發(fā)椎體骨折相對(duì)危險(xiǎn)性下降33%；入選時(shí)已有1-5處椎體骨折婦女中，新發(fā)椎體骨折相對(duì)危險(xiǎn)性下降36%。但100IU和400IU組的椎體骨折下降和安慰劑組無顯著差異。各劑量治療組的腰椎骨密度均較基線值有顯著升高(1%——1.5%，P<0.01)。200IU和400IU治療組和安慰劑組相比，治療后骨轉(zhuǎn)換受到抑制，血清I型膠原交聯(lián)C端肽顯著下降。鮭魚降鈣素鼻噴劑的鼻炎發(fā)生率較安慰劑組明顯生高外，其余副作用與安慰劑組相似。結(jié)論是，每天應(yīng)用鮭魚降鈣素鼻噴劑200IU能降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女新發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)性，但不能明顯降低非椎體骨折的發(fā)生。研究中沒有發(fā)現(xiàn)新發(fā)椎體骨折危險(xiǎn)性下降的劑量效應(yīng)(400IU沒有顯示出減少骨折發(fā)生的作用)另外研究中較高的退出率(每年約有12%)可能會(huì)影響研究結(jié)果。降鈣素的抗骨折有效性研究資料的一致性較差。
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雖然所有抗骨吸收治療藥物都是對(duì)破骨細(xì)胞的作用，但他們之間也有不同，包括應(yīng)用指針(預(yù)防、治療或兩者都有)服藥方式、抗骨折的部位、對(duì)骨以外的作用和副作用等。臨床醫(yī)生可對(duì)每一個(gè)病人選擇不同的抗骨吸收治療藥物進(jìn)行個(gè)體化的治療。(見表121-5)
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(二) 骨形成促進(jìn)劑
1. 甲狀旁腺素(PTH)
許多臨床前數(shù)據(jù)顯示每日低劑量間歇性應(yīng)用PTH能增加卵巢切除的大鼠和猴子在椎體及皮質(zhì)骨的骨量及機(jī)械強(qiáng)度。有證據(jù)表明PTH增加成骨細(xì)胞數(shù)目和活性，通過引導(dǎo)骨內(nèi)襯細(xì)胞變成成骨細(xì)胞而不需要刺激前體細(xì)胞的增填及阻止成骨細(xì)胞凋亡。作為骨形成促進(jìn)劑，甲狀旁腺素類制劑今后將用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的防治。目前一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床研究[9]：來自17個(gè)國家，99個(gè)研究中心，平均年齡70歲的1637名既往有椎體骨折的絕經(jīng)后婦女，分成二組并分別每天皮下注射Teriparatide
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(PTH1-34)20μg或40μg和安慰劑，平均隨訪21個(gè)月，20μg和40μg治療組較安慰劑組腰椎骨密度分別上升了9%、13%，股骨頸分別上升了3%、6%，全身分別上升了2%、4%。結(jié)論是應(yīng)用40μg組較20μg組的骨密度上升多，但減少骨折危險(xiǎn)率的作用相似。骨活組織檢查，發(fā)現(xiàn)PTH能明顯地增加皮質(zhì)骨厚度，改善了網(wǎng)狀骨的結(jié)構(gòu)，恢復(fù)骨質(zhì)量。治療期間沒有發(fā)現(xiàn)高血鈣，副作用表現(xiàn)為間斷的惡心和頭痛，依從性好。PTH1-34是2002年11月美國FDA通過的第一個(gè)骨形成促進(jìn)劑。
近年來隨著對(duì)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞生物學(xué)更好的了解，骨質(zhì)疏松癥的治療藥物的研究開發(fā)也有了很大發(fā)展。由于新的有效藥物對(duì)預(yù)防和治療原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折成為可能。對(duì)于抗骨吸收藥和促骨形成藥的聯(lián)合應(yīng)用值得進(jìn)一步探索。
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責(zé)任編輯:王薇, 百拇醫(yī)藥
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