全身炎癥和MODS認識的變化及現(xiàn)狀(2)
3.基于上述反思和檢討，以及自90年代初以來開始陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并重視抗炎因子(如TGFβ、IL-4、IL-10等)的研究，90年代中期Bone等學(xué)者對全身炎癥和MODS的病因?qū)W提出了新的假說和見解。這個假說認為，炎癥反應(yīng)在導(dǎo)致致炎介質(zhì)產(chǎn)生的同時，也誘發(fā)抗炎介質(zhì)產(chǎn)生，炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸將取決于這兩類物質(zhì)的平衡，任何一方的過度優(yōu)勢均可以損害機體，成為MODS的基礎(chǔ)。他們還進一步指出，促炎與抗炎反應(yīng)在經(jīng)歷相持和交替制衡以后，抗炎機制往往獲得優(yōu)勢，或者二者均處于亢進。前者由于單核細胞失活造成免疫麻痹，而被稱為“代償性抗炎反應(yīng)綜合征”(compensated anti-inflammatory response syndrome，CARS)；后者使免疫狀態(tài)陷入更嚴重紊亂，而被稱作“混合的抗炎反應(yīng)綜合征” (mixed anti-inflammatory response syndrome，MARS)。臨床上，MODS通常發(fā)生在病程的中、后期以及常伴有難以控制的嚴重感染的事實使人們有理由相信，相當部分MODS病例是CARS或MARS的結(jié)果。顯然，CARS和MARS概念在繼續(xù)堅持以炎癥反應(yīng)紊亂為MODS發(fā)病基礎(chǔ)的同時，強調(diào)了機體致炎/抗炎機制平衡的重要性，糾正了此前只重視促炎因子致病作用的狹隘認識。
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重新強調(diào)感染與膿毒癥和MODS的關(guān)系使人感到MODS的病因?qū)W似乎回到了早年的看法，但事實上它們間有很大區(qū)別，即CARS階段所伴隨的嚴重感染主要地應(yīng)被視為免疫機能低下或嚴重紊亂的結(jié)果，而感染本身未必都能夠?qū)е逻@種狀態(tài)；非感染疾病也可以進入這種狀態(tài)，取決于機體對致炎刺激的反應(yīng)。的確，不同個體對于同樣致炎刺激的反應(yīng)可以存在很大差異，并被歸咎于不同個體基因表達的多態(tài)性。這種多態(tài)性從細胞表面的受體表達、信息轉(zhuǎn)道通路到細胞內(nèi)的信息轉(zhuǎn)錄控制和轉(zhuǎn)錄過程幾乎涉及到細胞素合成與釋放的所有方面，是目前研究的一個全新的領(lǐng)域。
除了免疫功能紊亂以外，近年人們對于凝血功能紊亂在膿毒癥和MODS病因?qū)W中的作用也有了更深刻的認識。雖然多年以前即已經(jīng)知道到一些細胞因子對凝血系統(tǒng)有干擾，但未引起足夠的關(guān)注，而目前已經(jīng)把血液高凝和纖溶抑制所導(dǎo)致的血管床內(nèi)廣泛的纖維蛋白沉積甚至形成DIC視作與免疫功能紊亂具有同等的重要性。其證據(jù)是，感染和創(chuàng)傷過程中所釋放TNF、IL-6等細胞素可以激活凝血和抑制纖溶系統(tǒng)，同時抗凝物質(zhì)減少或活性下降，因此導(dǎo)致血管床內(nèi)廣泛的纖維蛋白沉積甚至DIC；死于膿毒癥和MODS的尸檢資料顯示其中、小血管內(nèi)往往有與纖維蛋白沉積有關(guān)的缺血和壞死，而血管內(nèi)是否存在與MODS發(fā)生有直接關(guān)系；實驗和臨床研究證明抗凝劑可以改善膿毒癥和MODS的預(yù)后。
, 百拇醫(yī)藥
4. 近年治療研究的若干進展及評價
基于對炎癥反應(yīng)和MODS認識的變化，近年來在治療方面提出了一些新的策略。引人矚目和饒有興趣的是，舊有一些曾被否定或未曾被重視治療方法正在被重新評價。
⑴尋找臨床免疫學(xué)指標指導(dǎo)特異性的免疫學(xué)治療：
雖然在第二階段臨床抗炎治療研究總體是失敗的，但在某些亞組分析中確實顯示出一定效果，提示如果仔細篩選病例，抗炎治療并非不可行，關(guān)鍵是要用能夠確認機體的免疫狀態(tài)。自90年代中期以來，一些學(xué)者已經(jīng)開始對此進行探討。目前看來有兩個指標可望為臨床常規(guī)使用：一個指標是針對CARS狀態(tài)指導(dǎo)進行免疫加強治療的CD14+單核細胞的HLA-DR。HLA-DR是CD14+單核細胞的抗原表達，與單核細胞吞噬和處理抗原后向淋巴細胞提呈抗原的能力直接有關(guān)，HLA-DR低下將導(dǎo)致淋巴細胞的免疫功能受抑。據(jù)德國學(xué)者Volk報告，CD14+單核細胞HLA-DR14+單核細胞HLA-DR篩選使用人工重組胸腺肽(TP)治療的研究。初步結(jié)果顯示，經(jīng)TP治療7-10天可使HLA-DR由27.5%迅速升至58.9%；存活率達到75%，存活與死亡組HLA-DR差異十分顯著(65.9% vs 34.5%)；而HLA-DR>30%的無治療組全部存活(全國第五屆暨全軍第四屆危重病醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編，2001 沈陽，p72)。該結(jié)果進一步證實了，CD14+單核細胞HLA-DR用于評估膿毒癥預(yù)后或用于篩選實施特異性免疫治療病例都是可靠的；TP看來能夠成為有效地扭轉(zhuǎn)膿毒癥免疫麻痹并改善該類病人預(yù)后的侯選藥物，但確切結(jié)論尚有待研究全部完成。另一個是提示促炎反應(yīng)占優(yōu)勢而需要進行抗炎治療的IL-6，有關(guān)研究最近已經(jīng)由美國學(xué)者完成。這項被稱作MONARCS (Monoclonal Anti-TNF: a Randomized Controlled Sepsis)的研究報告囊括了2634例膿毒癥和膿毒性休克病人，以IL-6>1000pg/ml為閾值，使用TNFα單克隆抗體afelimomab(1mg/kg/8h)治療3天，結(jié)果使28天相對死亡率下降10%(32.26% vs 35.89%)。為了方便臨床檢測，特制的IL-6試紙條(septest)已被應(yīng)用。值得注意的是，治療最大效果是出現(xiàn)在器官損傷最少的病人。這個現(xiàn)象與TNFα作為早期介質(zhì)的地位是一致的，提示應(yīng)用afelimomab治療有選擇更適宜病例的空間。, http://www.www.srpcoatings.com(林洪遠)
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重新強調(diào)感染與膿毒癥和MODS的關(guān)系使人感到MODS的病因?qū)W似乎回到了早年的看法，但事實上它們間有很大區(qū)別，即CARS階段所伴隨的嚴重感染主要地應(yīng)被視為免疫機能低下或嚴重紊亂的結(jié)果，而感染本身未必都能夠?qū)е逻@種狀態(tài)；非感染疾病也可以進入這種狀態(tài)，取決于機體對致炎刺激的反應(yīng)。的確，不同個體對于同樣致炎刺激的反應(yīng)可以存在很大差異，并被歸咎于不同個體基因表達的多態(tài)性。這種多態(tài)性從細胞表面的受體表達、信息轉(zhuǎn)道通路到細胞內(nèi)的信息轉(zhuǎn)錄控制和轉(zhuǎn)錄過程幾乎涉及到細胞素合成與釋放的所有方面，是目前研究的一個全新的領(lǐng)域。
除了免疫功能紊亂以外，近年人們對于凝血功能紊亂在膿毒癥和MODS病因?qū)W中的作用也有了更深刻的認識。雖然多年以前即已經(jīng)知道到一些細胞因子對凝血系統(tǒng)有干擾，但未引起足夠的關(guān)注，而目前已經(jīng)把血液高凝和纖溶抑制所導(dǎo)致的血管床內(nèi)廣泛的纖維蛋白沉積甚至形成DIC視作與免疫功能紊亂具有同等的重要性。其證據(jù)是，感染和創(chuàng)傷過程中所釋放TNF、IL-6等細胞素可以激活凝血和抑制纖溶系統(tǒng)，同時抗凝物質(zhì)減少或活性下降，因此導(dǎo)致血管床內(nèi)廣泛的纖維蛋白沉積甚至DIC；死于膿毒癥和MODS的尸檢資料顯示其中、小血管內(nèi)往往有與纖維蛋白沉積有關(guān)的缺血和壞死，而血管內(nèi)是否存在與MODS發(fā)生有直接關(guān)系；實驗和臨床研究證明抗凝劑可以改善膿毒癥和MODS的預(yù)后。
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4. 近年治療研究的若干進展及評價
基于對炎癥反應(yīng)和MODS認識的變化，近年來在治療方面提出了一些新的策略。引人矚目和饒有興趣的是，舊有一些曾被否定或未曾被重視治療方法正在被重新評價。
⑴尋找臨床免疫學(xué)指標指導(dǎo)特異性的免疫學(xué)治療：
雖然在第二階段臨床抗炎治療研究總體是失敗的，但在某些亞組分析中確實顯示出一定效果，提示如果仔細篩選病例，抗炎治療并非不可行，關(guān)鍵是要用能夠確認機體的免疫狀態(tài)。自90年代中期以來，一些學(xué)者已經(jīng)開始對此進行探討。目前看來有兩個指標可望為臨床常規(guī)使用：一個指標是針對CARS狀態(tài)指導(dǎo)進行免疫加強治療的CD14+單核細胞的HLA-DR。HLA-DR是CD14+單核細胞的抗原表達，與單核細胞吞噬和處理抗原后向淋巴細胞提呈抗原的能力直接有關(guān)，HLA-DR低下將導(dǎo)致淋巴細胞的免疫功能受抑。據(jù)德國學(xué)者Volk報告，CD14+單核細胞HLA-DR14+單核細胞HLA-DR篩選使用人工重組胸腺肽(TP)治療的研究。初步結(jié)果顯示，經(jīng)TP治療7-10天可使HLA-DR由27.5%迅速升至58.9%；存活率達到75%，存活與死亡組HLA-DR差異十分顯著(65.9% vs 34.5%)；而HLA-DR>30%的無治療組全部存活(全國第五屆暨全軍第四屆危重病醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編，2001 沈陽，p72)。該結(jié)果進一步證實了，CD14+單核細胞HLA-DR用于評估膿毒癥預(yù)后或用于篩選實施特異性免疫治療病例都是可靠的；TP看來能夠成為有效地扭轉(zhuǎn)膿毒癥免疫麻痹并改善該類病人預(yù)后的侯選藥物，但確切結(jié)論尚有待研究全部完成。另一個是提示促炎反應(yīng)占優(yōu)勢而需要進行抗炎治療的IL-6，有關(guān)研究最近已經(jīng)由美國學(xué)者完成。這項被稱作MONARCS (Monoclonal Anti-TNF: a Randomized Controlled Sepsis)的研究報告囊括了2634例膿毒癥和膿毒性休克病人，以IL-6>1000pg/ml為閾值，使用TNFα單克隆抗體afelimomab(1mg/kg/8h)治療3天，結(jié)果使28天相對死亡率下降10%(32.26% vs 35.89%)。為了方便臨床檢測，特制的IL-6試紙條(septest)已被應(yīng)用。值得注意的是，治療最大效果是出現(xiàn)在器官損傷最少的病人。這個現(xiàn)象與TNFα作為早期介質(zhì)的地位是一致的，提示應(yīng)用afelimomab治療有選擇更適宜病例的空間。, http://www.www.srpcoatings.com(林洪遠)
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