炎癥性腸病的現(xiàn)代藥物治療進(jìn)展(4)
5.新型方法
抗原針對療法(antigen-directed therapies)腸道菌群是胃腸道炎癥的主要刺激。雖然致病性微生物在IBD中的作用至今仍未明了，但一些非致病性微生物在遺傳學(xué)上的敏感宿主中具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)。然而目前還不明確宿主中菌群是否還通過特異性抗原或非特異性抗原來刺激機(jī)體免疫反應(yīng)。但調(diào)整這些腸道菌群已表明是有益于IBD的治療。護(hù)生療法 (probiotic therapy)已提出作為一種IBD的治療概念。即通過口服非致病性的大腸桿菌株 Nissle 1917來預(yù)防Crohn病和潰結(jié)的復(fù)發(fā)。同時(shí)最近研究還表明，某些乳酸桿菌(lactobacillus)株可通過上調(diào)腸道IgA及抗炎細(xì)胞因子(IL-6，IL-10)的分泌而發(fā)揮保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)作用，而被應(yīng)用于治療IBD。這種新型的治療模型，其有益的作用還需進(jìn)一步研究確定。
促炎性細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines)當(dāng)抗原存在時(shí)，即可通過巨噬細(xì)胞(或其他抗原遞呈細(xì)胞)與CD4+T細(xì)胞協(xié)同刺激，激活T細(xì)胞，分泌IL-2，從而參預(yù)自分泌(autocrine )及細(xì)胞克隆化。目前，除了抗CD4抗體及CD4+T細(xì)胞亞群Th1與Th2(Th2細(xì)胞因子是IL-10，IL-10通過抑制干擾素(TFN-r)的產(chǎn)生而抑制Th1)的研究外。重組抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(Infliximab或稱Remicade)在IBD治療中取得了很大進(jìn)展。單劑注射5mg/kg，4周時(shí)65%Crohn病患者取得臨床療效。12周時(shí)80%患者內(nèi)鏡下粘膜病變和CDAI記分明顯改善。同時(shí)對Crohn病肛腸瘺管的愈合亦有良好的效果。人體化的抗TFN-a單克隆抗體、CDP571治療Crohn病試驗(yàn)也已有報(bào)告。31個(gè)活動性Crohn病患者接受5 mg/kg，治療2周后，患者CDAI記分、血清a1-糖蛋白以及ESR下降。其他腫瘤壞死因子抑制劑，包括NF-KB(NF-KB族轉(zhuǎn)錄因子能控制各種促炎物質(zhì)的表達(dá)，包括IL-1、TNF-a和急性相蛋白質(zhì)，能調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng))。反意寡核苷酸NF-KBP65，系NF-KB族中一類物質(zhì)。單獨(dú)局部治療結(jié)腸炎，較局部應(yīng)用GCS療效好。Crohn病患者結(jié)腸中巨噬細(xì)胞體外研究表明：P65IL-1，IL-6作用亦優(yōu)于GCS。
, 百拇醫(yī)藥
抗炎癥細(xì)胞因子(Anti-inflammatory cytokines )IL-10是典型的抗炎與免疫抑制性細(xì)胞因子，是拮抗Th-2細(xì)胞因子的關(guān)鍵，對Th-1也有直接作用。從而降低IL-2和TFN-r的產(chǎn)生。對巨噬細(xì)胞直接抑制，限制了IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、IL-12以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠IL-10缺乏時(shí)，可發(fā)生小腸結(jié)腸炎，而IL-10可恢復(fù)對腸道菌群耐受性，因此IL-10在腸道粘膜免疫的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要的作用。目前已有研究證實(shí)IL-10治療GCS難治性Crohn病患者，用0.5-25ug/kg/d IL-10，3周后隨訪患者癥狀、內(nèi)鏡所見改善，CDAI下降 ，耐受性良好。該藥在大劑量時(shí)不良反應(yīng)有頭痛、疲倦、發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、貧血、和血小板減少等�？梢灶A(yù)見，IL-10對IBD是一種有效的治療作用劑。炎癥性細(xì)胞因子IL-6系結(jié)合到P130受體而發(fā)揮作用。IL-6拮抗劑及IL-6成員中IL-1(外源性重組人IL-11)亦正在試用于治療IBD的研究中。
神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)劑(Neuroimmunomodulatron)與IBD有關(guān)的包括生長激素抑制劑奧曲肽及類似物(Vapreotide)。皮下注射10ug奧曲肽，可使實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎炎癥明顯減輕，血小板激活因子活化，白三烯B4和腸血管活性肽(VIP)濃度顯著下降。重組人基因生長激素(rGH)有促進(jìn)腸粘膜內(nèi)谷氨酰胺合成，IBD受損腸粘膜修復(fù)加速，減少腸道內(nèi)毒素及抗原物質(zhì)吸收和腸道細(xì)菌的移位，并抑制了腸道炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。此外rGH有促進(jìn)人體代謝合成作用，對Crohn病瘺管閉合以及生長發(fā)育遲緩的Crohn病兒童患者生長發(fā)育，理論上可能是有較好獨(dú)特療效。另外P物質(zhì)及利多卡因局麻藥(局部灌腸劑)等均表明可影響腸血管通透性，腸道分泌白細(xì)胞粘附與直接的對免疫活性細(xì)胞(通過神經(jīng)肽受體)而發(fā)揮其治療作用。, 百拇醫(yī)藥(褚行琦)
抗原針對療法(antigen-directed therapies)腸道菌群是胃腸道炎癥的主要刺激。雖然致病性微生物在IBD中的作用至今仍未明了，但一些非致病性微生物在遺傳學(xué)上的敏感宿主中具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)。然而目前還不明確宿主中菌群是否還通過特異性抗原或非特異性抗原來刺激機(jī)體免疫反應(yīng)。但調(diào)整這些腸道菌群已表明是有益于IBD的治療。護(hù)生療法 (probiotic therapy)已提出作為一種IBD的治療概念。即通過口服非致病性的大腸桿菌株 Nissle 1917來預(yù)防Crohn病和潰結(jié)的復(fù)發(fā)。同時(shí)最近研究還表明，某些乳酸桿菌(lactobacillus)株可通過上調(diào)腸道IgA及抗炎細(xì)胞因子(IL-6，IL-10)的分泌而發(fā)揮保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)作用，而被應(yīng)用于治療IBD。這種新型的治療模型，其有益的作用還需進(jìn)一步研究確定。
促炎性細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines)當(dāng)抗原存在時(shí)，即可通過巨噬細(xì)胞(或其他抗原遞呈細(xì)胞)與CD4+T細(xì)胞協(xié)同刺激，激活T細(xì)胞，分泌IL-2，從而參預(yù)自分泌(autocrine )及細(xì)胞克隆化。目前，除了抗CD4抗體及CD4+T細(xì)胞亞群Th1與Th2(Th2細(xì)胞因子是IL-10，IL-10通過抑制干擾素(TFN-r)的產(chǎn)生而抑制Th1)的研究外。重組抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(Infliximab或稱Remicade)在IBD治療中取得了很大進(jìn)展。單劑注射5mg/kg，4周時(shí)65%Crohn病患者取得臨床療效。12周時(shí)80%患者內(nèi)鏡下粘膜病變和CDAI記分明顯改善。同時(shí)對Crohn病肛腸瘺管的愈合亦有良好的效果。人體化的抗TFN-a單克隆抗體、CDP571治療Crohn病試驗(yàn)也已有報(bào)告。31個(gè)活動性Crohn病患者接受5 mg/kg，治療2周后，患者CDAI記分、血清a1-糖蛋白以及ESR下降。其他腫瘤壞死因子抑制劑，包括NF-KB(NF-KB族轉(zhuǎn)錄因子能控制各種促炎物質(zhì)的表達(dá)，包括IL-1、TNF-a和急性相蛋白質(zhì)，能調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng))。反意寡核苷酸NF-KBP65，系NF-KB族中一類物質(zhì)。單獨(dú)局部治療結(jié)腸炎，較局部應(yīng)用GCS療效好。Crohn病患者結(jié)腸中巨噬細(xì)胞體外研究表明：P65IL-1，IL-6作用亦優(yōu)于GCS。
, 百拇醫(yī)藥
抗炎癥細(xì)胞因子(Anti-inflammatory cytokines )IL-10是典型的抗炎與免疫抑制性細(xì)胞因子，是拮抗Th-2細(xì)胞因子的關(guān)鍵，對Th-1也有直接作用。從而降低IL-2和TFN-r的產(chǎn)生。對巨噬細(xì)胞直接抑制，限制了IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、IL-12以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠IL-10缺乏時(shí)，可發(fā)生小腸結(jié)腸炎，而IL-10可恢復(fù)對腸道菌群耐受性，因此IL-10在腸道粘膜免疫的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要的作用。目前已有研究證實(shí)IL-10治療GCS難治性Crohn病患者，用0.5-25ug/kg/d IL-10，3周后隨訪患者癥狀、內(nèi)鏡所見改善，CDAI下降 ，耐受性良好。該藥在大劑量時(shí)不良反應(yīng)有頭痛、疲倦、發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、貧血、和血小板減少等�？梢灶A(yù)見，IL-10對IBD是一種有效的治療作用劑。炎癥性細(xì)胞因子IL-6系結(jié)合到P130受體而發(fā)揮作用。IL-6拮抗劑及IL-6成員中IL-1(外源性重組人IL-11)亦正在試用于治療IBD的研究中。
神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)劑(Neuroimmunomodulatron)與IBD有關(guān)的包括生長激素抑制劑奧曲肽及類似物(Vapreotide)。皮下注射10ug奧曲肽，可使實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎炎癥明顯減輕，血小板激活因子活化，白三烯B4和腸血管活性肽(VIP)濃度顯著下降。重組人基因生長激素(rGH)有促進(jìn)腸粘膜內(nèi)谷氨酰胺合成，IBD受損腸粘膜修復(fù)加速，減少腸道內(nèi)毒素及抗原物質(zhì)吸收和腸道細(xì)菌的移位，并抑制了腸道炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。此外rGH有促進(jìn)人體代謝合成作用，對Crohn病瘺管閉合以及生長發(fā)育遲緩的Crohn病兒童患者生長發(fā)育，理論上可能是有較好獨(dú)特療效。另外P物質(zhì)及利多卡因局麻藥(局部灌腸劑)等均表明可影響腸血管通透性，腸道分泌白細(xì)胞粘附與直接的對免疫活性細(xì)胞(通過神經(jīng)肽受體)而發(fā)揮其治療作用。, 百拇醫(yī)藥(褚行琦)
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