門脈高壓癥發(fā)病機制和內(nèi)科藥物治療進(jìn)展(3)
二.前向血流學(xué)說(forward flow theory)—— 門脈血流量增加
正常時，肝臟流出道阻力小，門脈血流量的增加一般不會引起門脈壓力增高。但在門脈阻力增加時，門脈血流少量增加，即可引起門脈壓力的明顯增加。肝硬化時，不僅有門脈血流量增加，而且有全身血流動力學(xué)的顯著變化——高動力循環(huán)。高動力循環(huán)的特征是高心輸出量和低平均動脈壓，其主要表現(xiàn)為外周血管阻力下降、內(nèi)臟小動脈擴張、內(nèi)臟血管床充血、內(nèi)臟血流量增加、血漿容量擴張、心臟指數(shù)增高。在高動力循環(huán)中起重要作用的因素有：-- (一)體循環(huán)擴血管物質(zhì)增加
肝硬化時，血循環(huán)中內(nèi)源性擴血管物質(zhì)增加是由于產(chǎn)生過多、肝損害致降解減少或門—體分流所致。擴血管物質(zhì)增加導(dǎo)致內(nèi)臟血流量增加和高動力循環(huán)。相關(guān)擴血管物質(zhì)有：一氧化氮(NO)、胰高糖素、前列環(huán)素(PGI2)、腺苷、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)、膽鹽、血小板激活因子、γ-氨基丁酸、腫瘤壞死因子及白介素等。目前認(rèn)為，其中較為重要的可能是一氧化氮、胰高糖素和前列環(huán)素。
, http://www.www.srpcoatings.com
1.一氧化氮 NO廣泛分布于體內(nèi)組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞、枯否細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、腦細(xì)胞、腎上皮細(xì)胞、腎上腺細(xì)胞等多種細(xì)胞。NO由NO合成酶(NOS)以L-精氨酸為底物催化生成。NOS包括兩種NO結(jié)構(gòu)酶(1)內(nèi)皮源性NOS(endothelial NOS，eNOS)，又稱NOSⅢ和神經(jīng)源性NOS(neuronalNOS，nNOS)，又稱NOSⅠ；另有一種NO誘導(dǎo)酶(2)iNOS(inducible NOS)，又稱NOSⅡ。在肝細(xì)胞損害時，iNOS由一些細(xì)胞因子和內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生。NO是調(diào)節(jié)血管張力十分重要的介質(zhì)，在肝硬化患者高動力循環(huán)的發(fā)生機制中起重要作用。NO作用于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)增加，cGMP進(jìn)而激活cGMP依賴性蛋白激酶，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，從而使血管平滑肌舒張。NO還可以影響縮血管物質(zhì)G蛋白依賴性傳導(dǎo)途徑，使血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低。因此，NO被認(rèn)為是縮血管物質(zhì)(如：血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等)的拮抗劑。有實驗表明，使用NOS抑制劑，減少NO生成，可恢復(fù)內(nèi)臟血管的收縮活性，從而使全身及內(nèi)臟高動力循環(huán)得以糾正。目前更認(rèn)為，NO不僅與肝硬化高動力循環(huán)有關(guān)，而且與肝硬化并發(fā)癥，如：肝腎綜合征、肝肺綜合征、門脈高壓性胃病等有關(guān)。
, 百拇醫(yī)藥
2.胰高糖素 系由29個氨基酸肽組成，由胰島α細(xì)胞及胃泌酸細(xì)胞分泌。它是一種具有血管擴張作用的體液因子，在門脈高壓時對促使內(nèi)臟充血具有十分重要的作用。一些研究資料表明，胰高糖素降低血管阻力，增加血流量。胰高糖素對肝硬化患者和實驗動物模型的高動力循環(huán)和門脈高壓的形成和發(fā)展具有重要作用。肝硬化患者和動物模型常有高胰高糖素血癥，而應(yīng)用胰高糖素抗體或以生長抑素滴注可使內(nèi)臟血流量增加部分地得到改善。
3.前列環(huán)素(PGI2) 花生四烯酸在環(huán)氧合酶作用下生成中間產(chǎn)物PGG2和PGH2，而后在一系列酶作用下生成PGI2。PGI2具有較強的擴血管作用，生成后很快被代謝為穩(wěn)定產(chǎn)物6-酮-PGF2。肝硬化門脈高壓患者及動物模型血中6-酮-PGF2水平升高。消炎痛能抑制PG的生物合成，對肝硬化門脈高壓患者有降低門脈高壓和改進(jìn)高動力循環(huán)的作用。有人認(rèn)為，PGI2和NO在門脈高壓高動力循環(huán)的發(fā)生中可能具有協(xié)同作用。
(二)外周血管對縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低
肝硬化時，由于神經(jīng)液遞加壓系統(tǒng)被激活，使血中縮血管物質(zhì)(如：血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、5-羥色胺、去氧腎上腺素、內(nèi)皮素等)的水平升高。但肝硬化門脈高壓患者在縮血管物質(zhì)水平升高時，仍表現(xiàn)為外周血管擴張和內(nèi)臟充血，這說明存在著血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低。血管反應(yīng)性降低的原因似與縮血管物質(zhì)受體的數(shù)目和親和力無關(guān)，而與縮血管物質(zhì)G蛋白依賴性傳導(dǎo)途徑的損害有關(guān)。G蛋白依賴性傳導(dǎo)途徑受損而影響細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，從而使血管收縮受到限制。使用L型Ca2+通道開放劑增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，可使血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性得到恢復(fù)。, http://www.www.srpcoatings.com(王家馬龍)
正常時，肝臟流出道阻力小，門脈血流量的增加一般不會引起門脈壓力增高。但在門脈阻力增加時，門脈血流少量增加，即可引起門脈壓力的明顯增加。肝硬化時，不僅有門脈血流量增加，而且有全身血流動力學(xué)的顯著變化——高動力循環(huán)。高動力循環(huán)的特征是高心輸出量和低平均動脈壓，其主要表現(xiàn)為外周血管阻力下降、內(nèi)臟小動脈擴張、內(nèi)臟血管床充血、內(nèi)臟血流量增加、血漿容量擴張、心臟指數(shù)增高。在高動力循環(huán)中起重要作用的因素有：-- (一)體循環(huán)擴血管物質(zhì)增加
肝硬化時，血循環(huán)中內(nèi)源性擴血管物質(zhì)增加是由于產(chǎn)生過多、肝損害致降解減少或門—體分流所致。擴血管物質(zhì)增加導(dǎo)致內(nèi)臟血流量增加和高動力循環(huán)。相關(guān)擴血管物質(zhì)有：一氧化氮(NO)、胰高糖素、前列環(huán)素(PGI2)、腺苷、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)、膽鹽、血小板激活因子、γ-氨基丁酸、腫瘤壞死因子及白介素等。目前認(rèn)為，其中較為重要的可能是一氧化氮、胰高糖素和前列環(huán)素。
, http://www.www.srpcoatings.com
1.一氧化氮 NO廣泛分布于體內(nèi)組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞、枯否細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、腦細(xì)胞、腎上皮細(xì)胞、腎上腺細(xì)胞等多種細(xì)胞。NO由NO合成酶(NOS)以L-精氨酸為底物催化生成。NOS包括兩種NO結(jié)構(gòu)酶(1)內(nèi)皮源性NOS(endothelial NOS，eNOS)，又稱NOSⅢ和神經(jīng)源性NOS(neuronalNOS，nNOS)，又稱NOSⅠ；另有一種NO誘導(dǎo)酶(2)iNOS(inducible NOS)，又稱NOSⅡ。在肝細(xì)胞損害時，iNOS由一些細(xì)胞因子和內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生。NO是調(diào)節(jié)血管張力十分重要的介質(zhì)，在肝硬化患者高動力循環(huán)的發(fā)生機制中起重要作用。NO作用于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)增加，cGMP進(jìn)而激活cGMP依賴性蛋白激酶，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降，從而使血管平滑肌舒張。NO還可以影響縮血管物質(zhì)G蛋白依賴性傳導(dǎo)途徑，使血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低。因此，NO被認(rèn)為是縮血管物質(zhì)(如：血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等)的拮抗劑。有實驗表明，使用NOS抑制劑，減少NO生成，可恢復(fù)內(nèi)臟血管的收縮活性，從而使全身及內(nèi)臟高動力循環(huán)得以糾正。目前更認(rèn)為，NO不僅與肝硬化高動力循環(huán)有關(guān)，而且與肝硬化并發(fā)癥，如：肝腎綜合征、肝肺綜合征、門脈高壓性胃病等有關(guān)。
, 百拇醫(yī)藥
2.胰高糖素 系由29個氨基酸肽組成，由胰島α細(xì)胞及胃泌酸細(xì)胞分泌。它是一種具有血管擴張作用的體液因子，在門脈高壓時對促使內(nèi)臟充血具有十分重要的作用。一些研究資料表明，胰高糖素降低血管阻力，增加血流量。胰高糖素對肝硬化患者和實驗動物模型的高動力循環(huán)和門脈高壓的形成和發(fā)展具有重要作用。肝硬化患者和動物模型常有高胰高糖素血癥，而應(yīng)用胰高糖素抗體或以生長抑素滴注可使內(nèi)臟血流量增加部分地得到改善。
3.前列環(huán)素(PGI2) 花生四烯酸在環(huán)氧合酶作用下生成中間產(chǎn)物PGG2和PGH2，而后在一系列酶作用下生成PGI2。PGI2具有較強的擴血管作用，生成后很快被代謝為穩(wěn)定產(chǎn)物6-酮-PGF2。肝硬化門脈高壓患者及動物模型血中6-酮-PGF2水平升高。消炎痛能抑制PG的生物合成，對肝硬化門脈高壓患者有降低門脈高壓和改進(jìn)高動力循環(huán)的作用。有人認(rèn)為，PGI2和NO在門脈高壓高動力循環(huán)的發(fā)生中可能具有協(xié)同作用。
(二)外周血管對縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低
肝硬化時，由于神經(jīng)液遞加壓系統(tǒng)被激活，使血中縮血管物質(zhì)(如：血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、5-羥色胺、去氧腎上腺素、內(nèi)皮素等)的水平升高。但肝硬化門脈高壓患者在縮血管物質(zhì)水平升高時，仍表現(xiàn)為外周血管擴張和內(nèi)臟充血，這說明存在著血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低。血管反應(yīng)性降低的原因似與縮血管物質(zhì)受體的數(shù)目和親和力無關(guān)，而與縮血管物質(zhì)G蛋白依賴性傳導(dǎo)途徑的損害有關(guān)。G蛋白依賴性傳導(dǎo)途徑受損而影響細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，從而使血管收縮受到限制。使用L型Ca2+通道開放劑增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，可使血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性得到恢復(fù)。, http://www.www.srpcoatings.com(王家馬龍)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/097.htm