應(yīng)激性潰瘍發(fā)病及胃黏膜保護(hù)細(xì)胞與分子機(jī)制研究進(jìn)展(1)
應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer，SU，又稱(chēng)急性胃粘膜病變)是嚴(yán)重身心應(yīng)激的常見(jiàn)并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)多不特異，死亡率高，預(yù)后兇險(xiǎn)。因此對(duì)SU發(fā)生機(jī)制及細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的研究也相繼展開(kāi)，并取得了可喜的進(jìn)展。
一、應(yīng)激性潰瘍發(fā)生機(jī)制
目前認(rèn)為SU發(fā)生涉及機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胃粘膜保護(hù)功能削弱及胃粘膜損傷因素作用增強(qiáng)等諸多方面。
1. 神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)
應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)涉及神經(jīng)中樞、中樞神經(jīng)介質(zhì)、傳導(dǎo)途徑、遞質(zhì)釋放及受體等諸多方面，應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌變化廣泛而全面，不同的應(yīng)激源引起的神經(jīng)內(nèi)分泌變化不盡相同，其機(jī)制十分復(fù)雜。
1.1 神經(jīng)中樞及中樞神經(jīng)介質(zhì)
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)、室旁核(PVN)、海馬及杏仁核是形成SU重要的中樞部位。損毀LHA或海馬兩側(cè)部或腹側(cè)部可加重SU，損毀LHA前切斷膈下迷走神經(jīng)或皮下注射抗膽堿能藥可減少胃酸分泌、減輕SU，而切斷交感神經(jīng)、損毀腎上腺髓質(zhì)或切斷腹腔神經(jīng)節(jié)對(duì)該效應(yīng)無(wú)影響。應(yīng)激狀態(tài)下中樞TRH釋放增加，如將TRH抗血清注入動(dòng)物側(cè)腦室，可預(yù)防SU；皮下、側(cè)腦室或小腦延髓池注入TRH可加重SU，提示TRH可能參與SU的發(fā)生。中樞及外周多巴胺(DA)具有胃粘膜保護(hù)作用。應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜內(nèi)DA含量明顯降低，而釋放入門(mén)靜脈血內(nèi)DA含量卻異常升高。這也提示DA可能參與了SU的發(fā)生。另有文獻(xiàn)認(rèn)為中樞5-HT參與應(yīng)激反應(yīng)。側(cè)腦室注射大劑量5-HT或喂飼缺乏色氨酸的飲食可加重SU。
, http://www.www.srpcoatings.com
糖皮質(zhì)激素在SU發(fā)病中的意義研究結(jié)果也不一致。抑制CRF釋放可明顯減輕冷束縛應(yīng)激大鼠胃粘膜病變嚴(yán)重程度。但另有文獻(xiàn)報(bào)告阻斷大鼠垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，以造成皮質(zhì)功能不全后，血漿皮質(zhì)醇含量明顯降低，此時(shí)施以水浸束縛應(yīng)激，與未阻斷垂體-腎上腺皮質(zhì)軸大鼠相比，胃粘膜血流降低更明顯，用皮質(zhì)醇替代治療后，胃粘膜血流降低程度減輕。此外尚有多種中樞神經(jīng)肽與SU可能有一定關(guān)系。如大鼠腦室內(nèi)注射VIP可刺激酸分泌，加重SU；而腦室內(nèi)注射N(xiāo)T、CGRP、蛙皮素、β內(nèi)啡肽等可抑制胃酸分泌，減輕SU。
1.2 傳導(dǎo)途徑
上述神經(jīng)中樞及神經(jīng)肽主要通過(guò)植物神經(jīng)系統(tǒng)及垂體-腎上腺軸作用于胃腸，引起胃粘膜病理生理改變，發(fā)生SU。研究發(fā)現(xiàn)大鼠常溫下束縛應(yīng)激時(shí)，迷走神經(jīng)興奮的頻率與幅度異常增高，而在冷環(huán)境中施加束縛應(yīng)激，則增高更顯著，與胃粘膜病變程度呈明顯正相關(guān)，提示應(yīng)激狀態(tài)下迷走神經(jīng)興奮性增高參與SU發(fā)生。一般認(rèn)為顱腦創(chuàng)傷、腫瘤、大手術(shù)和嚴(yán)重腦血管意外均可通過(guò)下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA)作用并發(fā)SU，重傷、重癥及大手術(shù)應(yīng)激通過(guò)植物神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸發(fā)生SU。
, 百拇醫(yī)藥
2. 胃粘膜保護(hù)功能消弱
2.1 胃粘膜微循環(huán)障礙
胃粘膜微循環(huán)障礙被認(rèn)為是SU發(fā)生最基本的病理生理過(guò)程�；铙w顯微鏡觀察到應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜毛細(xì)血管密度降低、直徑縮小、微血管收縮、外周阻力增加；微小血管血流不規(guī)則，時(shí)有淤積、停滯或短暫的逆流現(xiàn)象；胃粘膜血流量降低，胃粘膜微血管通透性增加。
應(yīng)激狀態(tài)下交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，致微血管收縮，粘膜血流量下降，導(dǎo)致粘膜缺血；迷走神經(jīng)纖維興奮及逆向彌散入粘膜組織內(nèi)的H+刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯(LTs)等炎性介質(zhì)。組胺興奮胃粘膜下小動(dòng)脈H1和H2受體，使毛細(xì)血管前括約肌擴(kuò)張、微血管收縮，導(dǎo)致毛細(xì)血管后靜脈內(nèi)壓力升高、毛細(xì)血管前括約肌和小動(dòng)脈后的血管運(yùn)動(dòng)減弱，最終引起胃粘膜充血、微血管通透性增加，并造成胃粘膜水腫、粘膜有效灌注壓下降進(jìn)而加重胃粘膜缺血。應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜微循環(huán)障礙還與胃粘膜局部其他炎性介質(zhì)(如ET1、PAF等)關(guān)系密切，抑制這些內(nèi)源性炎性介質(zhì)合成或阻斷其作用，可顯著改善微循環(huán)并減輕胃粘膜病變程度。我們研究發(fā)現(xiàn)ET1在冷束縛應(yīng)激致胃黏膜損傷中作用可能是通過(guò)減少胃黏膜血流量而形成的，當(dāng)使用ET1酶抑制劑可明顯減輕胃黏膜損傷。, http://www.www.srpcoatings.com(李兆申)
一、應(yīng)激性潰瘍發(fā)生機(jī)制
目前認(rèn)為SU發(fā)生涉及機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胃粘膜保護(hù)功能削弱及胃粘膜損傷因素作用增強(qiáng)等諸多方面。
1. 神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)
應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)涉及神經(jīng)中樞、中樞神經(jīng)介質(zhì)、傳導(dǎo)途徑、遞質(zhì)釋放及受體等諸多方面，應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌變化廣泛而全面，不同的應(yīng)激源引起的神經(jīng)內(nèi)分泌變化不盡相同，其機(jī)制十分復(fù)雜。
1.1 神經(jīng)中樞及中樞神經(jīng)介質(zhì)
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)、室旁核(PVN)、海馬及杏仁核是形成SU重要的中樞部位。損毀LHA或海馬兩側(cè)部或腹側(cè)部可加重SU，損毀LHA前切斷膈下迷走神經(jīng)或皮下注射抗膽堿能藥可減少胃酸分泌、減輕SU，而切斷交感神經(jīng)、損毀腎上腺髓質(zhì)或切斷腹腔神經(jīng)節(jié)對(duì)該效應(yīng)無(wú)影響。應(yīng)激狀態(tài)下中樞TRH釋放增加，如將TRH抗血清注入動(dòng)物側(cè)腦室，可預(yù)防SU；皮下、側(cè)腦室或小腦延髓池注入TRH可加重SU，提示TRH可能參與SU的發(fā)生。中樞及外周多巴胺(DA)具有胃粘膜保護(hù)作用。應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜內(nèi)DA含量明顯降低，而釋放入門(mén)靜脈血內(nèi)DA含量卻異常升高。這也提示DA可能參與了SU的發(fā)生。另有文獻(xiàn)認(rèn)為中樞5-HT參與應(yīng)激反應(yīng)。側(cè)腦室注射大劑量5-HT或喂飼缺乏色氨酸的飲食可加重SU。
, http://www.www.srpcoatings.com
糖皮質(zhì)激素在SU發(fā)病中的意義研究結(jié)果也不一致。抑制CRF釋放可明顯減輕冷束縛應(yīng)激大鼠胃粘膜病變嚴(yán)重程度。但另有文獻(xiàn)報(bào)告阻斷大鼠垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，以造成皮質(zhì)功能不全后，血漿皮質(zhì)醇含量明顯降低，此時(shí)施以水浸束縛應(yīng)激，與未阻斷垂體-腎上腺皮質(zhì)軸大鼠相比，胃粘膜血流降低更明顯，用皮質(zhì)醇替代治療后，胃粘膜血流降低程度減輕。此外尚有多種中樞神經(jīng)肽與SU可能有一定關(guān)系。如大鼠腦室內(nèi)注射VIP可刺激酸分泌，加重SU；而腦室內(nèi)注射N(xiāo)T、CGRP、蛙皮素、β內(nèi)啡肽等可抑制胃酸分泌，減輕SU。
1.2 傳導(dǎo)途徑
上述神經(jīng)中樞及神經(jīng)肽主要通過(guò)植物神經(jīng)系統(tǒng)及垂體-腎上腺軸作用于胃腸，引起胃粘膜病理生理改變，發(fā)生SU。研究發(fā)現(xiàn)大鼠常溫下束縛應(yīng)激時(shí)，迷走神經(jīng)興奮的頻率與幅度異常增高，而在冷環(huán)境中施加束縛應(yīng)激，則增高更顯著，與胃粘膜病變程度呈明顯正相關(guān)，提示應(yīng)激狀態(tài)下迷走神經(jīng)興奮性增高參與SU發(fā)生。一般認(rèn)為顱腦創(chuàng)傷、腫瘤、大手術(shù)和嚴(yán)重腦血管意外均可通過(guò)下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA)作用并發(fā)SU，重傷、重癥及大手術(shù)應(yīng)激通過(guò)植物神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸發(fā)生SU。
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2. 胃粘膜保護(hù)功能消弱
2.1 胃粘膜微循環(huán)障礙
胃粘膜微循環(huán)障礙被認(rèn)為是SU發(fā)生最基本的病理生理過(guò)程�；铙w顯微鏡觀察到應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜毛細(xì)血管密度降低、直徑縮小、微血管收縮、外周阻力增加；微小血管血流不規(guī)則，時(shí)有淤積、停滯或短暫的逆流現(xiàn)象；胃粘膜血流量降低，胃粘膜微血管通透性增加。
應(yīng)激狀態(tài)下交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，致微血管收縮，粘膜血流量下降，導(dǎo)致粘膜缺血；迷走神經(jīng)纖維興奮及逆向彌散入粘膜組織內(nèi)的H+刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯(LTs)等炎性介質(zhì)。組胺興奮胃粘膜下小動(dòng)脈H1和H2受體，使毛細(xì)血管前括約肌擴(kuò)張、微血管收縮，導(dǎo)致毛細(xì)血管后靜脈內(nèi)壓力升高、毛細(xì)血管前括約肌和小動(dòng)脈后的血管運(yùn)動(dòng)減弱，最終引起胃粘膜充血、微血管通透性增加，并造成胃粘膜水腫、粘膜有效灌注壓下降進(jìn)而加重胃粘膜缺血。應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜微循環(huán)障礙還與胃粘膜局部其他炎性介質(zhì)(如ET1、PAF等)關(guān)系密切，抑制這些內(nèi)源性炎性介質(zhì)合成或阻斷其作用，可顯著改善微循環(huán)并減輕胃粘膜病變程度。我們研究發(fā)現(xiàn)ET1在冷束縛應(yīng)激致胃黏膜損傷中作用可能是通過(guò)減少胃黏膜血流量而形成的，當(dāng)使用ET1酶抑制劑可明顯減輕胃黏膜損傷。, http://www.www.srpcoatings.com(李兆申)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/144.htm