應(yīng)激性潰瘍發(fā)病及胃黏膜保護(hù)細(xì)胞與分子機(jī)制研究進(jìn)展(3)
3.3 炎性介質(zhì)產(chǎn)生增加
正常胃粘膜表層內(nèi)富含D型黃嘌呤氧化酶，應(yīng)激狀態(tài)下D型黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)化為O型黃嘌呤氧化酶，自由基產(chǎn)生增加，而應(yīng)激時(shí)粘膜內(nèi)自由基清除能力減弱，從而導(dǎo)致氧自由基大量堆積，自由基引起粘膜細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)明顯增強(qiáng)，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也受損致使通透性升高。此外由于GSH含量減少，使細(xì)胞內(nèi)各種蛋白維持功能所必需的非蛋白巰基被氧化從而活性改變，這最終導(dǎo)致胃粘膜損傷。氧自由基清除劑可明顯減輕應(yīng)激對(duì)粘膜的損傷。NO在SU發(fā)病中的作用研究報(bào)告結(jié)果不一。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜NOS活性升高，NO產(chǎn)生增加，且胃粘膜損傷越重，NOS活性升高幅度和NO產(chǎn)生增加量越高。有些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)激后產(chǎn)生增加的NO來(lái)源于應(yīng)激誘導(dǎo)炎性細(xì)胞表達(dá)增高的誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，作為一種自由基，參與介導(dǎo)胃粘膜損傷過(guò)程。
其它如血小板活化因子(PAF)、蛋白酶、蛋白激酶、單胺類(lèi)物質(zhì)、細(xì)胞粘附分子、ET、血栓素、白三烯等，均有報(bào)告可能參與SU發(fā)生。
, http://www.www.srpcoatings.com
二、胃粘膜保護(hù)的細(xì)胞與分子機(jī)制
1975年，Robert提出細(xì)胞保護(hù)(cytoprotection)的概念。此后人們對(duì)此現(xiàn)象和概念進(jìn)行了深入的研究與探討。胃粘膜并不是不受食物或自身分泌的內(nèi)源性因子損傷，而是經(jīng)常發(fā)生損傷，但胃粘膜能快速地修復(fù)損傷，使損傷發(fā)生在上皮最表淺層，阻止有害因子進(jìn)入粘膜組織或體循環(huán)。當(dāng)胃粘膜受刺激后，粘膜的抵御能力相應(yīng)增強(qiáng)，即出現(xiàn)適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)現(xiàn)象，提示胃粘膜細(xì)胞保護(hù)是動(dòng)態(tài)過(guò)程而非靜態(tài)過(guò)程。
胃粘膜保護(hù)作用由多種因素介導(dǎo)，這些因素相互聯(lián)系、相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，并受全身和局部神經(jīng)、體液及腔內(nèi)物質(zhì)的調(diào)節(jié)。從解剖結(jié)構(gòu)上可將這些因素分為五個(gè)層次。第一層次由分泌入胃腔的成分組成，包括酸、堿、粘液、免疫球蛋白和其它抗菌成分(如乳鐵蛋白)、表面活性磷脂(surface active phospholipid，SAPL)等。第二層次是上皮層，具有顯著的抗酸損傷功能并形成緊密連接防止被動(dòng)擴(kuò)散。如果上皮層連續(xù)性破壞，能夠快速修復(fù)。第三層次由粘膜微循環(huán)與粘膜、粘膜下感覺(jué)傳入神經(jīng)組成。酸或其它損傷因子逆流入粘膜引起神經(jīng)介導(dǎo)的胃粘膜血流(gastric mucosal blood flow，GMBF)升高，這對(duì)限制損傷和促進(jìn)修復(fù)有重要意義。第四層次由粘膜免疫細(xì)胞構(gòu)成，包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，可感受進(jìn)入粘膜的異體成分，形成適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)。第五層次即胃粘膜自身修復(fù)機(jī)能包括胃腺的生長(zhǎng)和重建、外來(lái)和內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)的再生、微循環(huán)的重建，許多生長(zhǎng)因子在其中的重要意義已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。
, 百拇醫(yī)藥
1. 胃酸
除幽門(mén)螺桿菌外，胃酸能有效的使胃內(nèi)細(xì)菌聚集減到最小程度。低酸或無(wú)酸狀態(tài)增加細(xì)菌感染機(jī)會(huì)。研究發(fā)現(xiàn)胃十二指腸內(nèi)細(xì)菌記數(shù)與胃酸分泌水平呈負(fù)相關(guān)。
2. 粘液-HCO3-屏障
胃粘液主要有貯存于粘液細(xì)胞囊泡內(nèi)的粘液、牢固結(jié)合在上皮表面的粘液凝膠層和胃腔內(nèi)可移動(dòng)性粘液三種狀態(tài)。其中胃粘膜表面粘液凝膠處于活躍的合成與降解動(dòng)態(tài)平衡，是胃粘膜表面粘液屏障的基礎(chǔ)，其糖蛋白濃度達(dá)30-50mg/ml，與HCO3-一起組成粘液-HCO3-屏障。
粘液凝膠層滯緩H+彌散速率的機(jī)制與下列因素有關(guān)：首先粘液層內(nèi)富含SAPL，呈疏水特性，具有排斥H+作用；其次粘蛋白分子富含唾液酸(siliac acid)殘基及硫酯類(lèi)(ester sulfate)分子，負(fù)電荷密度高(40mM)，具有滯緩H+通透性；第三粘蛋白分子及其側(cè)鏈形成粘彈性致密結(jié)構(gòu)，分子間空間狹小，不利于與H2O結(jié)合的H+自由擴(kuò)散，文獻(xiàn)報(bào)告H+等離子通透性與粘液濃度呈正相關(guān)；第四離子(H+、HCO3-)在粘液內(nèi)對(duì)流，形成了H+在粘液層內(nèi)的濃度梯度差，降低了由濃度差帶來(lái)的對(duì)H+直接擴(kuò)散至上皮的驅(qū)動(dòng)力；最后粘液凝膠層表面可溶性或可移動(dòng)性粘液也有一定的緩沖H+直接接觸粘液凝膠及上皮層細(xì)胞的作用。, http://www.www.srpcoatings.com(李兆申)
正常胃粘膜表層內(nèi)富含D型黃嘌呤氧化酶，應(yīng)激狀態(tài)下D型黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)化為O型黃嘌呤氧化酶，自由基產(chǎn)生增加，而應(yīng)激時(shí)粘膜內(nèi)自由基清除能力減弱，從而導(dǎo)致氧自由基大量堆積，自由基引起粘膜細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)明顯增強(qiáng)，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也受損致使通透性升高。此外由于GSH含量減少，使細(xì)胞內(nèi)各種蛋白維持功能所必需的非蛋白巰基被氧化從而活性改變，這最終導(dǎo)致胃粘膜損傷。氧自由基清除劑可明顯減輕應(yīng)激對(duì)粘膜的損傷。NO在SU發(fā)病中的作用研究報(bào)告結(jié)果不一。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜NOS活性升高，NO產(chǎn)生增加，且胃粘膜損傷越重，NOS活性升高幅度和NO產(chǎn)生增加量越高。有些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)激后產(chǎn)生增加的NO來(lái)源于應(yīng)激誘導(dǎo)炎性細(xì)胞表達(dá)增高的誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，作為一種自由基，參與介導(dǎo)胃粘膜損傷過(guò)程。
其它如血小板活化因子(PAF)、蛋白酶、蛋白激酶、單胺類(lèi)物質(zhì)、細(xì)胞粘附分子、ET、血栓素、白三烯等，均有報(bào)告可能參與SU發(fā)生。
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二、胃粘膜保護(hù)的細(xì)胞與分子機(jī)制
1975年，Robert提出細(xì)胞保護(hù)(cytoprotection)的概念。此后人們對(duì)此現(xiàn)象和概念進(jìn)行了深入的研究與探討。胃粘膜并不是不受食物或自身分泌的內(nèi)源性因子損傷，而是經(jīng)常發(fā)生損傷，但胃粘膜能快速地修復(fù)損傷，使損傷發(fā)生在上皮最表淺層，阻止有害因子進(jìn)入粘膜組織或體循環(huán)。當(dāng)胃粘膜受刺激后，粘膜的抵御能力相應(yīng)增強(qiáng)，即出現(xiàn)適應(yīng)性細(xì)胞保護(hù)現(xiàn)象，提示胃粘膜細(xì)胞保護(hù)是動(dòng)態(tài)過(guò)程而非靜態(tài)過(guò)程。
胃粘膜保護(hù)作用由多種因素介導(dǎo)，這些因素相互聯(lián)系、相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，并受全身和局部神經(jīng)、體液及腔內(nèi)物質(zhì)的調(diào)節(jié)。從解剖結(jié)構(gòu)上可將這些因素分為五個(gè)層次。第一層次由分泌入胃腔的成分組成，包括酸、堿、粘液、免疫球蛋白和其它抗菌成分(如乳鐵蛋白)、表面活性磷脂(surface active phospholipid，SAPL)等。第二層次是上皮層，具有顯著的抗酸損傷功能并形成緊密連接防止被動(dòng)擴(kuò)散。如果上皮層連續(xù)性破壞，能夠快速修復(fù)。第三層次由粘膜微循環(huán)與粘膜、粘膜下感覺(jué)傳入神經(jīng)組成。酸或其它損傷因子逆流入粘膜引起神經(jīng)介導(dǎo)的胃粘膜血流(gastric mucosal blood flow，GMBF)升高，這對(duì)限制損傷和促進(jìn)修復(fù)有重要意義。第四層次由粘膜免疫細(xì)胞構(gòu)成，包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，可感受進(jìn)入粘膜的異體成分，形成適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)。第五層次即胃粘膜自身修復(fù)機(jī)能包括胃腺的生長(zhǎng)和重建、外來(lái)和內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)的再生、微循環(huán)的重建，許多生長(zhǎng)因子在其中的重要意義已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。
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1. 胃酸
除幽門(mén)螺桿菌外，胃酸能有效的使胃內(nèi)細(xì)菌聚集減到最小程度。低酸或無(wú)酸狀態(tài)增加細(xì)菌感染機(jī)會(huì)。研究發(fā)現(xiàn)胃十二指腸內(nèi)細(xì)菌記數(shù)與胃酸分泌水平呈負(fù)相關(guān)。
2. 粘液-HCO3-屏障
胃粘液主要有貯存于粘液細(xì)胞囊泡內(nèi)的粘液、牢固結(jié)合在上皮表面的粘液凝膠層和胃腔內(nèi)可移動(dòng)性粘液三種狀態(tài)。其中胃粘膜表面粘液凝膠處于活躍的合成與降解動(dòng)態(tài)平衡，是胃粘膜表面粘液屏障的基礎(chǔ)，其糖蛋白濃度達(dá)30-50mg/ml，與HCO3-一起組成粘液-HCO3-屏障。
粘液凝膠層滯緩H+彌散速率的機(jī)制與下列因素有關(guān)：首先粘液層內(nèi)富含SAPL，呈疏水特性，具有排斥H+作用；其次粘蛋白分子富含唾液酸(siliac acid)殘基及硫酯類(lèi)(ester sulfate)分子，負(fù)電荷密度高(40mM)，具有滯緩H+通透性；第三粘蛋白分子及其側(cè)鏈形成粘彈性致密結(jié)構(gòu)，分子間空間狹小，不利于與H2O結(jié)合的H+自由擴(kuò)散，文獻(xiàn)報(bào)告H+等離子通透性與粘液濃度呈正相關(guān)；第四離子(H+、HCO3-)在粘液內(nèi)對(duì)流，形成了H+在粘液層內(nèi)的濃度梯度差，降低了由濃度差帶來(lái)的對(duì)H+直接擴(kuò)散至上皮的驅(qū)動(dòng)力；最后粘液凝膠層表面可溶性或可移動(dòng)性粘液也有一定的緩沖H+直接接觸粘液凝膠及上皮層細(xì)胞的作用。, http://www.www.srpcoatings.com(李兆申)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/146.htm