應(yīng)激性潰瘍發(fā)病及胃黏膜保護(hù)細(xì)胞與分子機(jī)制研究進(jìn)展(4)
粘液在限制細(xì)菌進(jìn)入粘膜表面上皮組織過(guò)程中的作用是肯定的，細(xì)菌陷入粘液中最終隨著糞便排出體外。粘液還可作為一種抗氧化劑，減少細(xì)菌或免疫細(xì)胞產(chǎn)生的自由基引起的損傷。
3. 表面活性磷脂
大量形態(tài)學(xué)證據(jù)表明胃粘膜疏水性主要?dú)w因于粘液凝膠層，而上皮組織本身也有一定的疏水性。有研究表明粘膜富含二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)及磷脂代謝調(diào)節(jié)酶，具有快速合成磷脂及中性脂質(zhì)的能力。促胃分泌劑、胃粘膜保護(hù)劑及損傷劑均調(diào)節(jié)磷脂的生物合成及分泌。胃粘液中有機(jī)相20%為脂質(zhì)，除磷脂外，還有甘油糖脂、由多種寡糖組成的鞘氨醇、與糖蛋白肽脊共價(jià)結(jié)合的脂類(lèi)。胃粘液中脂質(zhì)除影響表面疏水性外，在發(fā)揮粘液粘性及潤(rùn)滑性能、清除氧自由基方面均有作用。尚不完全明確粘液凝膠中何種脂質(zhì)成份產(chǎn)生疏水性，但許多資料證實(shí)磷脂起主要作用。在粘液頸細(xì)胞、壁細(xì)胞及主細(xì)胞表面缺乏粘液覆蓋的部位及有粘液覆蓋的表面粘液上皮表面均含有由表面活性磷脂(surface active phospholipid，SAPL)形成的板層體(lamellar bodies)。
, 百拇醫(yī)藥
我們研究發(fā)現(xiàn)： 應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜屏障功能障礙，表現(xiàn)為胃粘膜維持表面粘液凝膠層pH梯度功能減弱及對(duì)H+通漏性增加。其破壞機(jī)制與粘液屏障、胃堿分泌、疏水屏障及上皮屏障受損有關(guān)； 粘液屏障受損表現(xiàn)為粘液凝膠量與粘液凝膠層厚度降低；疏水屏障受損表現(xiàn)為疏水性及凝膠層SAPL量降低，這與SP-D免疫陽(yáng)性蛋白產(chǎn)物表達(dá)降低可能有關(guān)； 胃堿屏障受損表現(xiàn)為胃堿分泌降低，內(nèi)源性NO參與該過(guò)程；上皮屏障受損表現(xiàn)為上皮層腔面細(xì)胞膜首先破壞、細(xì)胞間連接通透性升高。
4. 上皮層屏障
上皮層持續(xù)快速地更新，衰老的細(xì)胞被擠入胃腔。人的胃上皮細(xì)胞每分鐘有50萬(wàn)個(gè)脫落，完全更新需2-4天。這樣在衰老細(xì)胞脫落過(guò)程中，新生細(xì)胞不斷接替不至于屏障產(chǎn)生漏口使對(duì)酸極為敏感的基膜暴露于胃腔。胃上皮有很強(qiáng)的抗酸能力，研究發(fā)現(xiàn)在體外情況下大鼠胃上皮暴露于pH0.8的溶液80min而不受損傷。培養(yǎng)的主細(xì)胞頂膜對(duì)酸的抵抗力很強(qiáng)，暴露于pH2.0溶液4h未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞損傷，但將基底側(cè)細(xì)胞膜暴露于pH5.5溶液將很快會(huì)發(fā)生損傷。頂膜電阻高于基底側(cè)膜表明頂膜對(duì)離子通透性低于基底側(cè)膜。這提示胃上皮細(xì)胞頂膜能夠抵御高濃度酸的損傷，而與粘液、HCO3-、粘膜血流無(wú)關(guān)。
, 百拇醫(yī)藥
5. 胃粘膜血流
GMBF在胃粘膜保護(hù)機(jī)制中處于非�；A(chǔ)的地位。胃表面上皮層下致密毛細(xì)血管網(wǎng)給上皮提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧，清除和稀釋從胃腔逆流入粘膜內(nèi)的毒性物質(zhì)(H+)。當(dāng)上皮層損傷時(shí)，微循環(huán)為損傷部位修復(fù)創(chuàng)造必需的微環(huán)境(包括維持粘液帽內(nèi)pH)。當(dāng)粘膜暴露于刺激劑或酸逆流發(fā)生時(shí)，GMBF明顯而快速地升高，其意義在于清除或稀釋逆流的損傷因子。國(guó)外有文獻(xiàn)認(rèn)為胃粘膜pH/GMBF比值是評(píng)價(jià)胃粘膜損傷的敏感指標(biāo)。
6. 巰基
對(duì)巰基物質(zhì)胃粘膜細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)其與抑制胃酸分泌或胃蛋白酶活性、加強(qiáng)粘液-HCO3-屏障或促進(jìn)PG、SS合成無(wú)明顯關(guān)系，而與維持胃粘膜血管形態(tài)和機(jī)能完整性及抗自由基損傷有關(guān)，前一作用呈糖皮質(zhì)激素依賴性。GSH不僅可直接清除自由基，還可與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)及谷胱甘肽還原酶(GSH-R)組成GSH-Px自由基清除系統(tǒng)，防止氧自由基對(duì)組織細(xì)胞的損傷。
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7. 整復(fù)
整復(fù)(restitution)或重建(reconstitution)是指胃小凹健康細(xì)胞快速遷移以覆蓋裸露基底膜的上皮修復(fù)過(guò)程。在上皮受損、腔內(nèi)pH較低情況下，細(xì)胞碎片、粘液、血漿(纖維素、白蛋白等蛋白)組成的覆蓋于損傷部位的“mucoid cap”保護(hù)基底膜作為整復(fù)上皮遷移的支撐。粘液帽提供上皮整復(fù)所需的微環(huán)境。調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞在裸露的基底膜上移行的因素尚不清楚。有證據(jù)提示某些生長(zhǎng)因子可能參與該過(guò)程。我們研究發(fā)現(xiàn)：隨著重復(fù)應(yīng)激次數(shù)的增加，組織學(xué)證實(shí)粘膜細(xì)胞呈現(xiàn)活躍的增殖及修復(fù)狀態(tài)，EGF、TGFα及EGFR三種細(xì)胞因子表達(dá)水平的變化與耐受性細(xì)胞保護(hù)作用發(fā)生的時(shí)間進(jìn)程完全一致，提示EGF、TGFα及EGFR與應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜耐受性細(xì)胞保護(hù)作用有關(guān)。, 百拇醫(yī)藥(李兆申)
3. 表面活性磷脂
大量形態(tài)學(xué)證據(jù)表明胃粘膜疏水性主要?dú)w因于粘液凝膠層，而上皮組織本身也有一定的疏水性。有研究表明粘膜富含二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)及磷脂代謝調(diào)節(jié)酶，具有快速合成磷脂及中性脂質(zhì)的能力。促胃分泌劑、胃粘膜保護(hù)劑及損傷劑均調(diào)節(jié)磷脂的生物合成及分泌。胃粘液中有機(jī)相20%為脂質(zhì)，除磷脂外，還有甘油糖脂、由多種寡糖組成的鞘氨醇、與糖蛋白肽脊共價(jià)結(jié)合的脂類(lèi)。胃粘液中脂質(zhì)除影響表面疏水性外，在發(fā)揮粘液粘性及潤(rùn)滑性能、清除氧自由基方面均有作用。尚不完全明確粘液凝膠中何種脂質(zhì)成份產(chǎn)生疏水性，但許多資料證實(shí)磷脂起主要作用。在粘液頸細(xì)胞、壁細(xì)胞及主細(xì)胞表面缺乏粘液覆蓋的部位及有粘液覆蓋的表面粘液上皮表面均含有由表面活性磷脂(surface active phospholipid，SAPL)形成的板層體(lamellar bodies)。
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我們研究發(fā)現(xiàn)： 應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜屏障功能障礙，表現(xiàn)為胃粘膜維持表面粘液凝膠層pH梯度功能減弱及對(duì)H+通漏性增加。其破壞機(jī)制與粘液屏障、胃堿分泌、疏水屏障及上皮屏障受損有關(guān)； 粘液屏障受損表現(xiàn)為粘液凝膠量與粘液凝膠層厚度降低；疏水屏障受損表現(xiàn)為疏水性及凝膠層SAPL量降低，這與SP-D免疫陽(yáng)性蛋白產(chǎn)物表達(dá)降低可能有關(guān)； 胃堿屏障受損表現(xiàn)為胃堿分泌降低，內(nèi)源性NO參與該過(guò)程；上皮屏障受損表現(xiàn)為上皮層腔面細(xì)胞膜首先破壞、細(xì)胞間連接通透性升高。
4. 上皮層屏障
上皮層持續(xù)快速地更新，衰老的細(xì)胞被擠入胃腔。人的胃上皮細(xì)胞每分鐘有50萬(wàn)個(gè)脫落，完全更新需2-4天。這樣在衰老細(xì)胞脫落過(guò)程中，新生細(xì)胞不斷接替不至于屏障產(chǎn)生漏口使對(duì)酸極為敏感的基膜暴露于胃腔。胃上皮有很強(qiáng)的抗酸能力，研究發(fā)現(xiàn)在體外情況下大鼠胃上皮暴露于pH0.8的溶液80min而不受損傷。培養(yǎng)的主細(xì)胞頂膜對(duì)酸的抵抗力很強(qiáng)，暴露于pH2.0溶液4h未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞損傷，但將基底側(cè)細(xì)胞膜暴露于pH5.5溶液將很快會(huì)發(fā)生損傷。頂膜電阻高于基底側(cè)膜表明頂膜對(duì)離子通透性低于基底側(cè)膜。這提示胃上皮細(xì)胞頂膜能夠抵御高濃度酸的損傷，而與粘液、HCO3-、粘膜血流無(wú)關(guān)。
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5. 胃粘膜血流
GMBF在胃粘膜保護(hù)機(jī)制中處于非�；A(chǔ)的地位。胃表面上皮層下致密毛細(xì)血管網(wǎng)給上皮提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧，清除和稀釋從胃腔逆流入粘膜內(nèi)的毒性物質(zhì)(H+)。當(dāng)上皮層損傷時(shí)，微循環(huán)為損傷部位修復(fù)創(chuàng)造必需的微環(huán)境(包括維持粘液帽內(nèi)pH)。當(dāng)粘膜暴露于刺激劑或酸逆流發(fā)生時(shí)，GMBF明顯而快速地升高，其意義在于清除或稀釋逆流的損傷因子。國(guó)外有文獻(xiàn)認(rèn)為胃粘膜pH/GMBF比值是評(píng)價(jià)胃粘膜損傷的敏感指標(biāo)。
6. 巰基
對(duì)巰基物質(zhì)胃粘膜細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)其與抑制胃酸分泌或胃蛋白酶活性、加強(qiáng)粘液-HCO3-屏障或促進(jìn)PG、SS合成無(wú)明顯關(guān)系，而與維持胃粘膜血管形態(tài)和機(jī)能完整性及抗自由基損傷有關(guān)，前一作用呈糖皮質(zhì)激素依賴性。GSH不僅可直接清除自由基，還可與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)及谷胱甘肽還原酶(GSH-R)組成GSH-Px自由基清除系統(tǒng)，防止氧自由基對(duì)組織細(xì)胞的損傷。
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7. 整復(fù)
整復(fù)(restitution)或重建(reconstitution)是指胃小凹健康細(xì)胞快速遷移以覆蓋裸露基底膜的上皮修復(fù)過(guò)程。在上皮受損、腔內(nèi)pH較低情況下，細(xì)胞碎片、粘液、血漿(纖維素、白蛋白等蛋白)組成的覆蓋于損傷部位的“mucoid cap”保護(hù)基底膜作為整復(fù)上皮遷移的支撐。粘液帽提供上皮整復(fù)所需的微環(huán)境。調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞在裸露的基底膜上移行的因素尚不清楚。有證據(jù)提示某些生長(zhǎng)因子可能參與該過(guò)程。我們研究發(fā)現(xiàn)：隨著重復(fù)應(yīng)激次數(shù)的增加，組織學(xué)證實(shí)粘膜細(xì)胞呈現(xiàn)活躍的增殖及修復(fù)狀態(tài)，EGF、TGFα及EGFR三種細(xì)胞因子表達(dá)水平的變化與耐受性細(xì)胞保護(hù)作用發(fā)生的時(shí)間進(jìn)程完全一致，提示EGF、TGFα及EGFR與應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜耐受性細(xì)胞保護(hù)作用有關(guān)。, 百拇醫(yī)藥(李兆申)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/147.htm