應(yīng)激性潰瘍發(fā)病及胃黏膜保護細(xì)胞與分子機制研究進展(6)
我們研究發(fā)現(xiàn)：pS2， ITF不僅可能參與胃粘膜早期重建，還有可能參與胃粘膜慢修復(fù)反應(yīng)；pS2 、ITF可能通過加速上皮移行及增加胃粘膜血流量而在胃粘膜損傷早期修復(fù)中起重要作用；pS2、ITF可能通過介導(dǎo)細(xì)胞增殖反應(yīng)，從而參與胃粘膜適應(yīng)性細(xì)胞保護。
2. 細(xì)胞凋亡
急性胃粘膜損傷過程中不但伴隨胃粘膜細(xì)胞增殖能力的下降同時伴隨著大量細(xì)胞凋亡的發(fā)生。粘膜損傷部位及其周圍組織細(xì)胞生成、釋放大量的細(xì)胞因子，對細(xì)胞的增殖和凋亡發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其中TNF-a、ET-1促進細(xì)胞凋亡發(fā)生，IL-4抑制細(xì)胞凋亡發(fā)生，NO、IL-1對細(xì)胞凋亡發(fā)揮多重調(diào)節(jié)作用。凋亡發(fā)生是一個由基因調(diào)控的主動死亡過程，目前研究較多的與凋亡相關(guān)的有Bcl-2/Bax基因家族、Fas/FasL、c-fos等原癌基因家族，這些基因的表達(dá)與急性胃粘膜損傷中細(xì)胞凋亡發(fā)生的關(guān)系說法不一。caspase家族蛋白酶的激活是許多因素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的共同通路�，F(xiàn)已明確，在應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，caspase-8和caspase-9分別是最先被激活的caspases。應(yīng)用dATP激活的細(xì)胞溶解物進行的研究表明caspase-9首先激活caspase-3和/或caspase-7，caspase-3除反過來進一步加工、激活caspase-9外，尚順序激活caspase-6和caspase-2，caspase-6隨后激活caspase-8、caspase-10及caspase-3�？梢姡趹�(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，存在著受體相關(guān)的起動因子caspase-8和caspase-10的活化。
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3. 前列腺素
Robert發(fā)現(xiàn)前列腺素具有對抗多種壞死因子致胃粘膜損傷的作用。研究表明，前列腺素的保護作用也涉及多種因素的參與和調(diào)節(jié)，如與NO和感覺神經(jīng)肽的協(xié)同作用。就前列腺素E的受體而言，目前至少發(fā)現(xiàn)有EP1，EP2，EP3和EP4四種亞型，其作用也各不相同。EP2和EP3與胃酸分泌有關(guān)，EP4涉及粘液分泌，EP1則與碳酸氫鹽分泌和平滑肌收縮有關(guān)。
90年代初，發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1和COX-2兩種同功酶，普遍認(rèn)為COX-1為要素酶(constitutive enzyme) 或管家酶，它產(chǎn)生的前列腺素參與機體正常生理過程和保護功能，如維持胃腸黏膜的完整性等；而COX-2是經(jīng)刺激迅速產(chǎn)生的誘導(dǎo)酶(inducible enzyme)，它催化合成的前列腺素參與炎癥反應(yīng)。我們研究發(fā)現(xiàn)COX-1活性抑制，從而抑制細(xì)胞保護性前列腺素的合成是NSAIDs胃粘膜損傷的主要機制；特異性COX-2抑制劑西樂葆不造成健康鼠胃粘膜損傷，有較高的胃腸道安全性，但可加重原有胃損傷。
, 百拇醫(yī)藥
4. 氧自由基
研究表明，生物體內(nèi)有許多系統(tǒng)可產(chǎn)生反應(yīng)性氧自由基(ROS)。嚴(yán)重的氧化應(yīng)激可引起細(xì)胞凋亡或壞死，但中等水平的ROS在細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中，參與構(gòu)成并調(diào)節(jié)正常及危急狀態(tài)下的生理通路，包括信號傳導(dǎo)以及某些基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄/轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控。此外，ROS通過對一些因子的直接修飾作用，或間接改變細(xì)胞內(nèi)外的氧化還原狀態(tài)而具有某些生理性刺激的作用。氧自由基在粘膜損傷及潰瘍病的發(fā)病機制中具有重要作用，防止和清除自由基也是粘膜保護的一個重要方面。研究發(fā)現(xiàn)抗氧化劑叔丁基羥基茴香醚對乙醇誘發(fā)的胃粘膜損傷具有顯著保護作用，其作用機制與誘導(dǎo)細(xì)胞保護酶如醌還原酶、谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶的活性增高有關(guān)。Ito等通過粘膜下注射醋酸制造大鼠胃潰瘍模型，發(fā)現(xiàn)潰瘍周邊粘膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增多，在用抗氧化劑丙丁酚加速潰瘍愈合的同時，能顯著降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的含量，表明丙丁酚的抗氧化機制參與了對潰瘍的治療作用�？寡趸瘎┮言趧游飳嶒炛腥〉昧溯^好的療效，其臨床效果雖尚有待評估，但畢竟為尋找新一類粘膜保護劑提供了一條新的途徑。, 百拇醫(yī)藥(李兆申)
2. 細(xì)胞凋亡
急性胃粘膜損傷過程中不但伴隨胃粘膜細(xì)胞增殖能力的下降同時伴隨著大量細(xì)胞凋亡的發(fā)生。粘膜損傷部位及其周圍組織細(xì)胞生成、釋放大量的細(xì)胞因子，對細(xì)胞的增殖和凋亡發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其中TNF-a、ET-1促進細(xì)胞凋亡發(fā)生，IL-4抑制細(xì)胞凋亡發(fā)生，NO、IL-1對細(xì)胞凋亡發(fā)揮多重調(diào)節(jié)作用。凋亡發(fā)生是一個由基因調(diào)控的主動死亡過程，目前研究較多的與凋亡相關(guān)的有Bcl-2/Bax基因家族、Fas/FasL、c-fos等原癌基因家族，這些基因的表達(dá)與急性胃粘膜損傷中細(xì)胞凋亡發(fā)生的關(guān)系說法不一。caspase家族蛋白酶的激活是許多因素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的共同通路�，F(xiàn)已明確，在應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，caspase-8和caspase-9分別是最先被激活的caspases。應(yīng)用dATP激活的細(xì)胞溶解物進行的研究表明caspase-9首先激活caspase-3和/或caspase-7，caspase-3除反過來進一步加工、激活caspase-9外，尚順序激活caspase-6和caspase-2，caspase-6隨后激活caspase-8、caspase-10及caspase-3�？梢姡趹�(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，存在著受體相關(guān)的起動因子caspase-8和caspase-10的活化。
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3. 前列腺素
Robert發(fā)現(xiàn)前列腺素具有對抗多種壞死因子致胃粘膜損傷的作用。研究表明，前列腺素的保護作用也涉及多種因素的參與和調(diào)節(jié)，如與NO和感覺神經(jīng)肽的協(xié)同作用。就前列腺素E的受體而言，目前至少發(fā)現(xiàn)有EP1，EP2，EP3和EP4四種亞型，其作用也各不相同。EP2和EP3與胃酸分泌有關(guān)，EP4涉及粘液分泌，EP1則與碳酸氫鹽分泌和平滑肌收縮有關(guān)。
90年代初，發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1和COX-2兩種同功酶，普遍認(rèn)為COX-1為要素酶(constitutive enzyme) 或管家酶，它產(chǎn)生的前列腺素參與機體正常生理過程和保護功能，如維持胃腸黏膜的完整性等；而COX-2是經(jīng)刺激迅速產(chǎn)生的誘導(dǎo)酶(inducible enzyme)，它催化合成的前列腺素參與炎癥反應(yīng)。我們研究發(fā)現(xiàn)COX-1活性抑制，從而抑制細(xì)胞保護性前列腺素的合成是NSAIDs胃粘膜損傷的主要機制；特異性COX-2抑制劑西樂葆不造成健康鼠胃粘膜損傷，有較高的胃腸道安全性，但可加重原有胃損傷。
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4. 氧自由基
研究表明，生物體內(nèi)有許多系統(tǒng)可產(chǎn)生反應(yīng)性氧自由基(ROS)。嚴(yán)重的氧化應(yīng)激可引起細(xì)胞凋亡或壞死，但中等水平的ROS在細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中，參與構(gòu)成并調(diào)節(jié)正常及危急狀態(tài)下的生理通路，包括信號傳導(dǎo)以及某些基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄/轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控。此外，ROS通過對一些因子的直接修飾作用，或間接改變細(xì)胞內(nèi)外的氧化還原狀態(tài)而具有某些生理性刺激的作用。氧自由基在粘膜損傷及潰瘍病的發(fā)病機制中具有重要作用，防止和清除自由基也是粘膜保護的一個重要方面。研究發(fā)現(xiàn)抗氧化劑叔丁基羥基茴香醚對乙醇誘發(fā)的胃粘膜損傷具有顯著保護作用，其作用機制與誘導(dǎo)細(xì)胞保護酶如醌還原酶、谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶的活性增高有關(guān)。Ito等通過粘膜下注射醋酸制造大鼠胃潰瘍模型，發(fā)現(xiàn)潰瘍周邊粘膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增多，在用抗氧化劑丙丁酚加速潰瘍愈合的同時，能顯著降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的含量，表明丙丁酚的抗氧化機制參與了對潰瘍的治療作用�？寡趸瘎┮言趧游飳嶒炛腥〉昧溯^好的療效，其臨床效果雖尚有待評估，但畢竟為尋找新一類粘膜保護劑提供了一條新的途徑。, 百拇醫(yī)藥(李兆申)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/149.htm