膽固醇酯運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化(2)
1.周圍細(xì)胞釋出C、 PL在血漿中組成前β1-HDL(Pre-β1HDL). 2.前β1-HDL與細(xì)胞表面特異受體結(jié)合,細(xì)胞C轉(zhuǎn)入HDL. 3.卵磷脂膽固醇;D(zhuǎn)移酶(LCAT)與成熟HDL結(jié)合使HDL形狀改變,Apo-A1抑制早期CRT中的LCAT,但HDL構(gòu)型改變后能激活LCAT. 4.C、PL繼續(xù)在HDL中積蓄,C被LCAT轉(zhuǎn)變成CE. 5. CETP轉(zhuǎn)運(yùn)CE至含apo-B脂蛋白并交換TG,生成富含TG的HDL2。LDL, VLDL易位到肝或周圍細(xì)胞. 6. HDL-TG被肝脂酶(HL)水解,釋出的游離脂肪酸(FA)、CE和HDL殘核(HDL-R)被肝攝取,產(chǎn)生的HDL3返回循環(huán),CETP、HL作用HDL2釋出apo-A1生成前β1-HDL和游離apo-A1.
2. CETP轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究
高CETP活性動(dòng)物注射CETP單抗后血漿CETP活性抑制引起HDL-C降低,顆粒變大,富含apoB脂蛋白膽固醇減少。轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)于研究CETP的體內(nèi)作用提供良好的動(dòng)物模型,因?yàn)榉寝D(zhuǎn)基因小鼠血漿無(wú)CETP活性,當(dāng)人CETP轉(zhuǎn)基因小鼠基因表達(dá)量相當(dāng)于人血漿CETP濃度時(shí)HDL-C下降25%,HDL顆粒變小。猴CETP轉(zhuǎn)基因小鼠血漿CETP水平升高,加速胸主動(dòng)脈As斑塊形成。應(yīng)該指出,體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果往往不能在人體內(nèi)復(fù)制,例如小鼠脂蛋白和膽固醇代謝是在缺乏CETP情況下協(xié)調(diào)的,當(dāng)轉(zhuǎn)入人CETP基因后(特別是基因的過(guò)度表達(dá))建立的模型是在CETP參與下新的代謝平衡,所以有的實(shí)驗(yàn)結(jié)論不能生硬引證到人體中。
3. CETP基因缺陷患者及其脂蛋白異常
1989年Brown首次報(bào)道一個(gè)日本家族(9名成員)伴高α-脂蛋白血癥和CE轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺失,發(fā)現(xiàn)CETP基因14內(nèi)元 5'剪接供體位點(diǎn)突變G-A (I14A),不能形成正常的mRNA和CETP。2名純合子患者HDL-C高達(dá)6.42和4.53mmol/L(248 和175mg/dl),apoA1 239和147mg/dl,血漿CETP活性和濃度均為0,HDL和VLDL顆粒增大,LDL-C、apoB下降。4名雜合子患者HDL-C稍高于正常人,HDL2/HDL3升高,apoA1水平正常,CETP活性和濃度明顯降低。繼后日本、歐洲、美國(guó)等發(fā)現(xiàn)多種CETP基因缺陷。
大量資料證實(shí)日本是目前世界上CETP基因缺陷最頻發(fā)的國(guó)家,主要有二種基因缺陷類型,I14A約占日本人口1%~2%,高α-脂蛋白血癥(HALP: HDL-C≥2.58 mmol/L或100mg/dl)的20%。
另一種為15外元錯(cuò)義突變442Asp-Gly(D442G),接近CETP羧基端活性位置,CETP生物合成和特異活性都降低,血漿CETP濃度和活性類似I14A,但HDL-C輕度至中度升高,這類基因缺陷約占日本人口4.5-7%,HALP的18%,很顯然,CETP基因缺陷足以影響日本人群HDL-C濃度和活性。
二、本科CETP實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果
1.不同年齡,性別中國(guó)健康人血清CETP水平(表1)
, http://www.www.srpcoatings.com(莊一義)
2. CETP轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究
高CETP活性動(dòng)物注射CETP單抗后血漿CETP活性抑制引起HDL-C降低,顆粒變大,富含apoB脂蛋白膽固醇減少。轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)于研究CETP的體內(nèi)作用提供良好的動(dòng)物模型,因?yàn)榉寝D(zhuǎn)基因小鼠血漿無(wú)CETP活性,當(dāng)人CETP轉(zhuǎn)基因小鼠基因表達(dá)量相當(dāng)于人血漿CETP濃度時(shí)HDL-C下降25%,HDL顆粒變小。猴CETP轉(zhuǎn)基因小鼠血漿CETP水平升高,加速胸主動(dòng)脈As斑塊形成。應(yīng)該指出,體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果往往不能在人體內(nèi)復(fù)制,例如小鼠脂蛋白和膽固醇代謝是在缺乏CETP情況下協(xié)調(diào)的,當(dāng)轉(zhuǎn)入人CETP基因后(特別是基因的過(guò)度表達(dá))建立的模型是在CETP參與下新的代謝平衡,所以有的實(shí)驗(yàn)結(jié)論不能生硬引證到人體中。
3. CETP基因缺陷患者及其脂蛋白異常
1989年Brown首次報(bào)道一個(gè)日本家族(9名成員)伴高α-脂蛋白血癥和CE轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺失,發(fā)現(xiàn)CETP基因14內(nèi)元 5'剪接供體位點(diǎn)突變G-A (I14A),不能形成正常的mRNA和CETP。2名純合子患者HDL-C高達(dá)6.42和4.53mmol/L(248 和175mg/dl),apoA1 239和147mg/dl,血漿CETP活性和濃度均為0,HDL和VLDL顆粒增大,LDL-C、apoB下降。4名雜合子患者HDL-C稍高于正常人,HDL2/HDL3升高,apoA1水平正常,CETP活性和濃度明顯降低。繼后日本、歐洲、美國(guó)等發(fā)現(xiàn)多種CETP基因缺陷。
大量資料證實(shí)日本是目前世界上CETP基因缺陷最頻發(fā)的國(guó)家,主要有二種基因缺陷類型,I14A約占日本人口1%~2%,高α-脂蛋白血癥(HALP: HDL-C≥2.58 mmol/L或100mg/dl)的20%。
另一種為15外元錯(cuò)義突變442Asp-Gly(D442G),接近CETP羧基端活性位置,CETP生物合成和特異活性都降低,血漿CETP濃度和活性類似I14A,但HDL-C輕度至中度升高,這類基因缺陷約占日本人口4.5-7%,HALP的18%,很顯然,CETP基因缺陷足以影響日本人群HDL-C濃度和活性。
二、本科CETP實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果
1.不同年齡,性別中國(guó)健康人血清CETP水平(表1)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/185.htm