腎上腺素受體與心力衰竭(1)
腎上腺素受體(adrenergic receptor, AR)與心力衰竭(簡稱心衰)存在密切聯(lián)系。研究表明,心衰時交感神經(jīng)持續(xù)激活,循環(huán)兒茶酚胺水平與心衰的程度及預(yù)后密切相關(guān)[1],而交感神經(jīng)張力的改變直接通過AR介導(dǎo)引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng),影響心衰的進(jìn)程。本文對心衰時心臟AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的改變,以及這些改變在心衰治療學(xué)中的意義進(jìn)行綜述。
1 AR在心臟中的分布、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與介導(dǎo)的效應(yīng)
AR屬于鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)膜表面受體家族,由3個細(xì)胞外環(huán)、7個疏水性跨膜區(qū)及3個細(xì)胞內(nèi)環(huán)組成。根據(jù)對特異性配基的親和性、激動后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與生物學(xué)效應(yīng)的特點(diǎn)以及基因的結(jié)構(gòu)與染色體定位,AR分為α1-、α2-與β-AR三型,每一型又由多種亞型組成[2]。分布在心臟中的AR主要以β-與α1-AR為主。以下分別對β-與α1-AR各亞型在心臟中的分布、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與介導(dǎo)的效應(yīng)作一簡要介紹。
, 百拇醫(yī)藥
1.1 β-AR
目前已有三種亞型β-AR從哺乳動物組織中得到分子克隆,即β1-、β2-與β3-AR。人類心臟中以β1-AR分布為主,約占3/4,其次為β2-AR。β3-AR主要分布于脂肪組織中,在人類心臟中是否有表達(dá)尚有爭議。近年來有學(xué)者提出哺乳動物心臟中尚存在第4種β-AR,即β4-AR,但尚未得到克隆,有待于進(jìn)一步證實(shí)[3]。
β1-AR在介導(dǎo)心臟功能中占主導(dǎo)地位。心臟β1-AR激動后與Gs偶聯(lián),通過激活心肌細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)使細(xì)胞內(nèi)cAMP升高。后者作為胞內(nèi)第二信使激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA),通過對L-型Ca2+通道的磷酸化作用使細(xì)胞膜對Ca2+的通透性增大,引起Ca2+內(nèi)流增加產(chǎn)生正性變力效應(yīng)。近年來的研究表明,Gs本身也可直接調(diào)節(jié)L-型Ca2+通道和Na+通道的通透性。
, 百拇醫(yī)藥
以往認(rèn)為心臟β2-AR與β1-AR同樣是與Gs偶聯(lián)的,通過β2-AR-Gs-AC信號途徑介導(dǎo)心肌正性變力效應(yīng)。轉(zhuǎn)基因研究亦顯示過度表達(dá)β2-AR的小鼠心肌AC活性增高,心肌收縮力增強(qiáng)[4]。最近肖瑞平等研究發(fā)現(xiàn),雖然β1-與β2-AR均能增強(qiáng)L-型Ca2+電流(ICa)、細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變(Cai)和細(xì)胞收縮強(qiáng)度,但二者介導(dǎo)的心肌舒張效應(yīng)卻不同;β2-AR介導(dǎo)的細(xì)胞收縮及Cai增加與cAMP的產(chǎn)生亦無預(yù)期中的相關(guān)性,提示β2-AR具有獨(dú)立的功能。在此基礎(chǔ)上,他們采用光親和性標(biāo)記技術(shù)首先證實(shí)β2-AR同時與Gs和Gi偶聯(lián),Gi通路對Gs通路信號向細(xì)胞內(nèi)的擴(kuò)散起屏蔽作用,從而使β2-AR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有空間局限性,并由此出現(xiàn)不同于β1-AR的功能特征[5]。晚近研究發(fā)現(xiàn),Gi激活后可通過RAF、RAS途徑引起MAPK激活,繼而引起細(xì)胞核內(nèi)與生長有關(guān)的基因表達(dá),由此推測β2-AR激動可能與心肌細(xì)胞生長和心肌肥厚有較密切的聯(lián)系[6]。
, http://www.www.srpcoatings.com
1.2 α1-AR
大多數(shù)哺乳動物心臟中均存在相當(dāng)數(shù)量的α1-AR,在人類其密度約為β-AR的一半。三種亞型α1-AR,即α1A-、α1B-與α1D-AR,在心臟中均有表達(dá)。本研究室的研究確定大鼠心臟α1A-、α1B-與α1D-AR的分布比例約為25:45:30[7]。
心臟α1-AR激動后與Gq/11偶聯(lián),通過激活磷酯酶C(phospholipase C, PLC)使磷酸肌醇信號途徑被激活,產(chǎn)生三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)和二;视(diacylglycerol, DAG)。IP3和DAG具有胞內(nèi)第二信使的功能,分別激動IP3-Ca2+和DAG-蛋白激酶C(PKC)信號途徑,介導(dǎo)心肌正性變力效應(yīng),其中α1A與α1B亞型介導(dǎo)的效應(yīng)相似,而α1D幾乎不發(fā)揮作用[7]。有報(bào)道,過度表達(dá)α1B亞型的轉(zhuǎn)基因小鼠DAG明顯增多,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能增強(qiáng)[8]。在α1-與β-AR間還存在復(fù)雜的交互作用(cross talk)[9]。, 百拇醫(yī)藥(韓啟德 侯嶸)
1 AR在心臟中的分布、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與介導(dǎo)的效應(yīng)
AR屬于鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)膜表面受體家族,由3個細(xì)胞外環(huán)、7個疏水性跨膜區(qū)及3個細(xì)胞內(nèi)環(huán)組成。根據(jù)對特異性配基的親和性、激動后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與生物學(xué)效應(yīng)的特點(diǎn)以及基因的結(jié)構(gòu)與染色體定位,AR分為α1-、α2-與β-AR三型,每一型又由多種亞型組成[2]。分布在心臟中的AR主要以β-與α1-AR為主。以下分別對β-與α1-AR各亞型在心臟中的分布、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與介導(dǎo)的效應(yīng)作一簡要介紹。
, 百拇醫(yī)藥
1.1 β-AR
目前已有三種亞型β-AR從哺乳動物組織中得到分子克隆,即β1-、β2-與β3-AR。人類心臟中以β1-AR分布為主,約占3/4,其次為β2-AR。β3-AR主要分布于脂肪組織中,在人類心臟中是否有表達(dá)尚有爭議。近年來有學(xué)者提出哺乳動物心臟中尚存在第4種β-AR,即β4-AR,但尚未得到克隆,有待于進(jìn)一步證實(shí)[3]。
β1-AR在介導(dǎo)心臟功能中占主導(dǎo)地位。心臟β1-AR激動后與Gs偶聯(lián),通過激活心肌細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)使細(xì)胞內(nèi)cAMP升高。后者作為胞內(nèi)第二信使激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA),通過對L-型Ca2+通道的磷酸化作用使細(xì)胞膜對Ca2+的通透性增大,引起Ca2+內(nèi)流增加產(chǎn)生正性變力效應(yīng)。近年來的研究表明,Gs本身也可直接調(diào)節(jié)L-型Ca2+通道和Na+通道的通透性。
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以往認(rèn)為心臟β2-AR與β1-AR同樣是與Gs偶聯(lián)的,通過β2-AR-Gs-AC信號途徑介導(dǎo)心肌正性變力效應(yīng)。轉(zhuǎn)基因研究亦顯示過度表達(dá)β2-AR的小鼠心肌AC活性增高,心肌收縮力增強(qiáng)[4]。最近肖瑞平等研究發(fā)現(xiàn),雖然β1-與β2-AR均能增強(qiáng)L-型Ca2+電流(ICa)、細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變(Cai)和細(xì)胞收縮強(qiáng)度,但二者介導(dǎo)的心肌舒張效應(yīng)卻不同;β2-AR介導(dǎo)的細(xì)胞收縮及Cai增加與cAMP的產(chǎn)生亦無預(yù)期中的相關(guān)性,提示β2-AR具有獨(dú)立的功能。在此基礎(chǔ)上,他們采用光親和性標(biāo)記技術(shù)首先證實(shí)β2-AR同時與Gs和Gi偶聯(lián),Gi通路對Gs通路信號向細(xì)胞內(nèi)的擴(kuò)散起屏蔽作用,從而使β2-AR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有空間局限性,并由此出現(xiàn)不同于β1-AR的功能特征[5]。晚近研究發(fā)現(xiàn),Gi激活后可通過RAF、RAS途徑引起MAPK激活,繼而引起細(xì)胞核內(nèi)與生長有關(guān)的基因表達(dá),由此推測β2-AR激動可能與心肌細(xì)胞生長和心肌肥厚有較密切的聯(lián)系[6]。
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1.2 α1-AR
大多數(shù)哺乳動物心臟中均存在相當(dāng)數(shù)量的α1-AR,在人類其密度約為β-AR的一半。三種亞型α1-AR,即α1A-、α1B-與α1D-AR,在心臟中均有表達(dá)。本研究室的研究確定大鼠心臟α1A-、α1B-與α1D-AR的分布比例約為25:45:30[7]。
心臟α1-AR激動后與Gq/11偶聯(lián),通過激活磷酯酶C(phospholipase C, PLC)使磷酸肌醇信號途徑被激活,產(chǎn)生三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)和二;视(diacylglycerol, DAG)。IP3和DAG具有胞內(nèi)第二信使的功能,分別激動IP3-Ca2+和DAG-蛋白激酶C(PKC)信號途徑,介導(dǎo)心肌正性變力效應(yīng),其中α1A與α1B亞型介導(dǎo)的效應(yīng)相似,而α1D幾乎不發(fā)揮作用[7]。有報(bào)道,過度表達(dá)α1B亞型的轉(zhuǎn)基因小鼠DAG明顯增多,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能增強(qiáng)[8]。在α1-與β-AR間還存在復(fù)雜的交互作用(cross talk)[9]。, 百拇醫(yī)藥(韓啟德 侯嶸)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/253.htm