腎上腺素受體與心力衰竭(2)
心臟α1-AR還介導(dǎo)心肌細胞蛋白質(zhì)的合成，在心肌細胞生長中發(fā)揮作用，其中以α1A亞型效率最高，而α1D亞型幾乎不參與[7]。
2 心衰時β-AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變
由于β-AR在介導(dǎo)心臟功能中占優(yōu)勢，故對心衰時心臟β-AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變研究最為深入。大量研究表明，心衰時心臟β-AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變主要表現(xiàn)在以下兩個方面：
2.1 β-AR減敏
β-AR作為G蛋白偶聯(lián)受體，其密度及與G蛋白相互作用的功能在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及翻譯后水平受到調(diào)節(jié)。在b-AR基因的5'端側(cè)翼序列中含有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)域，cAMP-反應(yīng)元件(cAMP-response element,CRE)即為其中之一。CRE是一個8bp回文結(jié)構(gòu)的順式調(diào)節(jié)元件(TGACGTCA)，可被轉(zhuǎn)錄因子CRE結(jié)合蛋白(CRE-binding protein, CREB)識別，與其以二聚體的形式結(jié)合后被激活，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。這一過程受PKA磷酸化作用的調(diào)控。這樣，當(dāng)β-AR與激動劑結(jié)合后，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活本身就可以通過cAMP-PKA-CREB途徑提高受體的轉(zhuǎn)錄水平，此為轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)[10]。通過這一機制可使b-AR在被激動后的早期階段出現(xiàn)短暫的mRNA水平升高。
, http://www.www.srpcoatings.com
然而當(dāng)β-AR持續(xù)激動時往往發(fā)生其對激動劑的敏感性下降，稱為減敏(desensitization)。減敏的機制之一是β-AR mRNA水平降低導(dǎo)致蛋白水平的表達減少，即受體密度下調(diào)(down-regulation),此為轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。造成受體mRNA減少的原因尚不清楚，有人認(rèn)為與一種CRE抑制物-CRE調(diào)節(jié)子(CRE modulator, CREM)的作用有關(guān)[11]，還有人認(rèn)為與一種RNA結(jié)合蛋白有關(guān)，其中mRNA結(jié)合蛋白AUF1可在β-AR mRNA的3'端非翻譯區(qū)與富含A+U的元件結(jié)合，使mRNA的穩(wěn)定性降低，從而使蛋白水平的表達減少[12]。受體密度下調(diào)為一種緩慢減敏機制，需要若干小時才能完成。
β-AR發(fā)生減敏的另一機制是與Gs脫偶聯(lián)(uncoupled)。研究發(fā)現(xiàn)，β1-與β2-AR第3細胞內(nèi)環(huán)及羧基端含有蛋白激酶的磷酸化位點，可作為蛋白激酶的底物，磷酸化后造成受體功能喪失，從而使其與Gs蛋白脫偶聯(lián)，此為翻譯后水平的調(diào)節(jié)。β-AR可被兩類激酶識別。一類為β-AR激酶(β-AR
, 百拇醫(yī)藥
kinase, β-ARK)，屬于G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRK)家族，有β-ARK1與β-ARK2兩個異構(gòu)體，二者在哺乳動物心臟中均有表達，可引起對β-AR高度特異的同源性減敏。需要指出的是，只有與配體結(jié)合的受體才能成為b-ARK的底物，此時一種被稱為β-arrestin的胞漿蛋白被啟動，后者有β-arrestin1和β-arrestin2兩個異構(gòu)體，與受體結(jié)合后導(dǎo)致受體與Gs脫偶聯(lián)。這屬于一種快速減敏機制，t1/2僅為20秒。另一類可識別β-AR的激酶是PKA。與β-ARK相比，它對β-AR的磷酸化作用相對較慢(t1/2為3.5分鐘)，但在激動劑濃度相當(dāng)?shù)蜁r就可起作用，引起β-AR的異源性減敏[13]。
早在80年代初，Bristow 等就報道慢性心衰患者存在β-AR密度下調(diào)。此結(jié)果被以后的許多研究所證實，并發(fā)現(xiàn)β-AR下調(diào)僅與心衰的嚴(yán)重程度有關(guān)而與引起心衰的病因無關(guān)。有資料顯示，正常心室肌β1-與β2-AR的比值約為77:23，而當(dāng)發(fā)生心衰時二者的比值可降至60:38。引起這一改變的原因是心肌β1-AR的密度明顯減少，其介導(dǎo)的正性變力效應(yīng)亦明顯降低，而心肌β2-AR的密度并無明顯變化[14]。這一改變在擴張性心肌病或缺血性心肌病等心肌明顯受損的慢性充血性心衰患者中尤為明顯。1993年Ungerer和Bristow等分別采用定量RT-PCR和RNA酶保護法對β1-與β2-AR mRNA水平的表達進行了測定，均證實衰竭心肌β1-AR mRNA的穩(wěn)態(tài)水平明顯降低，而β2-AR在mRNA水平的表達無明顯變化，提示由心臟β1-AR mRNA表達減少或降解增多導(dǎo)致的蛋白水平降低是導(dǎo)致β1-AR密度下調(diào)的主要原因。心衰時心臟β2-AR的密度雖無明顯變化，但會出現(xiàn)功能性脫偶聯(lián)，其機制被認(rèn)為與β-ARK mRNA表達增高或活性增加有關(guān)，且主要以β-ARK1的改變?yōu)橹鳌＆?arrestin-1和β-arrestin-2的穩(wěn)態(tài)水平以及PKA活性在人類正常與衰竭心臟相似[15]。, 百拇醫(yī)藥(韓啟德 侯嶸)
2 心衰時β-AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變
由于β-AR在介導(dǎo)心臟功能中占優(yōu)勢，故對心衰時心臟β-AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變研究最為深入。大量研究表明，心衰時心臟β-AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變主要表現(xiàn)在以下兩個方面：
2.1 β-AR減敏
β-AR作為G蛋白偶聯(lián)受體，其密度及與G蛋白相互作用的功能在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及翻譯后水平受到調(diào)節(jié)。在b-AR基因的5'端側(cè)翼序列中含有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)域，cAMP-反應(yīng)元件(cAMP-response element,CRE)即為其中之一。CRE是一個8bp回文結(jié)構(gòu)的順式調(diào)節(jié)元件(TGACGTCA)，可被轉(zhuǎn)錄因子CRE結(jié)合蛋白(CRE-binding protein, CREB)識別，與其以二聚體的形式結(jié)合后被激活，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。這一過程受PKA磷酸化作用的調(diào)控。這樣，當(dāng)β-AR與激動劑結(jié)合后，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活本身就可以通過cAMP-PKA-CREB途徑提高受體的轉(zhuǎn)錄水平，此為轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)[10]。通過這一機制可使b-AR在被激動后的早期階段出現(xiàn)短暫的mRNA水平升高。
, http://www.www.srpcoatings.com
然而當(dāng)β-AR持續(xù)激動時往往發(fā)生其對激動劑的敏感性下降，稱為減敏(desensitization)。減敏的機制之一是β-AR mRNA水平降低導(dǎo)致蛋白水平的表達減少，即受體密度下調(diào)(down-regulation),此為轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。造成受體mRNA減少的原因尚不清楚，有人認(rèn)為與一種CRE抑制物-CRE調(diào)節(jié)子(CRE modulator, CREM)的作用有關(guān)[11]，還有人認(rèn)為與一種RNA結(jié)合蛋白有關(guān)，其中mRNA結(jié)合蛋白AUF1可在β-AR mRNA的3'端非翻譯區(qū)與富含A+U的元件結(jié)合，使mRNA的穩(wěn)定性降低，從而使蛋白水平的表達減少[12]。受體密度下調(diào)為一種緩慢減敏機制，需要若干小時才能完成。
β-AR發(fā)生減敏的另一機制是與Gs脫偶聯(lián)(uncoupled)。研究發(fā)現(xiàn)，β1-與β2-AR第3細胞內(nèi)環(huán)及羧基端含有蛋白激酶的磷酸化位點，可作為蛋白激酶的底物，磷酸化后造成受體功能喪失，從而使其與Gs蛋白脫偶聯(lián)，此為翻譯后水平的調(diào)節(jié)。β-AR可被兩類激酶識別。一類為β-AR激酶(β-AR
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kinase, β-ARK)，屬于G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRK)家族，有β-ARK1與β-ARK2兩個異構(gòu)體，二者在哺乳動物心臟中均有表達，可引起對β-AR高度特異的同源性減敏。需要指出的是，只有與配體結(jié)合的受體才能成為b-ARK的底物，此時一種被稱為β-arrestin的胞漿蛋白被啟動，后者有β-arrestin1和β-arrestin2兩個異構(gòu)體，與受體結(jié)合后導(dǎo)致受體與Gs脫偶聯(lián)。這屬于一種快速減敏機制，t1/2僅為20秒。另一類可識別β-AR的激酶是PKA。與β-ARK相比，它對β-AR的磷酸化作用相對較慢(t1/2為3.5分鐘)，但在激動劑濃度相當(dāng)?shù)蜁r就可起作用，引起β-AR的異源性減敏[13]。
早在80年代初，Bristow 等就報道慢性心衰患者存在β-AR密度下調(diào)。此結(jié)果被以后的許多研究所證實，并發(fā)現(xiàn)β-AR下調(diào)僅與心衰的嚴(yán)重程度有關(guān)而與引起心衰的病因無關(guān)。有資料顯示，正常心室肌β1-與β2-AR的比值約為77:23，而當(dāng)發(fā)生心衰時二者的比值可降至60:38。引起這一改變的原因是心肌β1-AR的密度明顯減少，其介導(dǎo)的正性變力效應(yīng)亦明顯降低，而心肌β2-AR的密度并無明顯變化[14]。這一改變在擴張性心肌病或缺血性心肌病等心肌明顯受損的慢性充血性心衰患者中尤為明顯。1993年Ungerer和Bristow等分別采用定量RT-PCR和RNA酶保護法對β1-與β2-AR mRNA水平的表達進行了測定，均證實衰竭心肌β1-AR mRNA的穩(wěn)態(tài)水平明顯降低，而β2-AR在mRNA水平的表達無明顯變化，提示由心臟β1-AR mRNA表達減少或降解增多導(dǎo)致的蛋白水平降低是導(dǎo)致β1-AR密度下調(diào)的主要原因。心衰時心臟β2-AR的密度雖無明顯變化，但會出現(xiàn)功能性脫偶聯(lián)，其機制被認(rèn)為與β-ARK mRNA表達增高或活性增加有關(guān)，且主要以β-ARK1的改變?yōu)橹鳌＆?arrestin-1和β-arrestin-2的穩(wěn)態(tài)水平以及PKA活性在人類正常與衰竭心臟相似[15]。, 百拇醫(yī)藥(韓啟德 侯嶸)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/254.htm