腎上腺素受體與心力衰竭(4)
3 心衰時(shí)α1-AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變
有關(guān)心衰時(shí)α1-AR及其介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變，報(bào)道不一[22]。在心衰動物模型研究中，采用的模型不同，研究結(jié)果各異。據(jù)Li等于1993年報(bào)道，心動過速誘發(fā)的狗心衰模型雖然其心臟的α1-AR密度正常，但功能降低。在敘利亞倉鼠心肌病心衰模型研究中卻發(fā)現(xiàn)，α1-AR激動介導(dǎo)的心肌正性變力效應(yīng)增強(qiáng)，而α1-AR密度不變或上調(diào)。甚至同為自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)心衰模型，雖然大多數(shù)研究顯示，心衰早期心臟的α1-AR密度上調(diào)，但至心衰終末期，由于SHR的來源不同，實(shí)驗(yàn)條件的差異，或采用的放射性配基不同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦不同，一些研究顯示α1-AR密度無變化，而另一些報(bào)道明顯下調(diào)，同時(shí)伴IP3減少。人類心衰研究結(jié)果亦有差異，但可以看出一個(gè)趨勢，即在心衰早、中期，心臟α1-AR密度及介導(dǎo)的效應(yīng)在衰竭與正常心肌間無差異，甚至增強(qiáng)。
, http://www.www.srpcoatings.com
由于心衰時(shí)同時(shí)存在心臟b-AR密度及功能的改變，提示α1-與β-AR的比例可能較單一α1-或β-AR的改變更有意義。Morgen等于1995年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持以上假說。他們在心肌梗塞心衰模型研究中發(fā)現(xiàn)，α1-AR拮抗劑對心衰患者的死亡率并無影響，這可能與β-AR信號途徑反被激活有關(guān)。心衰時(shí)β-AR減敏，此時(shí)α1-AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能作為一種儲備機(jī)制發(fā)揮作用，以維持心肌收縮[20]。
因α1-AR激動劑對心肌的正性變力效應(yīng)明顯小于β-AR，且心臟α1-AR主要參與心肌細(xì)胞的增殖，故目前認(rèn)為，α1-AR-Gq/11-PLC信號途徑在介導(dǎo)心肌肥厚中的意義可能較調(diào)節(jié)心肌收縮力更為重要[21]。1997年德國學(xué)者Schnabel等對TG(mREN2)27腎素轉(zhuǎn)基因大鼠的研究結(jié)果支持以上觀點(diǎn)[23]。他們發(fā)現(xiàn)，12~14周齡、已出現(xiàn)明顯心肌肥厚的TG(mREN2)27大鼠心臟α1-AR密度較對照組升高了80%，而α1-AR激動劑苯腎上腺素對心肌的正性變力效應(yīng)卻明顯降低。進(jìn)一步采用RT-PCR和Western blot對其左心室Gaq/11 mRNA和蛋白水平進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)與對照無差異，有意義的是，PLC活性降低了32%，提示TG(mREN2)27大鼠α1-AR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減敏發(fā)生在G蛋白環(huán)節(jié)之后。
, 百拇醫(yī)藥
綜上所述，心衰時(shí)心臟AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)存在明顯改變，主要表現(xiàn)為心臟β1-AR密度下調(diào)或功能性脫偶聯(lián)，β-ARK活性升高，Gi上調(diào)，AC活性降低及cAMP減少,同時(shí)有cAMP依賴的基因表達(dá)改變；心衰時(shí)心臟α1-AR在介導(dǎo)心肌收縮效應(yīng)中可能不起主要作用，但在心肌肥厚發(fā)生的病理生理機(jī)制中可能起重要作用。
4 AR與心衰治療學(xué)
4.1
β-AR拮抗劑的使用
如前所述，在心衰早期，心臟交感神經(jīng)的激活通過AR介導(dǎo)發(fā)揮代償作用，以增強(qiáng)心肌收縮力。這也為急性心衰時(shí)擬交感活性藥物的使用提供了依據(jù)。然而交感張力持續(xù)增高卻會引起AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的減敏，使心功能進(jìn)一步惡化。臨床上亦發(fā)現(xiàn)，長期使用β-AR激動劑或III型磷酸二酯酶抑制劑反而會加劇心功能的惡化。β-AR拮抗劑用于慢性心衰的治療已有20余年的歷史。該類藥物治療心衰的理論基礎(chǔ)為心衰進(jìn)程中交感神經(jīng)等神經(jīng)體液因素的激活。由于其直接作用是阻斷β-AR激動所介導(dǎo)的心肌正性變力效應(yīng)，因而在開始使用該藥時(shí)，往往不能減輕心衰癥狀，這也是許多臨床醫(yī)生放棄繼續(xù)使用該藥的最主要原因。隨著隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)的陸續(xù)開展，發(fā)現(xiàn)長期正確使用b-AR拮抗劑不僅不會使心肌收縮力降低，反而可明顯增加心衰患者的左室射血分?jǐn)?shù)，提高運(yùn)動耐量，改善患者的生活質(zhì)量。其原因之一就是該藥阻斷了β-AR持續(xù)激動時(shí)導(dǎo)致的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的減敏。薈萃分析的結(jié)果亦顯示，在心衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用β-AR拮抗劑可使心衰的死亡率降低30%，并減少患者的住院率[24,25]。1999年ACTION-HF會議確定了β-AR拮抗劑治療心衰的原則，即由左室收縮功能障礙引起的穩(wěn)定的II或III級(NYHA心衰分級)心衰患者應(yīng)該接受β-AR拮抗劑治療，除非患者對這類藥物不能耐受或存在禁忌；β-AR拮抗劑不應(yīng)在其它藥物治療無效的情況下才考慮使用，而應(yīng)及早使用，以減少死亡率。, 百拇醫(yī)藥(韓啟德 侯嶸)
有關(guān)心衰時(shí)α1-AR及其介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變，報(bào)道不一[22]。在心衰動物模型研究中，采用的模型不同，研究結(jié)果各異。據(jù)Li等于1993年報(bào)道，心動過速誘發(fā)的狗心衰模型雖然其心臟的α1-AR密度正常，但功能降低。在敘利亞倉鼠心肌病心衰模型研究中卻發(fā)現(xiàn)，α1-AR激動介導(dǎo)的心肌正性變力效應(yīng)增強(qiáng)，而α1-AR密度不變或上調(diào)。甚至同為自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)心衰模型，雖然大多數(shù)研究顯示，心衰早期心臟的α1-AR密度上調(diào)，但至心衰終末期，由于SHR的來源不同，實(shí)驗(yàn)條件的差異，或采用的放射性配基不同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦不同，一些研究顯示α1-AR密度無變化，而另一些報(bào)道明顯下調(diào)，同時(shí)伴IP3減少。人類心衰研究結(jié)果亦有差異，但可以看出一個(gè)趨勢，即在心衰早、中期，心臟α1-AR密度及介導(dǎo)的效應(yīng)在衰竭與正常心肌間無差異，甚至增強(qiáng)。
, http://www.www.srpcoatings.com
由于心衰時(shí)同時(shí)存在心臟b-AR密度及功能的改變，提示α1-與β-AR的比例可能較單一α1-或β-AR的改變更有意義。Morgen等于1995年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持以上假說。他們在心肌梗塞心衰模型研究中發(fā)現(xiàn)，α1-AR拮抗劑對心衰患者的死亡率并無影響，這可能與β-AR信號途徑反被激活有關(guān)。心衰時(shí)β-AR減敏，此時(shí)α1-AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能作為一種儲備機(jī)制發(fā)揮作用，以維持心肌收縮[20]。
因α1-AR激動劑對心肌的正性變力效應(yīng)明顯小于β-AR，且心臟α1-AR主要參與心肌細(xì)胞的增殖，故目前認(rèn)為，α1-AR-Gq/11-PLC信號途徑在介導(dǎo)心肌肥厚中的意義可能較調(diào)節(jié)心肌收縮力更為重要[21]。1997年德國學(xué)者Schnabel等對TG(mREN2)27腎素轉(zhuǎn)基因大鼠的研究結(jié)果支持以上觀點(diǎn)[23]。他們發(fā)現(xiàn)，12~14周齡、已出現(xiàn)明顯心肌肥厚的TG(mREN2)27大鼠心臟α1-AR密度較對照組升高了80%，而α1-AR激動劑苯腎上腺素對心肌的正性變力效應(yīng)卻明顯降低。進(jìn)一步采用RT-PCR和Western blot對其左心室Gaq/11 mRNA和蛋白水平進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)與對照無差異，有意義的是，PLC活性降低了32%，提示TG(mREN2)27大鼠α1-AR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減敏發(fā)生在G蛋白環(huán)節(jié)之后。
, 百拇醫(yī)藥
綜上所述，心衰時(shí)心臟AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)存在明顯改變，主要表現(xiàn)為心臟β1-AR密度下調(diào)或功能性脫偶聯(lián)，β-ARK活性升高，Gi上調(diào)，AC活性降低及cAMP減少,同時(shí)有cAMP依賴的基因表達(dá)改變；心衰時(shí)心臟α1-AR在介導(dǎo)心肌收縮效應(yīng)中可能不起主要作用，但在心肌肥厚發(fā)生的病理生理機(jī)制中可能起重要作用。
4 AR與心衰治療學(xué)
4.1
β-AR拮抗劑的使用
如前所述，在心衰早期，心臟交感神經(jīng)的激活通過AR介導(dǎo)發(fā)揮代償作用，以增強(qiáng)心肌收縮力。這也為急性心衰時(shí)擬交感活性藥物的使用提供了依據(jù)。然而交感張力持續(xù)增高卻會引起AR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的減敏，使心功能進(jìn)一步惡化。臨床上亦發(fā)現(xiàn)，長期使用β-AR激動劑或III型磷酸二酯酶抑制劑反而會加劇心功能的惡化。β-AR拮抗劑用于慢性心衰的治療已有20余年的歷史。該類藥物治療心衰的理論基礎(chǔ)為心衰進(jìn)程中交感神經(jīng)等神經(jīng)體液因素的激活。由于其直接作用是阻斷β-AR激動所介導(dǎo)的心肌正性變力效應(yīng)，因而在開始使用該藥時(shí)，往往不能減輕心衰癥狀，這也是許多臨床醫(yī)生放棄繼續(xù)使用該藥的最主要原因。隨著隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)的陸續(xù)開展，發(fā)現(xiàn)長期正確使用b-AR拮抗劑不僅不會使心肌收縮力降低，反而可明顯增加心衰患者的左室射血分?jǐn)?shù)，提高運(yùn)動耐量，改善患者的生活質(zhì)量。其原因之一就是該藥阻斷了β-AR持續(xù)激動時(shí)導(dǎo)致的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的減敏。薈萃分析的結(jié)果亦顯示，在心衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用β-AR拮抗劑可使心衰的死亡率降低30%，并減少患者的住院率[24,25]。1999年ACTION-HF會議確定了β-AR拮抗劑治療心衰的原則，即由左室收縮功能障礙引起的穩(wěn)定的II或III級(NYHA心衰分級)心衰患者應(yīng)該接受β-AR拮抗劑治療，除非患者對這類藥物不能耐受或存在禁忌；β-AR拮抗劑不應(yīng)在其它藥物治療無效的情況下才考慮使用，而應(yīng)及早使用，以減少死亡率。, 百拇醫(yī)藥(韓啟德 侯嶸)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/256.htm