急性心肌梗塞再灌注治療(3)
rPA是t-PA的缺失突變體，野生t-PA分子中的指形區(qū)(finger)、表皮生長因子(EGF)和圈形區(qū)(Kringle) 1 區(qū)域被去除。這些突變導(dǎo)致半衰期延長至18分鐘(大約為r-PA的4倍)，從而使rPA可用靜脈注射法給藥。RAPID-1 和RAPID-2結(jié)果表明rPA雙靜脈沖擊量給藥(即10MU靜脈注射，30分鐘后再給予10MU靜脈注射)其冠脈造影通暢率高于rt-PA加速給藥， 但據(jù)GUSTO-Ⅲ15059例患者的觀察，30天病死率在rPA組為7.47%，rt-PA組為7.24%；腦卒中發(fā)生率分別為1.64%和1.79%，均無顯著差別。該研究表明rPA與rt-PA比較并不能提供改善生存率方面的受益，腦卒中發(fā)生率亦相同，只是靜脈沖擊量給藥較為方便(12)。
(2)TNK-組織型纖溶酶原激活劑(TNK-t-PA)
TNK-t-PA是t-PA的突變體，通過生物工程技術(shù)特別保存野生t-PA的全部纖溶活性，但減慢藥物清除，TNK-t-PA從血漿清除較rt-PA慢4倍，因此，可允許單劑靜脈沖擊量給藥，方便病人，延長作用時間；TNK-t-PA的纖維蛋白特異性較野生t-PA強14倍，使之靶向性作用于梗塞相關(guān)的血栓而減少系統(tǒng)性纖溶酶原激活(4)。另外，TNK-t-PA對纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的去活性的抵抗力較t-PA強80倍。其內(nèi)在的致血栓作用小于其它纖溶酶原激活劑(4)。這些特性都對其溶栓治療作用有益。該藥的主要有效性證據(jù)來自TIMI 10臨床試驗。TIMI 10 A試驗采用單劑靜脈沖擊量給藥，是一劑量滴定血管造影研究，結(jié)果表明TNK-t-PA單劑靜注30-50mg，90分鐘TIMI 3級達(dá)57-64%。TIMI10 B隨機對比TNK-t-PA30或50mg單劑靜注給藥和rt-PA加速給藥的療效，試驗開始后不久50mg的劑量由于顱內(nèi)出血的危險性增加而改為40mg。結(jié)果表明，TNK-t-PA 40mg使57%的患者達(dá)到TIMI 3級灌注，與rt-PA相似，嚴(yán)重出血發(fā)生率兩組也相似(13)。較大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。
, http://www.www.srpcoatings.com
(3)重組葡萄球菌激酶(r-Sak)
r-Sak是源于金黃色葡萄球菌的纖溶酶原激活劑，由含有136個氨基酸的 單鏈多肽組成，現(xiàn)由基因重組技術(shù)制造，像SK一樣，它不能直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，而是與纖溶酶原形成1：1化學(xué)計量的復(fù)合物。Sak-纖溶酶原復(fù)合物是無活性的，只有被纖溶酶原激活物轉(zhuǎn)化為有活性的Sak-纖溶酶復(fù)合物以后方能發(fā)揮作用。該藥最具吸引力的特性之一是高度的纖維蛋白選擇性，在無纖維蛋白存在的情況下，Sak被α2抗纖溶酶迅速中和，而在有纖維蛋白存在時Sak在血栓表面高度抵抗α2抗纖溶酶的中和作用，從而使纖維蛋白降解發(fā)生在血栓局部，而限制系統(tǒng)性纖溶酶原激活(4)。在STAR(Recombinant Staphylokinase trial)臨床試驗，給予r-Sak10mg或20mg于30分鐘內(nèi)靜脈輸注(1/10劑量在2分鐘內(nèi)靜注，其余劑量在30分鐘內(nèi)靜脈輸注)，與加速給藥的rt-PA的療效進(jìn)行對比，給藥后90分鐘達(dá)到TIMI 3級血流者r-Sak10mg組為50%，20mg組為74%，rt-PA組58%；90分鐘殘余纖維蛋白水平為治療前的115±47%，而rt-PA組為68±42%(p<0.005)，顯示r-Sak冠狀動脈再通作用至少與rt-PA同樣有效，且較rt-PA具有更明顯的纖維蛋白特異性(14)。又有研究應(yīng)用靜脈沖擊量給藥方法，15mg在5分鐘內(nèi)注入，30分鐘后再重復(fù)靜注15mg，90分鐘TIMI 3級者達(dá)到68%，而rt-PA組為57%(15)。
像SK一樣，r-Sak作為異性蛋白，用藥后會激發(fā)免疫反應(yīng)(14.15)，大多數(shù)患者在用藥二周內(nèi)產(chǎn)生抗體，持續(xù)至少7個月。但這些抗體是否會產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)尚不清楚(4)。目前r-Sak臨床應(yīng)用研究尚未見過敏反應(yīng)的報道。
我國有幾個廠家研制了r-Sak，目前已完成I期臨床試驗，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗，據(jù)預(yù)試驗的初步結(jié)果，有較高再通率。, 百拇醫(yī)藥(高潤霖)
(2)TNK-組織型纖溶酶原激活劑(TNK-t-PA)
TNK-t-PA是t-PA的突變體，通過生物工程技術(shù)特別保存野生t-PA的全部纖溶活性，但減慢藥物清除，TNK-t-PA從血漿清除較rt-PA慢4倍，因此，可允許單劑靜脈沖擊量給藥，方便病人，延長作用時間；TNK-t-PA的纖維蛋白特異性較野生t-PA強14倍，使之靶向性作用于梗塞相關(guān)的血栓而減少系統(tǒng)性纖溶酶原激活(4)。另外，TNK-t-PA對纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的去活性的抵抗力較t-PA強80倍。其內(nèi)在的致血栓作用小于其它纖溶酶原激活劑(4)。這些特性都對其溶栓治療作用有益。該藥的主要有效性證據(jù)來自TIMI 10臨床試驗。TIMI 10 A試驗采用單劑靜脈沖擊量給藥，是一劑量滴定血管造影研究，結(jié)果表明TNK-t-PA單劑靜注30-50mg，90分鐘TIMI 3級達(dá)57-64%。TIMI10 B隨機對比TNK-t-PA30或50mg單劑靜注給藥和rt-PA加速給藥的療效，試驗開始后不久50mg的劑量由于顱內(nèi)出血的危險性增加而改為40mg。結(jié)果表明，TNK-t-PA 40mg使57%的患者達(dá)到TIMI 3級灌注，與rt-PA相似，嚴(yán)重出血發(fā)生率兩組也相似(13)。較大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。
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(3)重組葡萄球菌激酶(r-Sak)
r-Sak是源于金黃色葡萄球菌的纖溶酶原激活劑，由含有136個氨基酸的 單鏈多肽組成，現(xiàn)由基因重組技術(shù)制造，像SK一樣，它不能直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，而是與纖溶酶原形成1：1化學(xué)計量的復(fù)合物。Sak-纖溶酶原復(fù)合物是無活性的，只有被纖溶酶原激活物轉(zhuǎn)化為有活性的Sak-纖溶酶復(fù)合物以后方能發(fā)揮作用。該藥最具吸引力的特性之一是高度的纖維蛋白選擇性，在無纖維蛋白存在的情況下，Sak被α2抗纖溶酶迅速中和，而在有纖維蛋白存在時Sak在血栓表面高度抵抗α2抗纖溶酶的中和作用，從而使纖維蛋白降解發(fā)生在血栓局部，而限制系統(tǒng)性纖溶酶原激活(4)。在STAR(Recombinant Staphylokinase trial)臨床試驗，給予r-Sak10mg或20mg于30分鐘內(nèi)靜脈輸注(1/10劑量在2分鐘內(nèi)靜注，其余劑量在30分鐘內(nèi)靜脈輸注)，與加速給藥的rt-PA的療效進(jìn)行對比，給藥后90分鐘達(dá)到TIMI 3級血流者r-Sak10mg組為50%，20mg組為74%，rt-PA組58%；90分鐘殘余纖維蛋白水平為治療前的115±47%，而rt-PA組為68±42%(p<0.005)，顯示r-Sak冠狀動脈再通作用至少與rt-PA同樣有效，且較rt-PA具有更明顯的纖維蛋白特異性(14)。又有研究應(yīng)用靜脈沖擊量給藥方法，15mg在5分鐘內(nèi)注入，30分鐘后再重復(fù)靜注15mg，90分鐘TIMI 3級者達(dá)到68%，而rt-PA組為57%(15)。
像SK一樣，r-Sak作為異性蛋白，用藥后會激發(fā)免疫反應(yīng)(14.15)，大多數(shù)患者在用藥二周內(nèi)產(chǎn)生抗體，持續(xù)至少7個月。但這些抗體是否會產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)尚不清楚(4)。目前r-Sak臨床應(yīng)用研究尚未見過敏反應(yīng)的報道。
我國有幾個廠家研制了r-Sak，目前已完成I期臨床試驗，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗，據(jù)預(yù)試驗的初步結(jié)果，有較高再通率。, 百拇醫(yī)藥(高潤霖)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/277.htm