晚期冠心病治療的新進(jìn)展(2)
一項(xiàng)評價(jià)單獨(dú)行CABG不能完全血運(yùn)重建聯(lián)合使用TMLR治療的有效性的多中心前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)[7]初步結(jié)果顯示：術(shù)后3月時(shí)，CABG+TMLR組死亡率(3%)明顯低于單純CABG組(10%)(P=0.03)；長期資料仍在隨訪中。
關(guān)于TMR改善心肌灌注方面的機(jī)制尚待闡明，相關(guān)證據(jù)部分來源于尸解資料：Cooley等[8]發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月TMR的激光孔道呈開放狀態(tài)，部分孔道內(nèi)皮化，可能長期保持開放，可初步論證心腔內(nèi)氧合血經(jīng)激光孔道直接灌注心肌，激光孔道可與心肌其它微循環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛交通，使經(jīng)激光孔道對心肌的灌注得到改善；Berlin的研究顯示[9]：死于TMR的8名患者，他們的激光孔道在術(shù)后20天內(nèi)即閉合。亦有資料證實(shí)在閉塞的激光孔道周圍有密集的毛細(xì)血管網(wǎng)生成(Angiogenesis)，以此推測TMR的臨床效應(yīng)可能是因損傷后心肌炎癥反應(yīng)而伴發(fā)的新血管生成，或CO2激光通過釋放生物效應(yīng)促進(jìn)心肌毛細(xì)血管等心肌微循環(huán)結(jié)構(gòu)的發(fā)生發(fā)展；此外，部分學(xué)者提出由于激光對缺血區(qū)心肌神經(jīng)纖維損傷致痛覺消失或(和)造成存活心肌的丟失減少氧耗量進(jìn)而緩解患者的心絞痛癥狀[10,11,12]�？梢姡琓MR遠(yuǎn)期療效機(jī)制較復(fù)雜，尚需進(jìn)一步研究探討。
, 百拇醫(yī)藥
近年來，TMR及PTMR技術(shù)的應(yīng)用日漸增加，雖為那些晚期冠心病患者帶來了希望，但基于認(rèn)識上的不足，應(yīng)用者一定要嚴(yán)格把握其適應(yīng)癥，使之更好地為那些需要它的患者服務(wù)。
二、基因治療
促進(jìn)缺血區(qū)域新生血管的形成或促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)血管的生長是當(dāng)前國際上研究治療缺血性心臟病的熱門課題，以此而言，學(xué)者們提出了基因工程：將編碼血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的基因轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)VEGF[13]；將編碼心肌蛋白的基因引入心肌細(xì)胞，調(diào)整心肌細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)[14]等。
目前研究較多的是VEGF及纖維母細(xì)胞生長因子(FGF)，臨床應(yīng)用可采用經(jīng)靜脈、冠脈及心肌直接注射給藥，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的高效促分裂劑，它可以通過VEGF的受體促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生 (Angiogenesis)，有利于側(cè)枝循環(huán)的建立[15,16]�，F(xiàn)已成功地克隆出VEGF及受體基因，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示應(yīng)用重組VEGF基因治療冠狀動(dòng)脈和外周血管閉塞性病變，均可有效地促進(jìn)新生血管生成和側(cè)枝循環(huán)建立。
, 百拇醫(yī)藥
Douglas 等對5名嚴(yán)重的慢性心肌缺血病人進(jìn)行了一期臨床試驗(yàn)[17]，開胸條件下在患者心肌內(nèi)直接注射Ph VEGF165，初步臨床結(jié)果表明可明顯減輕病人心絞痛癥狀，增加運(yùn)動(dòng)耐量。最近，波士頓St.Elizabeth醫(yī)學(xué)中心的研究者采用微創(chuàng)開胸術(shù)，將Ph VEGF165注入20例嚴(yán)重心絞痛病人心肌的4個(gè)部位中，納入此項(xiàng)研究的患者年齡48～74歲，接受該治療前，病人平均每周發(fā)作心絞痛60次，治療1個(gè)月后，患者心絞痛發(fā)作減少到平均每周13次，完成6個(gè)月隨訪的10例病人中，心絞痛發(fā)作次數(shù)平均降至3.5次，10例病人中有7例現(xiàn)在已無心絞痛發(fā)作，無1例出現(xiàn)不良反應(yīng)(摘自美國《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》1999年3月18日)，其遠(yuǎn)期結(jié)果仍在隨訪中。
近年來的實(shí)驗(yàn)研究為基因治療的臨床應(yīng)用雖提供了深厚的理論基礎(chǔ)，但仍存在很多尚未解決的問題： VEGF基因治療的主要限速因素是基因轉(zhuǎn)移的方法，至今尚無簡單易行、安全可靠的轉(zhuǎn)基因方法，雖然病毒載體轉(zhuǎn)移效率高，但有較強(qiáng)的毒副作用。國內(nèi)外目前多采用開胸心肌內(nèi)直接注射法，這種方法轉(zhuǎn)基因效率低，手術(shù)危險(xiǎn)大且技術(shù)復(fù)雜，不利于在臨床推廣；近年來，也有少數(shù)報(bào)告經(jīng)導(dǎo)管/球囊轉(zhuǎn)基因，但由于使用的導(dǎo)管、球囊不能長時(shí)間留置于體內(nèi)持續(xù)釋放基因，而且基因經(jīng)導(dǎo)管到達(dá)病變部位的過程中及到達(dá)病變部位后，VEGF基因均可被血流沖刷掉，一方面也使病變局部的VEGF基因減少，影響治療效果，另一方面易造成于血性播散，可能產(chǎn)生不利影響。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些因子經(jīng)靜脈注射可促進(jìn)潛在的腫瘤生長，誘發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變[18]，促進(jìn)局部水腫及炎癥性反應(yīng)的發(fā)生，某些血管生長因子由于刺激纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的生長而可能加速冠脈的狹窄[19]；也有報(bào)道大劑量注射bFGF可誘發(fā)貧血、血小板減少、膜性腎病及骨質(zhì)增生[20]等。因此，探索轉(zhuǎn)基因方法并驗(yàn)證其安全性及可靠性由為重要。
總之，基因治療的前景較好，但尚需較長時(shí)間不斷地探索研究，有望將其推向臨床，為晚期冠心病患者提供一個(gè)更新的治療手段。, 百拇醫(yī)藥(王日勝 霍勇)
關(guān)于TMR改善心肌灌注方面的機(jī)制尚待闡明，相關(guān)證據(jù)部分來源于尸解資料：Cooley等[8]發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個(gè)月TMR的激光孔道呈開放狀態(tài)，部分孔道內(nèi)皮化，可能長期保持開放，可初步論證心腔內(nèi)氧合血經(jīng)激光孔道直接灌注心肌，激光孔道可與心肌其它微循環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛交通，使經(jīng)激光孔道對心肌的灌注得到改善；Berlin的研究顯示[9]：死于TMR的8名患者，他們的激光孔道在術(shù)后20天內(nèi)即閉合。亦有資料證實(shí)在閉塞的激光孔道周圍有密集的毛細(xì)血管網(wǎng)生成(Angiogenesis)，以此推測TMR的臨床效應(yīng)可能是因損傷后心肌炎癥反應(yīng)而伴發(fā)的新血管生成，或CO2激光通過釋放生物效應(yīng)促進(jìn)心肌毛細(xì)血管等心肌微循環(huán)結(jié)構(gòu)的發(fā)生發(fā)展；此外，部分學(xué)者提出由于激光對缺血區(qū)心肌神經(jīng)纖維損傷致痛覺消失或(和)造成存活心肌的丟失減少氧耗量進(jìn)而緩解患者的心絞痛癥狀[10,11,12]�？梢姡琓MR遠(yuǎn)期療效機(jī)制較復(fù)雜，尚需進(jìn)一步研究探討。
, 百拇醫(yī)藥
近年來，TMR及PTMR技術(shù)的應(yīng)用日漸增加，雖為那些晚期冠心病患者帶來了希望，但基于認(rèn)識上的不足，應(yīng)用者一定要嚴(yán)格把握其適應(yīng)癥，使之更好地為那些需要它的患者服務(wù)。
二、基因治療
促進(jìn)缺血區(qū)域新生血管的形成或促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)血管的生長是當(dāng)前國際上研究治療缺血性心臟病的熱門課題，以此而言，學(xué)者們提出了基因工程：將編碼血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的基因轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)VEGF[13]；將編碼心肌蛋白的基因引入心肌細(xì)胞，調(diào)整心肌細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)[14]等。
目前研究較多的是VEGF及纖維母細(xì)胞生長因子(FGF)，臨床應(yīng)用可采用經(jīng)靜脈、冠脈及心肌直接注射給藥，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的高效促分裂劑，它可以通過VEGF的受體促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生 (Angiogenesis)，有利于側(cè)枝循環(huán)的建立[15,16]�，F(xiàn)已成功地克隆出VEGF及受體基因，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示應(yīng)用重組VEGF基因治療冠狀動(dòng)脈和外周血管閉塞性病變，均可有效地促進(jìn)新生血管生成和側(cè)枝循環(huán)建立。
, 百拇醫(yī)藥
Douglas 等對5名嚴(yán)重的慢性心肌缺血病人進(jìn)行了一期臨床試驗(yàn)[17]，開胸條件下在患者心肌內(nèi)直接注射Ph VEGF165，初步臨床結(jié)果表明可明顯減輕病人心絞痛癥狀，增加運(yùn)動(dòng)耐量。最近，波士頓St.Elizabeth醫(yī)學(xué)中心的研究者采用微創(chuàng)開胸術(shù)，將Ph VEGF165注入20例嚴(yán)重心絞痛病人心肌的4個(gè)部位中，納入此項(xiàng)研究的患者年齡48～74歲，接受該治療前，病人平均每周發(fā)作心絞痛60次，治療1個(gè)月后，患者心絞痛發(fā)作減少到平均每周13次，完成6個(gè)月隨訪的10例病人中，心絞痛發(fā)作次數(shù)平均降至3.5次，10例病人中有7例現(xiàn)在已無心絞痛發(fā)作，無1例出現(xiàn)不良反應(yīng)(摘自美國《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》1999年3月18日)，其遠(yuǎn)期結(jié)果仍在隨訪中。
近年來的實(shí)驗(yàn)研究為基因治療的臨床應(yīng)用雖提供了深厚的理論基礎(chǔ)，但仍存在很多尚未解決的問題： VEGF基因治療的主要限速因素是基因轉(zhuǎn)移的方法，至今尚無簡單易行、安全可靠的轉(zhuǎn)基因方法，雖然病毒載體轉(zhuǎn)移效率高，但有較強(qiáng)的毒副作用。國內(nèi)外目前多采用開胸心肌內(nèi)直接注射法，這種方法轉(zhuǎn)基因效率低，手術(shù)危險(xiǎn)大且技術(shù)復(fù)雜，不利于在臨床推廣；近年來，也有少數(shù)報(bào)告經(jīng)導(dǎo)管/球囊轉(zhuǎn)基因，但由于使用的導(dǎo)管、球囊不能長時(shí)間留置于體內(nèi)持續(xù)釋放基因，而且基因經(jīng)導(dǎo)管到達(dá)病變部位的過程中及到達(dá)病變部位后，VEGF基因均可被血流沖刷掉，一方面也使病變局部的VEGF基因減少，影響治療效果，另一方面易造成于血性播散，可能產(chǎn)生不利影響。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些因子經(jīng)靜脈注射可促進(jìn)潛在的腫瘤生長，誘發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變[18]，促進(jìn)局部水腫及炎癥性反應(yīng)的發(fā)生，某些血管生長因子由于刺激纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的生長而可能加速冠脈的狹窄[19]；也有報(bào)道大劑量注射bFGF可誘發(fā)貧血、血小板減少、膜性腎病及骨質(zhì)增生[20]等。因此，探索轉(zhuǎn)基因方法并驗(yàn)證其安全性及可靠性由為重要。
總之，基因治療的前景較好，但尚需較長時(shí)間不斷地探索研究，有望將其推向臨床，為晚期冠心病患者提供一個(gè)更新的治療手段。, 百拇醫(yī)藥(王日勝 霍勇)
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