重新認(rèn)識選擇性COX-2抑制劑(1)
1972年，F(xiàn)lowere和Vane首先提出[1]，非甾體抗炎藥(NSAID)是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)而阻斷花生四烯酸合成炎癥介質(zhì)一前列腺素，從而發(fā)揮止痛和抗炎作用。
1991年，Xie和Simmons等發(fā)現(xiàn)[2]，COX存在兩種同工酶：COX-1和COX-2�；谶@一發(fā)現(xiàn)，人們提出了解釋非甾體抗炎藥治療機理和毒副作用機理的假說，其包涵兩條基本假設(shè)：(1)介入炎癥、疼痛和發(fā)熱和前列腺素只由COX-2衍化而來，可促使炎癥反應(yīng)及組織損傷。COX-2為誘導(dǎo)酶，主要在炎癥細(xì)胞中表達(dá)；(2)參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞活動并在胃腸道和腎功能中起重要作用的前列腺素僅來源于COX-1衍化。COX-1是機體本身固有的酶，它存在于大多數(shù)組織之中。大多數(shù)非甾體抗炎藥對COX-2和COX-1的抑制作用缺乏選擇性，抑制了COX-1，則使在胃腸粘膜中起保護作用的前列腺素合成受到了抑制，是非甾體抗炎藥產(chǎn)生胃腸道損傷等毒副作用的主要原因。簡而言之，這一假說認(rèn)為：對COX-2的抑制是構(gòu)成非甾體抗炎藥治療的基礎(chǔ)，同時選擇性抑制COX-2可以減少或消除其在治療劑量條件下的副作用。
, 百拇醫(yī)藥
這一假說經(jīng)過廣泛傳播幾乎成了理論學(xué)說。它既成了許多廠商推銷其非甾體抗炎藥高效無毒副作用的所 謂理論借口，也導(dǎo)致尋找更有效的抗炎藥研究的主要方向偏向于開發(fā)選擇性的COX-2抑制劑。
然而，最近大量的科學(xué)研究結(jié)果使我們對選擇性COX-2抑制劑假說的準(zhǔn)確性提出質(zhì)疑。
1、選擇性COX-2抑制劑真的安全而無毒副作用嗎？
最近，Reuter等發(fā)現(xiàn)[3]， 結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸粘膜的前列腺素主要是由COX-2衍化而來，采用選擇性COX-2抑制L745337進(jìn)行實驗，使用不會抑制COX-1劑量，抑制粘膜前列腺素合成而增加結(jié)腸損傷的嚴(yán)重程度。給藥一周后，結(jié)腸潰瘍惡化致腸壁穿孔。實驗大鼠100%死亡。研究結(jié)果說明，對胃腸道粘膜完整性維護中非常重要的前列腺素并非僅來自COX-1，直接挑戰(zhàn)選擇性COX-2抑制劑假說的基本假設(shè)。臨床觀察也表明，大多數(shù)服用標(biāo)準(zhǔn)量的非瘤體抗炎藥的患者不會發(fā)展到臨床意義上的胃腸道損傷程度；相反，副作用往往發(fā)生在對選擇性COX-2抑制劑更敏感的胃腸道損傷的患者。因此，非瘤體抗炎藥在人類群體中敏感性的發(fā)生率與動物模型實驗數(shù)據(jù)的相關(guān)性研究成為更為重要的課題。McCafferty[4]和Wallace[5]等分別進(jìn)行胃腸道已損傷并發(fā)生炎癥動物對COX-2和COX-1有選擇性的藥效實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炎癥動物對所有非瘤體抗炎藥的胃腸道損傷效應(yīng)的敏感性都增加。這與Fries[6]，Armstrong[7]和Evans[8]等小組分別進(jìn)行的臨床研究相近，說明選擇性COX-2抑制劑對胃腸道安全而無毒副作用可能源于想象。
, 百拇醫(yī)藥
2、COX-2真的需要抑制嗎？
最近大量的臨床實踐證明，COX-2在促進(jìn)胃潰瘍治愈方面起著重要作用，許多年前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，非瘤體抗炎藥干擾人類消化道潰瘍的治療，而服用前列腺素會加速潰瘍愈合。最近，Mizuno等的研究表明[9]，在胃潰瘍大鼠的胃內(nèi)可以大量誘導(dǎo)COX-2的mRNA和蛋白，同時對應(yīng)增加粘膜前列腺素合成。Ja
szewski[10]研究后指出，選擇性COX-2抑制劑NS-398會使粘膜前列腺素合成量減少，明顯抑制潰瘍的愈合。Schmassman等人的實驗進(jìn)一步證實[11]，選擇性COX-2抑制劑L745337明顯影響大鼠胃潰瘍的治療。 雖然，健康狀況正常的大鼠胃內(nèi)COX-2的表達(dá)較少，然而在潰瘍部位周圍COX -2的表達(dá)會較多些，這恰恰意味著即使非常細(xì)微的粘膜刺激，也可以發(fā)表COX-2的快速表達(dá)。Davies等證明[12]，服用阿司匹林或消炎痛一小時后，鼠胃明顯誘導(dǎo)出COX-2。如果同時加服前列腺素，可以預(yù)防COX-2的這種向上調(diào)節(jié)作用。說明減少粘膜前列腺素水平可誘發(fā)COX-2表達(dá)的調(diào)節(jié)。另外，Sawaoka等人證明口服酸性物40分鐘以內(nèi)，大鼠胃內(nèi)的COX-2的表達(dá)顯著向上調(diào)節(jié)[13]。顯然，COX-2的這種快速誘導(dǎo)有重要功能意義。Gretzer等人在最近的研究中指出[14]，在胃的所謂"適應(yīng)性環(huán)化防御"應(yīng)答中，COX-2起關(guān)鍵作用。隨著非常細(xì)微的胃刺激，可以觀察到預(yù)防損傷的能力增加。大鼠前期服用抗炎所需劑量的選擇性COX-2抑制劑L745337，會抑制對刺激的防御性應(yīng)答。Sawaoka等人證明[13]，COX-2在胃表皮增生中有更進(jìn)一步的作用。Nakatsagi等人亦提供實驗證據(jù)[15]，證明COX-2在重度潰瘍鼠模型有助于粘膜防御。
, 百拇醫(yī)藥
3、COX-2的選擇性抑制具備足夠的抗炎效力嗎？
選擇性COX-2抑制劑假說的中心是假定COX-2是炎癥部位前列腺素生成的唯一來源。很清楚。如果COX-1明顯地有助于這些部位前列腺素生成的話，COX-2選擇性抑制的抗炎效果達(dá)不到同時抑制兩種異構(gòu)酶的抗炎程度。已有許多的研究結(jié)果說明，除非使用足夠數(shù)量的COX-2抑制劑，不然觀察不到抗炎效應(yīng)。例如，Seibert等人發(fā)現(xiàn)[16]，高選擇性COX-2抑制劑SC58125僅在大于抑制 COX-2的能力是抑制了COX-1的100倍條件下才顯著減少大鼠足趾腫脹的炎癥和疼痛。Reddy, R.S.等人的實驗表明[17]，這種化合物在體外試驗中抑制COX-2的能力是抑制COX-1的100倍，說明在大鼠足趾腫脹實驗中，SC58125的作用劑量可能抑制了COX-1�？上У氖�，這個研究沒有測定SC58125對COX-1抑制活性數(shù)據(jù)。但是，最近Wallace等人采用同一模型[18]，研究了多種在體外試驗里對COX-2有選擇性抑制的藥物，例如NS-398，Nimesulide、Dup697、Etodolac等，發(fā)現(xiàn)這些藥物僅在達(dá)到抑制COX-1的劑量時才顯著性地減少炎癥，炎癥部位前列腺素合成抑制與COX-1抑制顯著性相關(guān)，而與COX-2抑制無相關(guān)性。在抗炎效應(yīng)劑量稍微超過情況下，這些化合物顯著抑制胃部前列腺素合成并引起胃出血損傷，其損傷的整體程度與消炎痛抗炎等效劑量相當(dāng)。這些結(jié)果至少表明：炎癥部位中相當(dāng)部分的前列腺素是由COX-1衍化的。Wallce[18]和Morham[19]等分別通過兩個炎癥模型的實驗進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。與對照組比較，炎癥小鼠沒有顯示出假說機制中炎癥應(yīng)答的COX-2基因，而且了缺乏炎癥應(yīng)答的COX-1基因。值得注意的是，Gretzer等人最近進(jìn)行的一項表明[20]，炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍化的。, 百拇醫(yī)藥(譚載友)
1991年，Xie和Simmons等發(fā)現(xiàn)[2]，COX存在兩種同工酶：COX-1和COX-2�；谶@一發(fā)現(xiàn)，人們提出了解釋非甾體抗炎藥治療機理和毒副作用機理的假說，其包涵兩條基本假設(shè)：(1)介入炎癥、疼痛和發(fā)熱和前列腺素只由COX-2衍化而來，可促使炎癥反應(yīng)及組織損傷。COX-2為誘導(dǎo)酶，主要在炎癥細(xì)胞中表達(dá)；(2)參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞活動并在胃腸道和腎功能中起重要作用的前列腺素僅來源于COX-1衍化。COX-1是機體本身固有的酶，它存在于大多數(shù)組織之中。大多數(shù)非甾體抗炎藥對COX-2和COX-1的抑制作用缺乏選擇性，抑制了COX-1，則使在胃腸粘膜中起保護作用的前列腺素合成受到了抑制，是非甾體抗炎藥產(chǎn)生胃腸道損傷等毒副作用的主要原因。簡而言之，這一假說認(rèn)為：對COX-2的抑制是構(gòu)成非甾體抗炎藥治療的基礎(chǔ)，同時選擇性抑制COX-2可以減少或消除其在治療劑量條件下的副作用。
, 百拇醫(yī)藥
這一假說經(jīng)過廣泛傳播幾乎成了理論學(xué)說。它既成了許多廠商推銷其非甾體抗炎藥高效無毒副作用的所 謂理論借口，也導(dǎo)致尋找更有效的抗炎藥研究的主要方向偏向于開發(fā)選擇性的COX-2抑制劑。
然而，最近大量的科學(xué)研究結(jié)果使我們對選擇性COX-2抑制劑假說的準(zhǔn)確性提出質(zhì)疑。
1、選擇性COX-2抑制劑真的安全而無毒副作用嗎？
最近，Reuter等發(fā)現(xiàn)[3]， 結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸粘膜的前列腺素主要是由COX-2衍化而來，采用選擇性COX-2抑制L745337進(jìn)行實驗，使用不會抑制COX-1劑量，抑制粘膜前列腺素合成而增加結(jié)腸損傷的嚴(yán)重程度。給藥一周后，結(jié)腸潰瘍惡化致腸壁穿孔。實驗大鼠100%死亡。研究結(jié)果說明，對胃腸道粘膜完整性維護中非常重要的前列腺素并非僅來自COX-1，直接挑戰(zhàn)選擇性COX-2抑制劑假說的基本假設(shè)。臨床觀察也表明，大多數(shù)服用標(biāo)準(zhǔn)量的非瘤體抗炎藥的患者不會發(fā)展到臨床意義上的胃腸道損傷程度；相反，副作用往往發(fā)生在對選擇性COX-2抑制劑更敏感的胃腸道損傷的患者。因此，非瘤體抗炎藥在人類群體中敏感性的發(fā)生率與動物模型實驗數(shù)據(jù)的相關(guān)性研究成為更為重要的課題。McCafferty[4]和Wallace[5]等分別進(jìn)行胃腸道已損傷并發(fā)生炎癥動物對COX-2和COX-1有選擇性的藥效實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炎癥動物對所有非瘤體抗炎藥的胃腸道損傷效應(yīng)的敏感性都增加。這與Fries[6]，Armstrong[7]和Evans[8]等小組分別進(jìn)行的臨床研究相近，說明選擇性COX-2抑制劑對胃腸道安全而無毒副作用可能源于想象。
, 百拇醫(yī)藥
2、COX-2真的需要抑制嗎？
最近大量的臨床實踐證明，COX-2在促進(jìn)胃潰瘍治愈方面起著重要作用，許多年前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，非瘤體抗炎藥干擾人類消化道潰瘍的治療，而服用前列腺素會加速潰瘍愈合。最近，Mizuno等的研究表明[9]，在胃潰瘍大鼠的胃內(nèi)可以大量誘導(dǎo)COX-2的mRNA和蛋白，同時對應(yīng)增加粘膜前列腺素合成。Ja
szewski[10]研究后指出，選擇性COX-2抑制劑NS-398會使粘膜前列腺素合成量減少，明顯抑制潰瘍的愈合。Schmassman等人的實驗進(jìn)一步證實[11]，選擇性COX-2抑制劑L745337明顯影響大鼠胃潰瘍的治療。 雖然，健康狀況正常的大鼠胃內(nèi)COX-2的表達(dá)較少，然而在潰瘍部位周圍COX -2的表達(dá)會較多些，這恰恰意味著即使非常細(xì)微的粘膜刺激，也可以發(fā)表COX-2的快速表達(dá)。Davies等證明[12]，服用阿司匹林或消炎痛一小時后，鼠胃明顯誘導(dǎo)出COX-2。如果同時加服前列腺素，可以預(yù)防COX-2的這種向上調(diào)節(jié)作用。說明減少粘膜前列腺素水平可誘發(fā)COX-2表達(dá)的調(diào)節(jié)。另外，Sawaoka等人證明口服酸性物40分鐘以內(nèi)，大鼠胃內(nèi)的COX-2的表達(dá)顯著向上調(diào)節(jié)[13]。顯然，COX-2的這種快速誘導(dǎo)有重要功能意義。Gretzer等人在最近的研究中指出[14]，在胃的所謂"適應(yīng)性環(huán)化防御"應(yīng)答中，COX-2起關(guān)鍵作用。隨著非常細(xì)微的胃刺激，可以觀察到預(yù)防損傷的能力增加。大鼠前期服用抗炎所需劑量的選擇性COX-2抑制劑L745337，會抑制對刺激的防御性應(yīng)答。Sawaoka等人證明[13]，COX-2在胃表皮增生中有更進(jìn)一步的作用。Nakatsagi等人亦提供實驗證據(jù)[15]，證明COX-2在重度潰瘍鼠模型有助于粘膜防御。
, 百拇醫(yī)藥
3、COX-2的選擇性抑制具備足夠的抗炎效力嗎？
選擇性COX-2抑制劑假說的中心是假定COX-2是炎癥部位前列腺素生成的唯一來源。很清楚。如果COX-1明顯地有助于這些部位前列腺素生成的話，COX-2選擇性抑制的抗炎效果達(dá)不到同時抑制兩種異構(gòu)酶的抗炎程度。已有許多的研究結(jié)果說明，除非使用足夠數(shù)量的COX-2抑制劑，不然觀察不到抗炎效應(yīng)。例如，Seibert等人發(fā)現(xiàn)[16]，高選擇性COX-2抑制劑SC58125僅在大于抑制 COX-2的能力是抑制了COX-1的100倍條件下才顯著減少大鼠足趾腫脹的炎癥和疼痛。Reddy, R.S.等人的實驗表明[17]，這種化合物在體外試驗中抑制COX-2的能力是抑制COX-1的100倍，說明在大鼠足趾腫脹實驗中，SC58125的作用劑量可能抑制了COX-1�？上У氖�，這個研究沒有測定SC58125對COX-1抑制活性數(shù)據(jù)。但是，最近Wallace等人采用同一模型[18]，研究了多種在體外試驗里對COX-2有選擇性抑制的藥物，例如NS-398，Nimesulide、Dup697、Etodolac等，發(fā)現(xiàn)這些藥物僅在達(dá)到抑制COX-1的劑量時才顯著性地減少炎癥，炎癥部位前列腺素合成抑制與COX-1抑制顯著性相關(guān)，而與COX-2抑制無相關(guān)性。在抗炎效應(yīng)劑量稍微超過情況下，這些化合物顯著抑制胃部前列腺素合成并引起胃出血損傷，其損傷的整體程度與消炎痛抗炎等效劑量相當(dāng)。這些結(jié)果至少表明：炎癥部位中相當(dāng)部分的前列腺素是由COX-1衍化的。Wallce[18]和Morham[19]等分別通過兩個炎癥模型的實驗進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。與對照組比較，炎癥小鼠沒有顯示出假說機制中炎癥應(yīng)答的COX-2基因，而且了缺乏炎癥應(yīng)答的COX-1基因。值得注意的是，Gretzer等人最近進(jìn)行的一項表明[20]，炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍化的。, 百拇醫(yī)藥(譚載友)
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